徐新建 滕飛 杜洪濤

·循證醫(yī)學(xué)·

伊立替康載藥微球治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的系統(tǒng)評價

徐新建1滕飛2杜洪濤3

目的：系統(tǒng)評價伊立替康載藥微球栓塞（DEBIRI）治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）患者的療效及安全性。方法：搜索DEBIRI治療CRLM的相關(guān)文獻，收集其研究指標包括治療不良反應(yīng)、藥物代謝動力學(xué)、腫瘤治療反應(yīng)以及總體生存率等，并進行系統(tǒng)評價綜述。結(jié)果：共納入8項觀察性研究及2項隨機對照試驗（RCT）研究，其中觀察性研究共納入578例患者。栓塞后綜合征是最常見的治療不良反應(yīng)。栓塞治療后1～2 h血漿內(nèi)伊立替康水平最高。腫瘤治療有效率報道差異較大，中位生存期為5.4～25個月不等。2項RCT研究表明DEBIRI治療CRLM在腫瘤總反應(yīng)率及無進展生存期方面優(yōu)于5-氟尿嘧啶/四氫葉酸/伊立替康化療方案（FOLFOX）。結(jié)論：對無手術(shù)根治機會的CRLM患者，尤其是對一線治療無效的患者，DEBIRI是全身化療或局部治療無效后的新型替代療法。

結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移； 伊立替康； 載藥微球

經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)是目前廣泛應(yīng)用于肝臟惡性腫瘤如肝癌的治療方法[10-11]。使用載藥微球負載伊立替康（drug-eluting beads with irinotecan，DEBIRI）進行腫瘤栓塞治療后，理論上化療藥物能夠在腫瘤微循環(huán)內(nèi)緩慢釋放進而提高療效。自2006年Aliberti等[12]學(xué)者首次報道將DEBIRI應(yīng)用于CRLM的治療以來，DEBIRI應(yīng)用于CRLM已經(jīng)屢見報道，盡管如此，其療效與安全性尚未得到系統(tǒng)評估。本研究旨在系統(tǒng)評價DEBIRI治療CRLM的療效及安全性，以期進行客觀、定性評價DEBIRI治療CRLM的效果。

材料與方法

一、文獻檢索

在 Pubmed、Embase、Cochrane、萬方、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫進行相關(guān)文獻檢索。主要檢索詞包括以下：肝轉(zhuǎn)移瘤、結(jié)腸癌、栓塞、載藥微球、伊立替康、liver metastases、colorectal cancer、irinotecan、drugeluting beads、DEBIRI。檢索截止日期為2017年3月30日。

二、文獻選擇

文獻選擇由兩名研究者分別完成：閱讀摘要，排除綜述、信件、評論、動物試驗及其他不相關(guān)文獻，相關(guān)文獻閱讀全文，通過閱讀摘要不能排除的文獻也進行閱讀全文。當文獻出現(xiàn)重復(fù)病例報道，只采用最近發(fā)表的文獻。

三、數(shù)據(jù)提取

分別由兩名研究者單獨進行數(shù)據(jù)提取，提取數(shù)據(jù)包括患者納入及排除標準，其他治療史（包括化療或手術(shù)史）、DEBIRI（載藥微球類型、伊立替康劑量及治療方案）、不良反應(yīng)、腫瘤治療反應(yīng)、生存期及藥物代謝動力學(xué)。提取數(shù)據(jù)由兩位研究者進行交叉對比。如遇分歧，進行討論或征求第三方意見解決。由于納入研究多數(shù)缺乏對照組且存在明顯異質(zhì)性，無法行Meta分析，因此本文對表格納入數(shù)據(jù)進行定性系統(tǒng)評價。

結(jié) 果

一、文獻基本資料

共10篇文獻[12-21]被納入本系統(tǒng)評價，其中8篇觀察性研究，2篇隨機對照性研究（Randomized controlled trial，RCT），文獻檢索及篩選流程見圖 1。8項觀察性研究[12-19]共納入578例患者，2項RCT研究[20-21]被單獨分析。納入標準、排除標準及DEBIRI治療前化療史總結(jié)于表1。除了2項研究[16，21]，其余研究DEBIRI治療前均接受一種或多種化療方案。DEBIRI的技術(shù)方面（載藥微球類型、伊立替康劑量及治療方案）總結(jié)于表2，微球直徑以100～300 μm及300～500 μm最為常用，伊立替康濃度以50 g/L最為常用。栓塞技術(shù)方面（首次造影、栓塞目標選擇及栓塞終點）總結(jié)于表3，多數(shù)研究均進行了葉/段動脈水平的栓塞，以血流停滯為栓塞終點。

二、治療不良反應(yīng)

所有研究均報道相關(guān)治療不良反應(yīng)。除Eichler等[13]采用藥事管理醫(yī)學(xué)詞典不良反應(yīng)標準術(shù)語外，其他研究均使用癌癥治療評價系統(tǒng)不良反應(yīng)通用標準術(shù)語（版本 3.0 或 4.0）。多數(shù)研究[13-14，16，17-19]均報道不良反應(yīng)程度較輕（Grade1/2級）。最常見的不良反應(yīng)是栓塞后綜合征（腹痛、惡心、嘔吐等）。Mratin等[14]報道栓塞后綜合征占所有不良反應(yīng)的40%～63%。Stutz等[15]研究發(fā)現(xiàn)腹痛是最常見的不良反應(yīng)（59.3%）；Aliberti等[12]研究發(fā)現(xiàn)栓塞后6 h出現(xiàn)腹痛患者的比例為40%，25%的患者為嚴重腹痛。嚴重并發(fā)癥為1例患者出現(xiàn)呼吸衰竭[18]，1例患者死于心肌梗死[14]，見表 1。

三、藥物代謝動力學(xué)

2項研究[13，16]報道了DEBIRI的藥物代謝動力學(xué)。Eichler等[13]報道伊立替康的血漿半衰期為1.6～7.2 h（平均4.6 h），其代謝產(chǎn)物SN-38的半衰期為7.6～8.5 h（平均 12.4 h）。Martin 等[16]報道血漿內(nèi)伊立替康及SN-38多于4 h內(nèi)清除，最遲于24 h內(nèi)清除。以上2項研究均表明血漿內(nèi)伊立替康峰值水平于術(shù)后1～2h內(nèi)出現(xiàn)。DEBIRI相關(guān)毒性反應(yīng)未見報道。

四、腫瘤療效

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

8項研究[12-15，17-19，21]應(yīng)用改良實體瘤療效評價標準[22]（modif ied response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）評價腫瘤療效?？傮w反應(yīng)率（over all response rate，ORR）定義為腫瘤完全緩解（complete response，CR）率及部分緩解（partial response，PR）率之和。治療后6個月的腫瘤反應(yīng)率見表1。Eichler等[13]報道治療后6個月，11例患者中有7例（63%）肝內(nèi)腫瘤進展，疾病穩(wěn)定2例（18%），PR 2例（18%）。Vogl等[17]報道治療前轉(zhuǎn)移瘤平均直徑為3.49 cm，治療后為2.92 cm，縮小了16.3%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Martin等[14]報道55例術(shù)前多次化療的患者，DEBIRI術(shù)后3個月CR率為12%，PR率為53%；術(shù)后6個月腫瘤CR率為12%，PR率為38%；術(shù)后12個月腫瘤CR率為15%，PR率為25%。Aliberti等[12]報道了82例患者治療后1月腫瘤體積明顯縮小，治療后3月ORR率為78%；且90%的患者術(shù)后生活質(zhì)量明顯提高，平均持續(xù)32周（3～39周）。Bhutiani等[18]報道296例接受DEBIRI的患者，術(shù)后6個月ORR率為48.3%（143/296），其中127例術(shù)前無化療史的患者術(shù)后6個月的ORR率為41.7%（53/127），104例術(shù)前接受一線化療方案的患者術(shù)后6個月的ORR率為33.7%（35/104），102例術(shù)前接受二線化療方案的患者術(shù)后6個月的ORR率為42.2%（43/102），58例術(shù)前接受三線化療方案的患者術(shù)后 6個月的 ORR率為 20.7%（12/58）。

五、總體生存期

6 項研究[12，14-17，19]報道了中位生存期，從 5.4 個月至25個月不等。Eichler等[13]采用Kaplan-Meier曲線計算了患者的疾病進展期。從第1次治療到疾病進展的中位時間為154 d。Iezzi等[19]報道20例接受DEBIRI治療的患者中位無進展生存期為4個月，中位生存期為7.3個月。Martin等[14]報道55例患者中位無進展生存期為11個月，55%的患者術(shù)后1年仍存活。對于僅合并肝轉(zhuǎn)移瘤的患者，無進展生存期為15個月，1年總體生存率為75%。另外，Bhutiani等[18]報道296例接受DEBIRI治療的病例，術(shù)前未接受及接受一線、二線、三線化療方案的患者6月總體存活率分別為90%、93%、90%、90%；12月總體存活率分別為76%、71%、77%、87%。

六、RCT研究結(jié)果

在Fiorentini等[20]開展的RCT研究中，74例患者被隨機分為DEBIRI治療組（n=36）及8周期的5-氟尿嘧啶/四氫葉酸/奧沙利鉑（5-fluorouracil/leucovorin/oxaliplatin，F(xiàn)OLFOX）治療組（n=28）。2 組患者的基線數(shù)據(jù)、疾病嚴重程度及先前治療方案具有可比性。所有患者均經(jīng)病理證實為無根治機會的CRLM，且轉(zhuǎn)移瘤占肝臟體積小于50%。DEBIRI組患者24個月及30個月總體生存率分別為56%及34%，而FOLFOX組分別為32%及9%（P=0.031）。DEBIRI組中位生存期及疾病無進展期分別為22個月及7個月，F(xiàn)OLFOX組分別為15個月及4個月。DEBIRI組有4%的患者出現(xiàn)白細胞減少癥，而FOLFOX組為44%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；DEBIRI組和FOLFOX組的腹瀉發(fā)生率分別為6%及18%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.073）；DEBIRI組黏膜炎發(fā)生率（1%）低于FOLFOX組（20%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.00002）；腹痛在DEBIRI組更為常見（30%vs.0）。在總體生存期、疾病無進展期及生活質(zhì)量評分方面，DEBIRI組顯著優(yōu)于FOLFOX組。

表1 納入文獻資料

表1 納入文獻資料

表2 納入文獻伊立替康載藥微球資料

在Martin等[21]開展的RCT研究中，70例患者被隨機分為FOLFOX+DEBIRI治療組（n=40）及FOLFOX對照組（n=30）。2組患者基線數(shù)據(jù)、疾病嚴重程度及先前治療方案具有可比性?；颊吣挲g≥18歲，均經(jīng)組織學(xué)證實為肝轉(zhuǎn)移瘤，肝臟腫瘤負荷≥80%，腫瘤/肝臟體積比＜60%；所有患者均為初次接受化療；ECOG評分≤2。治療組治療2個月（78%vs.54%，P=0.02）、4 個月（95%vs.70%,P=0.03）及 6個月（76%vs.60%，P=0.05）的ORR率均高于對照組；治療組在腫瘤降期治療方面亦顯示出高于對照組的趨勢（35%vs.16%，P=0.05）；治療組中位疾病無進展期亦長于對照組（15.3個月vs.7.6個月）。盡管治療組Grade3/4級不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，但主要為栓塞相關(guān)并發(fā)癥（如腹痛、急性腎功能衰竭、腹水、膽囊炎、高血壓、胰腺炎等），而兩組化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。作者認為與單純FOLFOX方案比較，F(xiàn)OLFOX聯(lián)合DEBIRI方案沒有增加化療毒性，且能夠明顯提高腫瘤反應(yīng)率，延長肝臟無進展生存期，在腫瘤降期治療方面療效也更顯著，是安全有效的治療方法。

討 論

手術(shù)根治切除仍是CRLM最有效的治療方法，其五年生存期為30%～70%[23-24]。盡管如此，僅有約25%的患者有機會受手術(shù)切除治療。即使患者接受手術(shù)根治治療，復(fù)發(fā)率也高達75%[25]。因此，仍需要姑息治療將腫瘤降期至能夠接受根治手術(shù)的水平。

表3 納入文獻栓塞技術(shù)方面資料

伊立替康載藥微球栓塞治療CRLM是一種新型替代療法，通過超選擇性插管技術(shù)將伊立替康載藥微球準確輸送至腫瘤血管內(nèi)，使得伊立替康逐漸釋放并直接作用于腫瘤部位[26]，2項研究表明血漿內(nèi)伊立替康及其代謝產(chǎn)物SN-38術(shù)后24 h內(nèi)基本完全代謝。該技術(shù)可重復(fù)治療且安全性高，研究表明DEBIRI治療CRLM的不良反應(yīng)較少見，最常見反應(yīng)為栓塞后綜合征，對癥處理后多可緩解或消失；嚴重不良反應(yīng)較罕見，僅有1例患者死于心肌梗死，1例患者出現(xiàn)呼吸衰竭。

本系統(tǒng)評價研究表明DEBIRI治療CRLM的中位生存期為5.4～25個月，與CRLM采用全身化療的最好預(yù)后指標相似[7]。并且，本研究中多數(shù)患者對于一線甚至多線的化療方案治療無效，然而DEBIRI卻能夠顯著提高他們的無進展生存期，充分表明了DEBIRI在治療CRLM的巨大潛力。

本研究中僅有2項RCT研究，雖然分配方法為隨機分配，但分配序列、盲法及分配隱藏未明確提及。關(guān)于結(jié)局指標質(zhì)量評價及選擇性報道偏倚等相關(guān)信息也未明確提及。盡管該2項研究納入樣本量均較小，但研究結(jié)果顯示DEBIRI方案或FOLFOXDEBIRI方案治療CRLM在腫瘤總反應(yīng)率及無進展生存期方面均優(yōu)于FOLFIRI方案。但鑒于這2項研究方法學(xué)上存在的缺陷，其研究結(jié)果必須被審慎對待，在DEBIRI廣泛應(yīng)用前，尚需要更多大樣本、高質(zhì)量的RCT研究進一步進行驗證其臨床療效。

DEBIRI能夠?qū)RLM進行降期治療使患者重新獲得手術(shù)機會。近來越來越多的證據(jù)表明CRLM化療后患者接受根治手術(shù)的生存獲益與早期手術(shù)根治切除相似[27-28]。近期對于CRLM一項常規(guī)化療方案表明64%的患者治療反應(yīng)有效，其中22.5%的患者最終接受根治手術(shù)[29]。Bower[30]等報道了55例DEBIRI治療CRLM患者，11例（20%）患者最終接受根治切除或消融治療。另外，Martin等[22]學(xué)者近期的一項RCT研究表明，F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合DEBIRI在腫瘤降期治療方面優(yōu)于FOLFIRI方案（35%vs.16%），且未明顯增加患者的肝腎毒性反應(yīng)，提示FOLFIRI聯(lián)合DEBIRI方案可能成為一種很有希望的CRLM降期治療手段。

生活質(zhì)量是癌癥患者另一項重要評價指標，尤其是對無法治愈的癌癥患者和接受姑息治療的患者。研究顯示DEBIRI具有較好的治療耐受性及較低的副作用發(fā)生率；Fiorentini等[21]研究表明DEBIRI的生活質(zhì)量評分明顯高于FOLFIRI化療方案，且DEBIRI改善生活質(zhì)量時間也明顯長于FOLFIRI方案。該研究也比較了DEBIRI（包括介入治療費用）及FOLFIRI方案的費用：6個月療程的FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗、FOLFIRI方案、FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗方案的總醫(yī)療費用分別是DEBIRI的11.3倍、4.5倍及10.9倍。

本系統(tǒng)評價結(jié)果表明DEBIRI與標準化療方案比較，中位生存期相似，且有助于CRLM的降期治療，不良反應(yīng)相對較低且費用可接受。盡管如此，納入研究表明DEBIRI治療CRLM在療效及不良反應(yīng)方面存在較大異質(zhì)性?；颊呒{入及排除標準的差異、DEBIRI治療前化療史、DEBIRI單次使用劑量、每例患者DEBIRI治療次數(shù)、結(jié)局指標評價及選擇性報道偏倚等均可能是引起異質(zhì)性的相關(guān)因素。另外，除了2項RCT研究，其余研究均為觀察性研究且無對照組，且RCT研究的方法學(xué)質(zhì)量也較低，因此仍需大樣本、多中心、高質(zhì)量RCT研究進一步確定DEBIRI療效。

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A systematic review of transarterial chemoembolization with irinotecan beads in treatment of colorectal liver metastases

Xu Xinjian1， Teng Fei2， Du Hongtao3．1Department of Interventional Radiology， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Taizhou 317000， China；2Department of Interventional Radiology， The No， 1 People＇s Hospital of Ningbo， Zhejiang Province， Ningbo 315000， China； 3Radiology， XuZhou Central Hospital， Jiangshu Province， Xuzhou 221000 China．

Objective：To systematicly evaluate the efficacy and safety of transarterial embolization with drug-eluting beads of irinotecan （DEBIRI）for treatment of unresectable colorectal liver metastasis（CRLM）．Methods：A comprehensive search of medical literature identified the studies describing the use of DEBIRI in treatment of CRLM．Data describing adverse events， pharmacokinetics， tumor response， and overall survival were collected．Results：Eight observational studies and two randomized controlled trials（RCTs）were reviewed．A total of 578 patients were included in the descriptive analysis of observational studies．Postembolization syndrome was the most common adverse event．Peak plasma levels of irinotecan were observed after 1～2 h of administration．Wide variations in tumor response were observed．The median survival time ranged from 5．4 months to 25 months．In the two RCTs， treatment with DEBIRI was superior to systemic chemotherapy with 5-fluorouracil/leucovorin/irinotecan in terms of overall response rate and progression-free survival．Conclusions：For patients with unresectable CRLM，particularly after failure to respond to first-line regimens，DEBIRI represents a novel alternative to systemic chemotherapy alone or other local treatments．

Colorectal liver metastasis； Irinotecan； Drug-eluting beads

結(jié)腸癌是世界范圍內(nèi)的第三大惡性腫瘤，15%～20%的患者診斷時即發(fā)現(xiàn)合并結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastasis，CRLM），另外有 50%的患者會進展為不可切除CRLM[1-2]。研究認為適合行手術(shù)根治的CRLM必須滿足以下條件：肝內(nèi)腫瘤直徑<5cm、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量<4個且腫瘤為單側(cè)分布[3-5]。盡管約40%的結(jié)腸癌患者肝臟是其唯一的轉(zhuǎn)移部位，但適合手術(shù)切除的CRLM不到20%[6]。5-氟尿嘧啶聯(lián)合四氫葉酸是CRLM患者的標準化療方案，其中位生存期約為12個月。聯(lián)合應(yīng)用伊立替康及奧沙利鉑能將患者中位生存期增加至20個月[7]，再聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗及吉西妥昔單抗僅能增加較小的額外獲益[8-9]，許多CRLM患者仍然沒有手術(shù)機會，需要其他治療方法。

Du Hongtao， Email：HongtaoDudht 678＠qq．com

10.3877/cm a.j.i ssn.2095-5782.2017.04.015

317000浙江省臺州醫(yī)院血管介入中心1；315000浙江省寧波市第一人民醫(yī)院放射科2；221000江蘇省徐州中心醫(yī)院放射科3

杜洪濤，Email:dht678@qq.com

2017-01-06）

（本文編輯：閆娟）

徐新建，滕飛，杜洪濤.伊立替康載藥微球治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的系統(tǒng)評價[J/CD].中華介入放射學(xué)電子雜志，2017，5（4）：273-281.