肖鵬云 周繼樸

·臨床報道·

益氣養(yǎng)陰、化痰活血法治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的臨床療效觀察

肖鵬云 周繼樸

目的探討益氣養(yǎng)陰、化痰活血法對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的臨床療效。方法本研究選取2016年1月～2016年12月于北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院、北京中醫(yī)醫(yī)院門診及住院的氣陰兩虛型IPF患者41例，隨機分為對照組(10例)、1療程組(10例)、2療程組(10例)及3療程組(11例)。對照組患者予安慰劑口服，1療程組口服1個療程“益氣養(yǎng)陰、化痰活血方”，2療程組口服2個療程“益氣養(yǎng)陰、化痰活血方”，3療程組口服3個療程“益氣養(yǎng)陰、化痰活血方”進行治療。分別于試驗前、試驗1療程后、試驗2療程后及試驗3療程后檢測中醫(yī)證候積分、6分鐘步行試驗、肺功能、HRCT評分、SGRQ評分、血氣分析指標，并檢測不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果試驗1療程，3個治療組患者中醫(yī)證候積分較治療前明顯減輕(P<0.05)，3治療組患者中醫(yī)證候積分較對照組明顯降低(P<0.05)；試驗2療程，3個治療組患者中醫(yī)證候積分較前略有改善(P>0.05)；試驗3療程，2療程組及3療程組患者中醫(yī)證候積分較前略有改善，且3療程組患者評分顯著試驗1療程組患者(P<0.05)；試驗1～3療程，3個治療組患者6MWT較治療前略增加，且隨著治療療程的增加6MWT也有所增長(P>0.05)；治療1～2療程，3個治療組患者VC、TLC較治療前略降低(P>0.05)；治療3療程，對照組患者較3療程組患者VC、TLC顯著降低(P<0.05)；治療前后各組患者DLCO改善不明顯(P>0.05)；治療1～3療程，HRCT評分較前差異不明顯(P>0.05)；試驗1療程，3個治療組患者SGRQ評分較治療前略降低，而對照組患者SGRQ評分較前升高(P>0.05)；與對照組比較，3個治療組患者SGRQ評分明顯降低(P<0.05)；試驗2～3療程，3個治療組患者SGRQ評分較前略有改善(P>0.05)；試驗3療程，3療程組患者評分顯著低于1療程組患者(P<0.05)；試驗1～3療程，3個治療組患者氧分壓較治療前略增加，二氧化碳分壓較前略降低，且隨著治療療程的增加改善程度更明顯，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；四組患者并未發(fā)生藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)。結(jié)論益氣養(yǎng)陰、化痰活血方能夠顯著提高患者生存質(zhì)量，延緩疾病發(fā)展，用藥安全，療效確切。

益氣養(yǎng)陰； 化痰活血； 特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化； 臨床療效

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種病因不明的、慢性進行的肺間質(zhì)炎癥和纖維化，其呼吸困難呈進行性加重，患者生存質(zhì)量極低且平均生存時間僅為2.5～3.5年。[1]迄今為止，醫(yī)學界尚無對此病有明確療效的藥物，很多患者最終被迫選擇肺移植，但價格昂貴且供體較少，病死率較高。如何延緩本病的進展成為目前研究熱點。前期研究證實，本院以益氣養(yǎng)陰、活血化痰為治療大法而擬的“益氣養(yǎng)陰、化痰活血方”能夠通過降低大鼠肺組織中羥脯氨酸含量及大鼠肺組織MMP-9、TIMP-1的表達量以降低纖維化模型大鼠肺膠原纖維化程度。本研究在前期實驗研究基礎(chǔ)上探討“益氣養(yǎng)陰、化痰活血方”對IPF患者的臨床療效觀察，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 對象與方法

1.1對象

本研究選取2016年1月～2016年12月于北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院及北京中醫(yī)醫(yī)院門診、住院的氣陰兩虛、痰瘀阻絡(luò)型IPF患者41例，隨機分為對照組(10例)、1療程組(10例)、2療程組(10例)及3療程組(11例)。其中對照組男6例、女4例；年齡43～72歲，平均年齡(58.65±14.68)歲；病程0.42～1年，平均(0.66±0.17)年。1療程組男5例、女5例；年齡42～72歲，平均年齡(57.54±13.87)歲；病程0.5～1年，平均(0.67±0.15)年。治療2組男6例、女4例；年齡43～74歲，平均年齡(59.75±15.46)歲；病程0.5～1年，平均(0.63±0.11)年。治療3組男6例、女5例；年齡43～72歲，平均年齡(58.48±13.97)歲；病程0.46～1年，平均(0.69±0.14)年。三組患者性別、年齡及病程均無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。本研究通過本院倫理委員會審核。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準[2]參照2011年美國胸科學會、歐洲呼吸學會、日本呼吸學會及拉丁美洲胸科學會共同制定的(簡稱2011指南)，即：除外其他已知原因的間質(zhì)性肺??；未行外科肺活檢者，HRCT表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎；接受外科肺活檢者，HRCT和活檢組織病理學表現(xiàn)型符合特定組合。

1.2.2 中醫(yī)診斷辨證標準[3-4]參照1997年《中華人民共和國國家標準-中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》和國家藥品監(jiān)督局2002年5月發(fā)布的《中藥新藥治療肺氣虛證的臨床指導(dǎo)原則》制定的關(guān)于“氣陰兩虛”及“痰瘀阻絡(luò)”型患者的臨床診斷標準。

1.3納入及排除標準

1.3.1 納入標準 符合IPF的診斷標準，且中醫(yī)辨證為“氣陰兩虛、痰瘀阻絡(luò)”型；年齡40～75歲；病程不超過1年；志愿受試者，且簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 出現(xiàn)急性加重者；妊娠期或哺乳期婦女；對本研究所用藥物過敏者；合并嚴重心、肝、腎和血液系統(tǒng)等原發(fā)疾病者；因多種原因?qū)е聶z查不能合作者；患有免疫系統(tǒng)疾病、嚴重骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍或者結(jié)核者。

1.4脫落患者處理標準

因故未完成本方案所規(guī)定的療程及觀察周期，作為脫落病例。當患者脫落后，研究者應(yīng)采取預(yù)約隨訪、電話、信件等方式，盡可能與患者聯(lián)系，詢問理由、記錄最后一次服藥時間、完成所能完成的評估項目。脫落病例均應(yīng)妥善保存有關(guān)研究資料，既作留檔，也是進行全因分析及統(tǒng)計所需。

1.5終止實驗標準

當患者在試驗過程中出現(xiàn)如下情況，應(yīng)立即終止試驗：出現(xiàn)嚴重不良事件者；出現(xiàn)嚴重的其他并發(fā)疾病者；癥狀惡化，必須采取緊急措施者；患者主動要求退出臨床試驗。觀察期間，當患者病情發(fā)生急性加重時，可以加用靜脈或口服激素、免疫抑制劑等藥物，肺部感染時可加用抗生素。

1.6治療方法

對照組患者予安慰劑口服，每次200 mL，每日2次，3個月為1療程，共口服3個療程。

1療程組口服“益氣養(yǎng)陰、化痰活血方”進行治療，每日2次，3個月為1療程，共口服1個療程，后不予治療，僅檢測指標變化。

2療程組口服“益氣養(yǎng)陰、化痰活血方”進行治療，每日2次，3個月為1療程，共口服2個療程，后不予治療僅檢測指標變化。

3療程組口服“益氣養(yǎng)陰、化痰活血方”進行治療，每日2次，3個月為1療程，共口服3個療程。

益氣養(yǎng)陰、化痰活血方成分：沙參30 g、五味子10 g、玄參30 g、茯苓15 g、陳皮10 g、黃精30 g、烏梅10 g、天花粉12 g、赤芍30 g、黃芪30 g、麥冬15 g、當歸15 g、地龍10 g、炙甘草6 g、半夏10 g、川貝8 g。上十六味，以水1 L浸泡1小時，大火熬開，小火煎煮40分鐘，煎煮2次，合并后分兩次服用，每次約200 mL。

1.7觀察指標

分別于試驗前、試驗1療程后、試驗2療程后及試驗3療程后對各組患者檢測如下指標。

1.7.1 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》(2002年版)[5]將患者咳嗽、咳痰及喘憋癥狀等級制定證候積分表，每個癥狀均有0～5分，6個等級，0分為最輕，5分為最重，并將三個癥狀積分加和處理。

1.7.2 6分鐘步行試驗(six-minute walk test，6MWT) 在平坦的地面標注出30.5米的直線距離，囑患者盡全力在其間往返走動，試驗期間給予患者語言鼓勵，同時監(jiān)測患者體征、保證患者生命安全，并記錄患者不適癥狀。

1.7.3 肺功能 采用MS-IOS型專業(yè)肺功能儀(產(chǎn)地：德國耶格；型號：Diffusion+IOS+APS)檢測患者肺活量(vital capacity,VC)、肺總量(total lung capacity,TLC)、一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusion amount，DLCO)。

1.7.4 HRCT評分 根據(jù)高分辨率CT圖像觀察肺實質(zhì)浸潤范圍和程度、蜂窩肺表現(xiàn)及有無肺動脈高壓影像學表現(xiàn)。主要觀察5個層面中HRCT的變化情況，分別為大血管的起始部、氣管隆突、肺靜脈匯合處、第三和第五層面之間、右側(cè)橫隔上1 cm。評分最低為0分，提示僅有毛玻璃樣渾濁；1分提示纖維的小葉內(nèi)纖維化累及范圍25%以下；2分提示小囊狀蜂窩樣改變(氣腔直徑小于4 mm)，累及范圍在26%～50%之間；3分提示大囊狀蜂窩樣改變(氣腔直徑大于4 mm)，累及范圍在51%～75%之間；4分為最嚴重，提示大囊狀蜂窩樣改變(氣腔直徑大于4 mm)，累及范圍>75%。

1.7.5 SGRQ評分 采用北京協(xié)和醫(yī)院蔡柏薔教授修訂的SGRQ中文版以及由協(xié)和醫(yī)院編制的相應(yīng)軟件(慢性阻塞性肺病生存質(zhì)量問卷Verl.O)作為測評工具，本量表包含25題，每題有0～4分5個標準，0分為毫無感覺，4分為最嚴重；最終將所用題目評分進行加和計算，為本量表總分。

1.7.6 血氣分析指標 囑患者休息30分鐘后進行腕動脈采血，將采集的血液置于抗凝管中，并使用氣敏電極分別測出檢測各個指標。

1.7.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況 在試驗過程中監(jiān)測患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，并予以記錄。另分別于試驗前、試驗1療程后、試驗2療程后及試驗3療程后監(jiān)測各組患者心電圖、肝腎功能情況。

1.8統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

本研究患者依從性較好，并未出現(xiàn)脫落情況。

2.1四組患者中醫(yī)證候積分比較

治療前，四組患者中醫(yī)證候積分無明顯差異(P>0.05)；試驗1療程，3個治療組患者中醫(yī)證候積分較治療前明顯減輕，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，3治療組患者中醫(yī)證候積分較對照組明顯降低(P<0.05)；試驗2療程，3個治療組患者中醫(yī)證候積分較前略有改善(P>0.05)；試驗3療程，2療程組及3療程組患者中醫(yī)證候積分較前略有改善，且3療程組患者評分顯著試驗1療程組患者(P<0.05)。詳見表1。

2.2四組患者6MWT比較

治療前，四組患者6MWT無明顯差異(P>0.05)；試驗1～3療程，3個治療組患者6MWT較治療前略增加，且隨著治療療程的增加6MWT也有所增長，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表2。

2.3四組患者肺功能比較

治療前，四組患者肺功能各個指標無明顯差異(P>0.05)，治療1～2療程，3個治療組患者VC、TLC較治療前略降低，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療3療程，對照組患者較3療程組患者VC、TLC顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療前后各組患者DLCO改善不明顯(P>0.05)。詳見表3。

2.4四組患者HRCT評分比較

治療前，四組患者HRCT無明顯差異(P>0.05)，治療1～3療程，HRCT評分較前差異不明顯(P>0.05)，詳見表4。

2.5四組患者SGRQ評分比較

治療前，四組患者SGRQ評分無明顯差異(P>0.05)；試驗1療程，3個治療組患者SGRQ評分較治療前略降低，而對照組患者SGRQ評分較前升高，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組比較，3個治療組患者SGRQ評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；試驗2～3療程，3個治療組患者SGRQ評分較前略有改善(P>0.05)；試驗3療程，3療程組患者評分顯著低于1療程組患者(P<0.05)。詳見表5。

表3 四組患者肺功能比較

注： 與對照組比較，aP<0.05。

2.6四組患者血氣分析指標比較

治療前，四組患者血氣分析各指標無明顯差異(P>0.05)；試驗1～3療程，3個治療組患者氧分壓較治療前略增加，二氧化碳分壓較前略降低，且隨著治療療程的增加改善程度更明顯，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表6。

2.7四組患者不良反應(yīng)比較

四組患者并未發(fā)生藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)，心電圖及肝腎功能與入組時無明顯差異，提示本研究所用治療藥物安全性較高。

表1 四組患者中醫(yī)證候積分比較分)

注： 與上一次數(shù)據(jù)記錄比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05；與1療程組比較，cP<0.05。

表2 四組患者6分鐘步行試驗比較米)

表4 四組患者HRCT評分比較分)

表5 四組患者SGRQ評分比較分)

注： 與對照組比較，aP<0.05；與1療程組比較，bP<0.05。

表6 四組患者血氣分析指標比較

3 討論

IPF是一種特殊類型的、原因不明的、慢性進行性纖維化型間質(zhì)性肺炎,主要發(fā)生于老年人，病變局限于肺部，組織病理學或/和HRCT顯示為普通間質(zhì)性肺炎特征[1]。臨床上IPF發(fā)病率約為(2～29)/100000萬，并且有逐漸增加趨勢。確診后的IPF患者平均中位生存期僅為2.5～3.5年[1]，其生存率甚至比許多癌癥還低[5]。因此如何改善患者的生活質(zhì)量、延長生存時間是臨床醫(yī)師所面臨最為困難的問題。IPF藥物臨床試驗現(xiàn)已成為這一領(lǐng)域的研究熱點，也取得了令人矚目的成就。但現(xiàn)在能用于IPF的藥物仍然非常有限，且治療方案療效欠佳，且不良反應(yīng)明顯，因此目前IPF相關(guān)指南并未推薦在肺纖維化中應(yīng)用相關(guān)治療方案。

中醫(yī)文獻中無IPF相應(yīng)病名，但學者普遍認為，中醫(yī)學中“肺痹”“肺痿”與IPF具有相關(guān)性。本病的病機復(fù)雜，難以用單一的病機闡釋，既往大多數(shù)研究認為該病主要病機為肺中虛冷、肺氣行遲、寒凝氣滯以致血瘀，燥熱傷肺久咳，肺之氣陰受損、氣郁絡(luò)傷，終致血瘀[6-9]。總之無論外邪傷肺，還是內(nèi)傷肺氣，均使肺之宣肅失職，痰瘀礙氣，導(dǎo)致肺熱葉焦痿難愈，或久病瘀不下反上攻于肺，更使肺火清肅，愈之尤難。氣陰兩虛為發(fā)病之本，痰濁、瘀血既是病理產(chǎn)物，又是病情加重因素。外邪侵襲是病情惡化的原因[10-12]。北京中醫(yī)醫(yī)院呼吸科繼承許公巖、巫君玉、溫振英等多位國家級名老中醫(yī)學術(shù)思想，提出以益氣養(yǎng)陰、化痰活血法治療IPF患者，并自擬方藥加減，取得了一定的臨床療效。

本研究旨在觀察益氣養(yǎng)陰、活血化痰法治療IPF的臨床有效性和安全性，探討其對抗肺纖維化甚至將其逆轉(zhuǎn)的療效，評估其對延長IPF患者生存期的影響。鑒于目前國內(nèi)外尚未見IPF有效治療藥物的循證醫(yī)學證據(jù)支持[13]，所以本研究未選用西藥對照組，采用自身前后對照及不同用藥療程組別互為對照的研究方法，分別觀察患者服藥前后的中醫(yī)證候評分、肺功能(VC、TLC、DLCO)、胸部影像學、動脈血氣分析(PaO2、PaCO2)、SGRQ評分及6分鐘步行實驗的變化，從而評價益氣養(yǎng)陰、活血化痰法治療IPF的臨床有效性和安全性，為進一步形成院內(nèi)制劑提供依據(jù)。本研究結(jié)果證實，益氣養(yǎng)陰、化痰活血方能有效改善患者生存質(zhì)量、減輕患者臨床癥狀、延緩疾病發(fā)展，且隨療程延長效果更佳，值得在臨床推廣使用。

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R256.1

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.11.016

2017-06-11)

(本文編輯： 王馨瑤)

北京市屬醫(yī)院科研培育計劃(PZ20160922)

101300 北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院呼吸科(肖鵬云)；首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院呼吸科(周繼樸)

肖鵬云(1981- )，女，本科，主治醫(yī)師。研究方向：呼吸危重癥的診療。E-mail:bjshunyi113@163.com

周繼樸(1973- )，碩士,主任醫(yī)師。研究方向：呼吸系統(tǒng)疾病診療。E-mail：zjp7311@126.com