高歡，葉民，畢早安，丁新生

·綜述·

帕金森病所致比薩綜合征的研究進展

高歡，葉民，畢早安，丁新生

帕金森病(PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病之一,軀干的異常姿勢是PD患者致殘的重要原因。比薩綜合征(Pisa syndrome, PS)是一種以強直性軀干側(cè)向彎曲為特征的臨床綜合征，是晚期PD的嚴重致殘并發(fā)癥。Ekbom等[1]于1972年作為神經(jīng)安定藥物的運動并發(fā)癥首次描述，表現(xiàn)為軀干向身體一側(cè)強直性屈曲，伴輕度后旋，不伴有其他肌張力障礙癥狀，因患者體態(tài)形似著名的意大利比薩斜塔而得名。PS臨床上較為少見，為提高臨床醫(yī)師對其認識，本文對PD合并PS患者的臨床研究進展作一綜述。

1 流行病學(xué)

由于PS尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使得臨床報道的發(fā)病率存在顯著差異(2%～90%) ，因此目前缺乏準(zhǔn)確的流行病學(xué)數(shù)據(jù)[2]。近年來，越來越多的研究[3-4]發(fā)現(xiàn)PD患者在經(jīng)過多巴胺能藥物治療后可能出現(xiàn)PS。為進一步明確PD患者中PS的發(fā)生情況及相關(guān)因素，Tinazzi等[5]進行了一項研究，評估PD患者中PS的發(fā)生率以及PS與患者人口統(tǒng)計學(xué)特征和臨床特征之間的相關(guān)性。該研究共納入1631例PD患者，其中有143例患者出現(xiàn)PS，發(fā)生率約為8.8%，伴有PS的患者年齡更大，體質(zhì)量指數(shù)更低，疾病病程更長，病情也更嚴重，且生活質(zhì)量更差。

2 病因及發(fā)病機制

PS可發(fā)生于多種神經(jīng)精神疾病患者，最多見的是慢性精神分裂癥患者。此外，PD、Alzheimer’s病[6]、精神發(fā)育遲滯[7]、麻痹性癡呆[8]、正常壓力腦積水[9]、進行性核上性麻痹[10]、多系統(tǒng)萎縮[11]、肌萎縮側(cè)索硬化[12]、麻疹感染導(dǎo)致亞急性硬化性全腦炎[13]都有過PS發(fā)病的報道，也有一些患者是在未接受精神藥物治療的情況下合并PS發(fā)病。

PS的發(fā)病機制目前尚有爭議:一些學(xué)者[14]認為,PD的軀干側(cè)向彎曲是一種軸性肌張力障礙。另一些則認為本體感覺異常是導(dǎo)致PS軸性姿態(tài)異常的主要原因[15]。然而，以椎旁肌病或骨骼及軟組織為目標(biāo)的研究卻沒有能夠提供PS的周圍性機制的證據(jù)[16-17]。有數(shù)據(jù)[18]表明,多巴胺能系統(tǒng)與PS的發(fā)病有關(guān)。動物研究[19-22]顯示，當(dāng)黑質(zhì)紋狀體損害時，軀干偏向于去神經(jīng)一側(cè)。類似的結(jié)果在立體定向丘腦底核切開術(shù)的患者中被報道，患者身體向?qū)?cè)偏轉(zhuǎn)[23]。在這些患者中干預(yù)的結(jié)果是明確的，即在應(yīng)用左旋多巴后這種向一側(cè)的傾斜被部分糾正，并且在對側(cè)丘腦底核切開術(shù)后被完全糾正。但軸性癥狀對左旋多巴治療反應(yīng)差,表明有非多巴胺能通路也參與PS的發(fā)病[24]。在PD患者中，PS與所有多巴胺能藥物有關(guān)，包括左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/芐絲肼、左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋，麥角堿(培高利特)和非麥角衍生物如普拉克索和羅匹尼羅,以及雷沙吉蘭[3-4,25]。Catal等[26]發(fā)現(xiàn),在被要求執(zhí)行特定任務(wù)時，PD患者不能驅(qū)動特定的肌肉，這一事實揭示了基底神經(jīng)節(jié)在優(yōu)化肌肉協(xié)同運動時起著重要的作用。這些觀察證實了PD患者運動單元活動出現(xiàn)了變化，即運動單元釋放不規(guī)則、不連續(xù)，大量的運動單元低閾值復(fù)極而且拮抗肌異常激活[27]。此外,PD患者存在軀體感覺整合障礙，如靜態(tài)體位時本體感受的生物反饋障礙[28-30],而且需要注意且有趣的是肌肉無力本身即可導(dǎo)致人體對站立時本體感受控制的障礙[31]。受損害的本體感受生物反饋改變了人體內(nèi)在對直立姿態(tài)的控制，促使PS患者軀干偏斜,這也解釋了為什么合并PS的PD患者認為自己是直立了[29]。這里，本體感覺信息有兩個作用：首先是保持個體對身體空間位置有清楚的認知，其次是驅(qū)動身體運動[32]。眾所周知，關(guān)節(jié)附近的感受器 (如高爾基腱器官,游離的神經(jīng)末梢,環(huán)層小體,和羅菲尼末梢)不斷反饋運動的力量和幅度的信息，進而幫助身體保持垂直狀態(tài)[33]。在PD患者，強直和動作遲緩導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動幅度減小，這也使身體的位置信息從外周傳向大腦皮質(zhì)時發(fā)生變化，進而損害了運動反應(yīng)，從而參與了PS的發(fā)病[34]。PD患者在直立狀態(tài)時存在本體感覺的減退和感覺傳導(dǎo)通路受損，這些可以通過統(tǒng)一PD評定量表量表和Hoehn-Yahr分期來證明[35]。

最近的證據(jù)[36]表明，PD合并PS患者的前庭功能損害與姿勢異常有關(guān)。向一側(cè)傾斜的PD患者存在周圍性一側(cè)前庭功能不良，而且，前庭功能不良與身體傾斜在同一側(cè)[37]。

也有研究[38]表明,PD患者的姿勢異常與肌肉骨骼系統(tǒng)的缺陷有關(guān)，該研究分析了14例軀干前曲癥(駝背)患者的椎旁肌發(fā)現(xiàn)，肌肉存在非特異性肌病的改變：Ⅰ型肌纖維肥大, Ⅱ型肌纖維丟失、氧化酶活性喪失,肌纖維溶解。對PS患者的EMG研究[39-40]結(jié)果顯示，肌肉極度活躍但沒有去神經(jīng)或肌病的表現(xiàn)形式。

3 診斷與臨床特點

PS的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無共識，一些學(xué)者將其核心的臨床表現(xiàn)歸納為持續(xù)的軀干側(cè)向偏斜(至少10°),長時間的坐位或行走時癥狀加重，平躺時完全消失[41]。PS起病時可以進展緩慢，逐漸加重，也可以表現(xiàn)為亞急性起病或在幾個月內(nèi)迅速惡化[42]。姿勢異常,包括軀干肌肉,是PD的一個臨床特點[43]。最常見的有軀干前屈[44]、頸項前屈[45]、脊柱側(cè)彎和軀干側(cè)向彎曲[46]等。

4 鑒別診斷

4.1 藥物所致PS[47]藥物所致PS可發(fā)生于在應(yīng)用一種抗精神病藥物治療基礎(chǔ)上加用另一種抗精神病藥物治療后，也可在長期應(yīng)用抗精神病藥物治療過程中隱襲起病，也有發(fā)生于抗精神病藥物快速加量及高劑量時。主要表現(xiàn)為肌張力障礙，軀干向身體一側(cè)強直性彎曲，伴輕度后旋，缺乏其他伴隨的肌張力障礙癥狀。在減量或停用抗精神病藥物后常可恢復(fù)。部分患者對高劑量抗膽堿能藥物療效較好。

4.2 脊柱側(cè)彎[48]被定義為正位X線片顯示脊柱Cobb角[即選擇組成側(cè)凸或者后凸兩端(最頭端和最尾端)最傾斜的椎體之間成角]大于10°的側(cè)方彎曲。是一種脊柱的三維畸形，包括冠狀位、矢狀位和軸位上的序列異常。與PS相比,脊柱側(cè)彎在仰臥位時不消失或至少不完全消失。Choi等[49]的最新研究提出PD可能與脊柱側(cè)彎有關(guān),發(fā)現(xiàn)統(tǒng)一PD評定量表評定的PD嚴重程度與Cobb角明顯有關(guān),這提示PD的進展可能是冠狀位脊柱畸形發(fā)病的一個風(fēng)險因素。

4.3 急性肌張力障礙 急性肌張力障礙發(fā)病急，在應(yīng)用抗精神病藥物后數(shù)小時至數(shù)日出現(xiàn)，多見于年輕人，表現(xiàn)為個別肌群的持續(xù)痙攣，如眼內(nèi)肌痙攣出現(xiàn)同向斜視、頸肌痙攣出現(xiàn)斜頸、咬肌痙攣出現(xiàn)牙關(guān)緊閉、喉肌痙攣出現(xiàn)窒息等。急性肌張力障礙可引起疼痛，通常影響情緒，導(dǎo)致害怕、焦慮和驚恐。應(yīng)用抗膽堿能藥物可改善病情。

4.4 特發(fā)性PS 特發(fā)性PS以成年發(fā)病，節(jié)段性軀干肌張力障礙為特征，無應(yīng)用抗精神病藥物的病史，應(yīng)用高劑量抗膽堿能藥物治療可獲完全緩解[50]。

5 治療

5.2 A型肉毒毒素(BTX)注射 肌肉注射BTX已經(jīng)顯示出一些有前景的結(jié)果,特別是在同時使用物理治療時。初步研究[52]表明, BTX可以改善合并PS的PD患者軸向姿勢和軀干活動，更好地控制疼痛。特別是在EMG評估后,越活躍的腹外斜肌越應(yīng)該使用BTX注射,以減少兩側(cè)肌肉的不對稱,然后通過鍛煉改善肌肉活動。

5.3 康復(fù)理療 傳統(tǒng)康復(fù)治療能改善PD患者的軸向姿勢異常和軀干靈活性,但療效在4～6個月后往往減弱[52]。研究[53]表明，兩個因素在PS的發(fā)病過程中尤其顯著：非對稱起病和腹部肌肉的影響。筆者認為診斷PD時就應(yīng)該開始PS的預(yù)防?；颊呖梢蚤_始一系列練習(xí),包括脊旁肌的伸展運動,防止肌肉長度的縮短,提高肌肉的力量。此外,患者通過對病變輕側(cè)的腹外斜肌伸展運動的鍛煉,來改善受影響最嚴重側(cè)的腹外斜肌的活動。此外,患者應(yīng)該進行體育活動，可以進行保持對稱的運動(如仰泳),避免非對稱的運動(如打網(wǎng)球)。為了糾正姿勢，應(yīng)提高患者保持正確姿勢的意識。

5.4 矯正術(shù) 在軀干彎曲患者中的研究[54]表明，對于椎管狹窄和神經(jīng)根或脊髓病,椎管減壓術(shù)應(yīng)該被考慮。

5.5 腦深部電刺激(DBS) 應(yīng)用DBS刺激腦橋核(PPN)對于嚴重的軸向缺陷和輕微影響步態(tài)和平衡的PD患者的療效已被證實。研究[55]表明,單邊PPN刺激對PD合并PS患者有短期療效。而PD軸向的癥狀包括姿勢和姿勢不穩(wěn)、步態(tài)凍結(jié)、易跌倒，對DBS刺激丘腦核反應(yīng)不好[56]。這導(dǎo)致了尋找其他靶點(如PPN)來治療PD患者的姿勢異常[57]。Shih等[58]在左側(cè)PPN放置DBS治療PD患者合并PS的姿勢不穩(wěn)定性，結(jié)果步態(tài)和傾斜得到改善，表明PPN可能是PS的管理目標(biāo)。

6 小結(jié)

PS是一種以強直性軀干側(cè)向彎曲為特征的臨床綜合征，是晚期PD的嚴重致殘并發(fā)癥。PS目前不是PD研究熱點，近2年來關(guān)于PD合并PS研究的文獻有限。一般認為，PS的發(fā)病機制主要有中樞和外周兩方面認識，但哪種機制在PS的發(fā)病中起主導(dǎo)作用尚有爭議。PS的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無共識，臨床上需要定義PS的具體標(biāo)準(zhǔn)，進而能準(zhǔn)確地評估合并PS的PD患者真正的患病率,以此提高大家對這種疾病的理解。治療方面目前可采用抗膽堿能藥物、BTX以及DBS，矯正術(shù)和康復(fù)治療，但療效有待更進一步的研究。

[1] Ekbom K，Lindholm H，Ljungberg L. Z Neurol, 1972, 202: 94.

[2] Castrioto A, Piscicelli C, Pérennou D, et al. Movement Disorders, 2014, 29: 1100.

[3] Cannas A，Solla P，F(xiàn)loris G，et al. J Neurol, 2009, 256: 390.

[4] Galati S，M?ller JC，St?dler C. Clin Neuropharmacol, 2014, 37: 58.

[5] Tinazzi M， Fasano A， Geroin C，et al. Neurology, 2015, 85: 1769.

[6] Davidson M，Powchik P，Davis KL. Biol Psychiatry, 1988, 23: 213.

[7] Suzuki E，Kanba S，Nibuya M，et al. Am J Psychiatry, 1992, 149: 1114.

[8] Yassa R. Br J Psychiatry, 1985, 146: 93.

[9] Leon-Sarmiento FE，Pradilla G, del Rosario ZM. Acta Neuropsychiatr, 2013, 25: 57.

[10] Solla P, Cannas A, Costantino E, et al. J Clin Neurosci, 2012, 19: 922.

[11] Colosimo C. Mov Disord, 1998, 13: 607.

[12] Deriu M, Murgia D, Paribello A, et al. J Neurol, 2011, 258: 2087.

[13] Malhotra HS， Garg RK. Neurology, 2015, 84: e12.

[14] Bonanni L, Thomas A, Varanese S, et al. Mov Disord, 2007, 22: 2097.

[15] Vaugoyeau M, Hakam H, Azulay JP. Hum Mov Sci, 2001, 30: 405.

[16] di Matteo A, Fasano A, Squintani G, et al. J Neurol, 2011, 258: 740.

[17] Tinazzi M, Juergenson I, Squintani G, et al. J Neurol, 2013，260: 2138.

[18] Villarejo A, Camacho A, Garcia-Ramos R, et al. Clin Neuropharmacol, 2003, 26: 119.

[19] Ungerstedt U. Acta Physiol Scand, 1971, 367 (Suppl 1): 49.

[20] Herrera-Marschitz M, Utsumi H, Ungerstedt U. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1990, 53: 39.

[21] Henderson JM, Annett LE, Ryan LJ, et al. Eur J Neurosci, 1999, 11: 2749.

[22] Henderson JM, Annett LE, Torres EM, et al. Eur J Neurosci, 1998, 10: 689.

[23] Su PC，Tseng HM，Liou HH. Mov Disord, 2002, 17: 191.

[24] Campbell F，Ashburn A，Thomas P，et al. Clin Rehabil, 2003, 17: 318.

[25] Fasano A，Di Matteo A，Vitale C，et al. Mov Disord, 2011, 26: 2578.

[27] Glendinning DS，Enoka RM. Physical Therapy, 1994, 74: 61.

[28] Rickards C，Cody FWJ. Brain, 1997, 120: 977.

[29] Scocco DH，Wagner JN，Racosta J，et al. Parkinsonism Relat Dis, 2014, 20: 878.

[30] Foki T, Pirker W, Gei?ler A, et al. Parkinsonism Relat Dis, 2015, 21: 259.

[31] Butler AA，Lord SR，Rogers MW，et al. Brain Res, 2008, 1242: 244.

[32] Patel N，Jankovic J，Hallett M. Lancet Neurol, 2014, 13: 100.

[33] Dietz V, Gollhofer A, Kleiber M, et al. Experi Brain Res, 1992, 89: 229.

[34] Berardelli A，Rothwell JC，Thompson PD，et al. Brain, 2001, 124: 2131.

[35] Pereira CB，Kanashiro AK，Maia FM，et al. J Neurol Sci, 2014， 346: 60.

[36] Pastor MA, Day BL, Marsden CD. Brain, 1993, 116: 1177.

[37] Vitale C，Marcelli V，F(xiàn)uria T，et al. Mov Disord, 2011，26: 1458.

[38] Wrede A，Margraf NG，Goebel HH，et al. Acta Neuropathol, 2012，123: 419.

[39] Tassorelli C，F(xiàn)urnari A，Buscone S，et al. Mov Disord, 2012，27: 227.

[40] Di Matteo A，F(xiàn)asano A，Squintani G，et al. J Neurol, 2011，258: 740.

[41] Doherty KM，van de Warrenburg BP，Peralta MC，et al. Lancet Neurol, 2011, 10: 538.

[42] Yokochi F. J Neurol, 2006，253(Supp17): Ⅶ17.

[43] Ashour R，Jankovic J. Mov Disord, 2006，21: 423.

[44] Melamed E，Djaldetti R. J Neurol, 2006, 253: Ⅶ14.

[45] Umapathi T, Chaudhry V, Cornblath D, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2001, 73: 1.

[46] Yokochi F. J Neurol, 2006，253: Ⅶ17.

[47] 孫振曉,于相芬.精神醫(yī)學(xué)雜志，2014, 27: 228.

[48] Schwab FJ，Smith VA，Biserni M，et al. Spine J, 2002, 27: 387.

[49] Choi HJ，Smith JS，Shaffrey CI，et al. Spine J, 2015，15: 115.

[50] Suzuki T，Matsuzaka H. CNS Drugs, 2002, 16: 165.

[51] Pellene A， Saenz-Farret M， Micheli F. Clin Neuropharmacol, 2015, 38: 252.

[52] Tassorelli C，de Icco R，Alfonsi E， et al. Parkinsonism Relat Disord, 2014, 20: 1140.

[53] Frazzitta G，Balbi P，Gotti F，et al. Parkinsons Dis, 2015, 2015: 437190.

[54] Upadhyaya CD，Starr PA, Mummaneni PV. Neurosurg Focus, 2010，28: E5.

[55] Ricciardi L， Piano C， Bentivoglio AR， et al. Parkinsonism Relat Disord, 2014，20: 1445.

[56] Visser JE， AllumJH， CarpenterMG， et al. J Neurol, 2008， 255: 205.

[57] Stefani A，Lozano AM，Peppe A，et al. Brain, 2007，130: 1596.

[58] Shih LC，Vanderhorst VG，Lozano AM，et al. Mov Disord, 2013，28: 555.

R742.5

A

1004-1648(2017)05-0390-03

210019 南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京明基醫(yī)院

葉民

2016-11-05

2016-01-16)