，，

盾葉冠心寧治療冠心病心絞痛臨床療效的Meta分析

李益萍，阮小芬，王肖龍

目的對于盾葉冠心寧治療冠心病心絞痛的臨床療效進行系統(tǒng)評價。方法檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。篩選合格研究，進行文獻質(zhì)量評價，運用異質(zhì)性檢驗、Meta分析、敏感性分析等方法統(tǒng)計相關數(shù)據(jù)。結果納入6項研究，共計921例病人，文獻質(zhì)量偏低；Meta分析結果顯示，與對照藥物比較，盾葉冠心寧治療冠心病心絞痛方面，能明顯提高冠心病心絞痛病人心絞痛療效[RR=0.13，95%CI(0.07～0.20)，P<0.01]；降低總膽固醇[RR=0.88，95%CI(0.06～1.71)，P<0.05]。但在改善中醫(yī)證候積分和心電圖療效方面與對照藥物效果比較差異無統(tǒng)計學意義。盾葉冠心寧治療前后病人三酰甘油水平差異無統(tǒng)計學意義。結論在治療冠心病心絞痛方面，盾葉冠心寧的療效優(yōu)于常規(guī)治療藥物，并能在一定程度上有降脂的功效。

冠心病心絞痛；盾葉冠心寧；高脂血癥；系統(tǒng)評價；隨機對照研究

盾葉冠心寧片是薯蕷科植物盾葉薯蕷的根莖提取制成的浸膏片，其成分簡單、成本低廉，具有活血化瘀、行氣止痛的功效，用于治療胸痹、心痛氣滯血瘀型以及冠心病心絞痛、高脂血癥等[1]。心絞痛作為冠心病的一個最常見類型，已被廣大病人所熟悉，基本病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化所致管腔狹窄以及冠狀動脈痙攣而引起的心肌缺血。中醫(yī)學認識有悠久歷史，多從胸痹心痛或真心痛論治。目前，臨床上冠心病心絞痛的治療仍以擴張冠狀動脈的西藥為主，包括硝酸甘油類或配合鈣通道阻斷藥、β受體阻斷藥等以增加冠脈供血、降低心肌耗氧量，與西藥相比，中藥防治療冠心病心絞痛，具有毒性低、不良反應小和安全性高的特點。近年來，中成藥盾葉冠心寧(江蘇黃河藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))上市以來在臨床上常規(guī)用于治療冠心病、心絞痛、高脂血癥等心血管疾病，具有良好的療效。本研究旨在用Meta評價的方法，全面檢索國內(nèi)外相關文獻，篩選符合納入研究標準的臨床文獻并進行方法學質(zhì)量評價，對其臨床療效進行全面分析，為合理用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 納入研究類型：隨機對照臨床研究、系統(tǒng)評價和Meta分析。納入研究對象：納入研究的病人有明確的診斷標準，心絞痛診斷參照美國心臟學會的診斷標準[2]，并結合病史、臨床癥狀、心電圖改變及實驗室檢查，年齡、性別和種族不限。干預措施治療組：使用盾葉冠心寧治療或常規(guī)治療基礎上聯(lián)用盾葉冠心寧；對照組：使用常規(guī)治療心絞痛的藥物或使用安慰劑作為對照。常規(guī)治療心絞痛的藥物如：β受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，地奧心血康，復方丹參片等藥物。治療時間≥1周。

1.2 評價指標 療效指標包括：心絞痛療效(心絞痛病人心絞痛發(fā)作程度分級)、中醫(yī)臨床證候療效(中醫(yī)證候積分)、心電圖療效(心電圖ST段改變)[3]和血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)]。

1.3 檢索策略 中文數(shù)據(jù)庫檢索：中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫(CBM，1978年1月—2015年7月)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(知網(wǎng))(CNKI，1979年1月—2015年7月)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(維普)(VIP，1989年1月—2015年7月)。外文數(shù)據(jù)庫檢索：PubMed(1978年1月—2015年7月)、Cochrane Library。如中文檢索式：#1 “盾葉冠心寧”或“盾葉薯蕷”或“寧新寶”，#2“冠心病心絞痛”或“高脂血癥”或“血脂”，#3“隨機對照實驗”或“隨機”或“對照”或“實驗”，#4和#1和#2和#3。

1.4 文獻篩選與質(zhì)量評價 文獻檢索過程由兩名研究者獨立完成，對題目及摘要符合文獻納入和排除標準的文獻，進行全文檢索和閱讀分析。根據(jù)吳泰相等[4]的文獻評價原則以及Cochrane Handbook 5.1.0中隨機對照試驗(RCT)質(zhì)量評價標準進行評價，內(nèi)容包括：①隨機方法；②分配隱藏；③盲法；④數(shù)據(jù)完整性；⑤選擇性的報告研究結果；⑥其他偏倚來源。完全滿足上述6條質(zhì)量標準為充分者，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，則質(zhì)量為A級；上述1條描述不清楚者為部分滿足，則質(zhì)量為B級；上述1條未描述者有發(fā)生相應偏倚的可能性，質(zhì)量為C級。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用RevMan 5.3.0進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料分析以相對危險度(RR)表示，計量資料分析采用加權均數(shù)差(WMD)表示，兩者均以95%可信區(qū)間表示。χ2檢驗分析統(tǒng)計學的異質(zhì)性，α=0.1設定為顯著性水平；若P>0.1或I2<50%提示各研究間異質(zhì)性小，采用固定效應模型進行分析；若P≤0.1或I2>50%異質(zhì)性明顯，則進一步查找原因，或采用隨機效應模型或描述性分析，若存在明顯臨床或方法學異質(zhì)性或提供數(shù)據(jù)不全，不能進行Meta分析時，則進行描述性分析。對連續(xù)性變量采用加權均數(shù)差及其95%CI表示，對分類變量采用相對危險度及其95%CI表示。如因納入研究的方法學質(zhì)量不一而導致存在明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性時，可去除低質(zhì)量研究進行敏感性分析。Meta分析的結果以森林圖表示。

2 結 果

2.1 文獻檢索 電子檢索共檢索出相關文獻68篇，閱讀題目和摘要后，排除重復文獻及符合排除標準的文獻共43篇；對剩余14篇文獻全文進行閱讀分析，其中題目與文章不符文獻3篇，無納入和排除標準文獻2篇，3篇文獻未檢索到全文；最終共排除62篇，最終納入6篇臨床研究文獻[5-10]，納入研究文獻均為中文文獻。詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的一般情況 最終納入6篇臨床研究文獻均為中文文獻，均在中國實施，納入試驗總病例數(shù)921例，其中治療組573例，對照組348例，開始治療前均作了基線分析，顯示兩組年齡、性別、病情輕重程度等差異無統(tǒng)計學意義。詳見表1。

表1 納入文獻信息

2.3 納入文獻質(zhì)量 全部研究均提及隨機，但僅有兩篇文獻交代了隨機方法(隨機數(shù)字表)，有3篇文獻提及了雙盲，其他文獻均未提及盲法或未說明，大部分文獻質(zhì)量評價為C級，所有文獻均未交代樣本量估計，存在選擇偏倚。納入研究的質(zhì)量評價結果詳見表2。

表2 文獻質(zhì)量評價表

2.4 臨床療效評價

2.4.1 心絞痛療效(見圖2) 有4項研究對心絞痛療效進行了評價，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.15，I2=44%)，因此采用固定效應模型，進行 Meta 分析，結果顯示，與對照藥物相比，盾葉冠心寧片可明顯提高冠心病心絞痛病人心絞痛療效[RR=0.13，95%CI(0.07～0.20)，P<0.000 1]。

圖2盾葉冠心寧對心絞痛療效的影響

2.4.2 中醫(yī)證候療效(見圖3) 有3項研究進行了中醫(yī)證候療效評價，分析發(fā)現(xiàn)3項研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=98%)，因此采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，盾葉冠心寧與對照藥物相比，對改善病人的中醫(yī)證候療效一致，差異無統(tǒng)計學意義[RR=-0.87，95%CI(-2.81～1.07)，P>0.05]。

圖3盾葉冠心寧對中醫(yī)證候療效的影響

2.4.3 心電圖療效(見圖4) 有2項研究進行了中醫(yī)證候療效評價，分析發(fā)現(xiàn)2項研究間無異質(zhì)性(P=0.81，I2=0%)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，盾葉冠心寧對病人心電圖療效的影響與對照組藥物相比差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.20，95%CI(0.73～1.97)，P>0.05]。

圖4盾葉冠心寧對心電圖療效的影響

2.4.4 總膽固醇(見圖5) 有3項研究進行了盾葉冠心寧對總膽固醇影響的評價，分析發(fā)現(xiàn)3項研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=94%)，因此采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，盾葉冠心寧治療后可有效降低總膽固醇的水平[RR=0.88，95%CI(0.06～1.71)，P<0.05]。

圖5盾葉冠心寧對總膽固醇的影響

2.4.5 三酰甘油(見圖6) 有3項研究進行了盾葉冠心寧對三酰甘油影響的評價，分析發(fā)現(xiàn)3項研究間存在異質(zhì)性(P<0.01，I2=92%)，因此采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示，盾葉冠心寧治療前后病人三酰甘油水平差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.88，95%CI(-0.06～1.10)，P>0.05]。

圖6盾葉冠心寧對三酰甘油的影響

2.5 漏斗圖分析 漏斗圖分析發(fā)表偏倚(publication bias)一直是系統(tǒng)評價中存在的問題之一。“倒漏斗圖”顯示不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，發(fā)表偏倚的最主要原因是陰性結果的文章發(fā)表困難，它是指陽性結果的研究容易得到發(fā)表的傾向，而陰性結果的研究一般作者不愿投稿或投稿后不容易獲得發(fā)表。用于檢查系統(tǒng)評價是否存在發(fā)表偏倚的方法之一就是采用“倒漏斗”圖形(funnel plot)分析的方法。盾葉冠心寧對冠心病心絞痛的心絞痛療效評價的漏斗圖見圖7。

圖7盾葉冠心寧對對冠心病心絞痛療效評價的漏斗圖

3 討 論

隨機試驗結果和Meta分析提示盾葉冠心寧治療冠心病心絞痛在提高病人的心絞痛療效和降低總膽固醇方面優(yōu)于對照藥物，但在改善中醫(yī)證候積分和心電圖療效方面與對照藥物一致，無明顯差異。盾葉冠心寧片不能顯著降低冠心病心絞痛病人的三酰甘油水平。檢索結果提示，目前國內(nèi)尚無盾葉冠心寧片RCT的Meta分析發(fā)表。本Meta分析漏斗圖呈不對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚。這可能與陰性結果的試驗未發(fā)表有關，也可能與有關研究中治療組及對照組并未按1∶1隨機分配、觀察的藥物療程不同、小部分RCT存在因隨訪時間過長出現(xiàn)的較多失訪及部分試驗樣本量偏小等有關。因此本研究的結論推廣受到一定程度限制，尚需更多高質(zhì)量隨機雙盲試驗加以證實。

中藥臨床研究大多難以做到雙盲、安慰劑對照，納入本次研究的文獻，在實驗設計上存在一定的局限性：本系統(tǒng)評價試驗的方法學質(zhì)量較低，且多為小樣本試驗。這些試驗對隨機化、分配隱藏和盲法等的描述十分有限，從而無法判斷試驗是否正確地進行。這些均可以導致試驗的選擇性偏倚；冠心病的一般治療主要體現(xiàn)在改善冠脈供血，提高生活質(zhì)量上，納入大多數(shù)研究的療效評價采用了心絞痛、心電圖的療效指標，但對以ST段壓低1 mm閾值、運動持續(xù)時間、心絞痛發(fā)作閾值、每周心絞痛發(fā)作次數(shù)和每周硝酸甘油消耗量等方面的描述還不夠具體，療效指標檢測過少，且主觀性強，這容易引起測量偏倚；大部分療效指標納入研究間存在異質(zhì)性，我們對臨床問題進行了分析，但未能找到異質(zhì)性的原因，推測可能與臨床措施具體實施有關，但鑒于試驗過少，未能進一步分析，這影響了本研究結論的可靠性；大部分研究未進行對盾葉冠心寧的安全性評價。

本系統(tǒng)評價結論表明：在治療冠心病心絞痛方面，盾葉冠心寧的療效優(yōu)于常規(guī)治療藥物，并能在一定程度上有降脂的功效，但盾葉冠心寧安全性方面數(shù)據(jù)不夠充足；從文獻質(zhì)量上看，納入本項系統(tǒng)評價研究中文獻質(zhì)量普遍偏低，應進一步收集高質(zhì)量的研究進行分析與評價；盾葉冠心寧能否降低病死率、改善并發(fā)癥以及降低惡性心血管事件等問題，需要開展新的臨床研究。綜上所述，盾葉冠心寧尚需進一步開展嚴格設計的隨機雙盲對照試驗，特別是大樣本、多中心、隨機雙盲對照試驗來加以驗證。

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Efficacy and Safety of Dunye Guanxinning in the Treatment of Coronary Heart Disease and Angina Pectoris：a Meta-analysis

Li Yiping，Ruan Xiaofen，Wang Xiaolong

Shuguang Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China

Wang Xiaolong

Objective To evaluate the clinical curative effect of Dunye Guanxinning in the treatment of coronary heart disease and angina pectoris with meta-analysis.Methods CNKI，VIP，CBM，WanFang，PubMed and Cochrane Library were electronically searched to collect qualified researches for evaluating.The data was analysed by the heterogeneity test meta analysis and sensitivity analysis.Results Six randomized controlled trials (RCTs) involving 921 patients with poor general quality were included.Results of meta analyses showed that compared with the control drug group，Dunye Guanxinning can significantly improve the efficacy of angina pectoris in patients [RR=0.13，95% CI(0.07～0.20)，P<0.01]，and lower total cholesterol [RR=0.88，95% CI(0.06～1.71)，P<0.05].There was no significant difference in traditional Chinese medicine (TCM) syndrome scores，ECG efficacy，triglycerides levels between two groups.Conclusion In the treatment of coronary heart disease angina，Dunye Guanxinning is better than conventional treatment of drugs，and has a lipid-lowering effect to a certain extent.

coronary heart disease angina pectoris；Dunye Guanxinning；hyperlipidemia；system review；randomized controlled trials

上海市中醫(yī)臨床重點實驗室(No.14DZ2273200)；上海市科委課題(No.14401972202)；上海市衛(wèi)生局中醫(yī)科研基金(No.2016LP044)；上海中醫(yī)藥大學預算內(nèi)課題(No.2015YSN42)

上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院(上海201203)

王肖龍，E-mail：wxlqy0214@163.com

信息：李益萍，阮小芬，王肖龍.盾葉冠心寧治療冠心病心絞痛臨床療效的Meta分析[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(19)：2376-2380.

R541.4 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.19.003

1672-1349(2017)19-2376-05

2017-05-19)

(本文編輯 郭懷印)