趙文香，林金秀

β受體阻滯劑對不同基礎心率的高血壓患者的療效分析

趙文香，林金秀

目的：探討β受體阻滯劑對不同基礎心率下的高血壓患者的療效。

方法：未使用β受體阻滯劑的高血壓患者191例，根據(jù)不同的基礎心率分成3組，其中A組：70～79次/min（n=58）；B組：80～89次/min（n=90）；C組：≥90次/min（n=43）。所有患者予美托洛爾緩釋片每日47.5 mg口服，2周后未達目標心率者每日增加23.75 mg，即71.25 mg，4周后仍未達目標心率，劑量加倍，即95 mg，總療程8周。2周隨訪一次，測量血壓及心率。

結果：62%的高血壓患者基礎心率＞80次/min，36%的患者基礎心率＞85次/min，20%的患者基礎心率＞90次/min。所有患者的美托洛爾緩釋片平均每日劑量為（59.7±17.0）mg。3組患者治療后心率均明顯下降（P均＜0.05），下降幅度依次為C組（29.3±7.8）次/min、B組（18.7±4.9）次/min、A組（11.0±4.0）次/min（P＜0.01）；基礎心率每增加10次/min，心率降低幅度約增加7.9%。3組患者間治療前后血壓的下降幅度差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。每日口服47.5 mg、71.25 mg及95 mg 美托洛爾緩釋片的患者心率平均降幅依次為（17.6±8.1）次/min、（19.5±8.7）次/min和（22.5±9.2）次/min；美托洛爾緩釋片每日劑量增至71.25 mg和95 mg，平均心率降幅分別增加10.8%和27.8%。研究期間僅1例患者出現(xiàn)竇性心動過緩，1例出現(xiàn)頭暈，減量或停藥后均好轉。

結論：本研究62%的高血壓患者基礎心率＞80次/min；患者基礎心率越快，美托洛爾緩釋片降低心率的幅度越大。高血壓患者每日口服47.5～95 mg美托洛爾緩釋片安全、有效。

高血壓；心率；腎上腺素能β受體拮抗劑

越來越多的研究表明，慢性心率增快與高血壓的發(fā)生、發(fā)展及心血管病變程度密切相關[1,2]。通過抑制交感興奮、減慢心率的β受體阻滯劑已被證明能降低心血管病的風險及心臟猝死。許多指南均建議，β受體阻滯劑作為冠心病、心功能不全、快速型心律失常患者的基礎治療之一，使其目標靜息心率達50～60次/min，同時β受體阻滯劑也是高血壓初始及維持治療藥物之一。應當說β受體阻滯劑在心血管病治療中的地位不可或缺或不可替代，但臨床應用β受體阻滯劑的現(xiàn)狀不容樂觀，2011年PURE研究發(fā)現(xiàn)，全球冠心病患者中β受體阻滯劑使用率僅20.4%，我國更低僅6.8%，甚至低于低收入國家[3]。這說明，β受體阻滯劑使用率低不是費用因素，醫(yī)生未處方是重要的因素之一。β受體阻滯劑不但使用率低，心率達標率也很低（β受體阻滯劑劑量不足），究其原因是醫(yī)生對常規(guī)劑量的β受體阻滯劑可使不同基礎心率下的患者心率下降多少及劑量翻倍降低心率的效果增加多少均不清楚，從而擔心β受體阻滯劑使心率下降過多，導致心率過慢。本研究旨在研究美托洛爾緩釋片在不同基礎心率下對高血壓患者心率的影響，為臨床更好地應用β受體阻滯劑提供依據(jù)。

1 資料與方法

研究對象：根據(jù)2010年《中國高血壓防治指南》[4]收集2012-03至2013-01期間在我院門診就診的高血壓患者191例，其中男性97例，女性94例，均為符合1級或2級高血壓診斷標準、未使用美托洛爾緩釋片或已停用影響心率的藥物至少5個半衰期的患者。排除心房顫動、急性心肌梗死、紐約心臟協(xié)會心功能Ⅲ級以上者、嚴重心律失常、心動過緩（＜60次/min）、房室傳導阻滯、哮喘以及其他不宜使用美托洛爾緩釋片的患者，同時排除患甲狀腺功能亢進癥、貧血等影響心率的疾病的患者。

方法：符合條件的患者予美托洛爾緩釋片（商品名：倍他樂克，由阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)）每日47.5 mg口服，2周后未達目標心率（≤70次/min），劑量增加23.75 mg，即每日71.25 mg，4周后仍未達目標心率，劑量加倍，即達到95 mg，總療程8周。每2周隨訪一次，測量血壓及心率。血壓測量參照《中國血壓測量指南》[5]。高血壓診斷標準按2010年中國高血壓防治指南：在未服降壓藥的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg；既往有高血壓病史，目前正在服用抗高血壓藥物，血壓雖未達上述水平，亦診斷為高血壓。1～2級高血壓診斷標準：SBP＜180 mmHg且 DBP＜110 mmHg者。同時測量心率，心率根據(jù)心臟聽診，數(shù)60 s所得數(shù)值。

統(tǒng)計學方法：采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析，各計量資料經(jīng)正態(tài)性及方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料均數(shù)采用均數(shù)±標準差（±s），治療前后的比較采用配對t檢驗，各組間數(shù)據(jù)采用單因素方差分析（ANOVA），組間兩兩比較采用LSD-t進行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

三組患者的基本資料（表1）：在最初入選的患者中，有6例未列入統(tǒng)計學分析：其中1例治療后心率48次/min，改成半片口服，2周后復查心率56次/min；1例出現(xiàn)頭暈，自行停藥數(shù)日后，頭暈好轉；3例患者由于依從性差，自行改成半片口服；1例用量118.75 mg，治療前心率100次/min，8周后心率72次/min。最后共有191例患者按原方案完成研究，其中158例（83%）患者的基礎心率＞75次/min，118例（62%）患者的基礎心率＞80次/min，69例（36%）患者基礎心率＞85次/min，39例（20%）患者的基礎心率＞90次/min。191例患者根據(jù)不同的基礎心率分組3組：A組（70～79次/min，n=58）、B組（80～89次/min，n=90）、C組（≥90次/min，n=43），各組間的臨床資料具有可比性。

表1 三組患者的基本資料[例（%）]

三組患者治療前后心率和血壓比較表2）：三組患者治療前后心率下降幅度比較，C組大于B組和A組，B組大于A組，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.01）；基礎心率每增加10次/min，心率下降幅度約增加7.9%。治療前后3組間血壓的降低幅度差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表2 三組患者治療前后心率和血壓比較（±s）

表2 三組患者治療前后心率和血壓比較（±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa

項目 A組 (n=58) B組 (n=90) C組 (n=43) P值每日平均劑量（mg） 52.4±11.6 61.2±16.7 66.3±20.4 0.000心率（次/min）治療前 74.5±2.4 83.9±2.7 96.2±8.9 0.000治療后 63.5±3.8 65.0±4.1 66.9±3.9 0.000降低的心率 11.0±4.0 18.7±4.9 29.3±7.8 0.000收縮壓（mmHg）治療前 142.9±13.5 143.4±14.2 147.7±14.2 0.160治療后 124.8±8.5 126.3±8.5 126.6±8.4 0.478降低的收縮壓 18.1±10.9 17.2±13.8 21.3±13.1 0.229舒張壓（mmHg）治療前 87.5±11.5 85.4±10.4 89.0±9.8 0.173治療后 76.3±5.7 75.5±7.0 75.3±7.0 0.706降低的舒張壓 11.2±9.4 10.2±8.7 14.1±9.5 0.078

191例患者治療前后的糖脂代謝指標比較（表3）：患者治療前后的總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 191例患者治療前后血脂及血糖的比較（mmol/L，±s）

表3 191例患者治療前后血脂及血糖的比較（mmol/L，±s）

項目 治療前 治療后 P值總膽固醇 4.96±1.00 4.77±1.03 0.229甘油三酯 1.65±0.93 1.78±0.94 0.106高密度脂蛋白膽固醇 1.40±0.39 1.41±0.33 0.943低密度脂蛋白膽固醇 2.92±0.84 2.84±0.86 0.686空腹血糖 5.72±1.00 5.83±0.88 0.893

191例患者口服不同劑量美托洛爾緩釋片治療前后的心率比較（表4）：191例患者最終心率都達標，即≤70次/min，用47.5 mg、71.25 mg和95 mg美托洛爾緩釋片治療的患者治療前較治療后心率均降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P均=0.000）。達到目標心率時，患者的美托洛爾緩釋片每日平均用量為（59.7±17.0）mg；每日口服47.5 mg美托洛爾緩釋片，A組和B組分別有83%和54%的患者心率達標；而C組中近52%的患者每日需用≥71.25 mg美托洛爾緩釋片才能使心率達標。美托洛爾緩釋片每日最終劑量為47.5 mg、71.25 mg及95 mg時，患者的心率降低幅度分別為21%、23%和25%。美托洛爾緩釋片每日劑量增加50%（71.25 mg）和翻倍（95 mg）時，患者的平均心率降幅分別增加10.8%和27.8%。

表4 191例患者口服不同劑量美托洛爾緩釋片治療前后的心率比較（±s）

美托洛爾緩釋片每日最終劑量為47.5 mg的118例患者治療前后心率變化（圖1）：這118例患者根據(jù)基礎心率同樣分為A亞組（70～79次/min，n=48）、B亞組（80～89次/min，n=49）、C亞組（≥90次/min，n=21），3個亞組患者治療后心率較治療前均顯著下降（P均＜0.05），且A、B、C三個亞組間心率降幅逐漸增大，下降幅度依次為11.5%、22.3%、30.9%，組間比較差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

圖1 47.5 mg的美托洛爾緩釋片治療三個亞組治療前后心率的變化

3 討論

交感神經(jīng)系統(tǒng)是高血壓一個重要的調(diào)節(jié)機制，活性增強時，心率增快，心搏出量和外周阻力增加，血壓升高。反過來，高血壓進一步刺激交感神經(jīng)的活性，形成惡性循環(huán)。因此，慢性心率增快與高血壓發(fā)生發(fā)展密切相關。早在1945年Levy等[6]就發(fā)現(xiàn)，心率增快能預測高血壓的發(fā)生和發(fā)展。隨后的研究證實，與心率較低者相比，心率較高者3年內(nèi)發(fā)生高血壓的風險增加60%[7]。高血壓患者平均心率較正常血壓者增加6次/min[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，62%的高血壓患者基礎心率＞80次/min，36%的高血壓患者基礎心率＞85次/min，比例高于HARVEST研究結果[9]，可能原因如下：（1）與本研究測量的心率為診所心率有關；（2）本研究患者有95例（49.7%）合用鈣拮抗劑，鈣拮抗劑擴血管反射性激活交感神經(jīng)引起心率增快有關，這同時也是本研究的局限性之一。

慢性心率增快不僅與高血壓的發(fā)生和發(fā)展有關，還是高血壓患者的獨立心血管危險因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，心率＞60次/min，心血管病風險持續(xù)增加[10]。同時多項隨機對照臨床試驗表明，心率每降低10次/min，心臟性死亡、心臟性猝死、全因死亡可明顯降低，降幅依次為30%、39%、20%[11]。對于伴有心電圖診斷為左心室肥厚的高血壓患者，在抗高血壓治療期間，更快的心率預示心力衰竭高風險，且獨立于其他變量，心率每增加10次/min，新發(fā)心力衰竭的風險增加45%，心率持續(xù)或者發(fā)展＞84次/min，心力衰竭發(fā)生的風險增加159%[12]。VALUE研究發(fā)現(xiàn)，與心率＜79次/min相比，心率≥80次/min的高危高血壓患者發(fā)生心血管終點、心力衰竭、猝死、心肌梗死、腦卒中的風險均顯著升高（P均＜0.01）[13]。與目標血壓一樣，目標心率與心血管事件風險呈U型關系。INVEST研究表明，心率處于55～70次/min時，全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中的風險最低，當心率＞70次/min或心率＜50次/min時，不良事件的發(fā)生率均會增加[14]。Beautiful研究也提示，心率＞70次/min是心血管事件發(fā)生的獨立預測指標和心血管死亡的高危因素[15]。因此，對于高血壓患者，本研究設定目標心率≤70次/min比較合適。

美托洛爾緩釋片是高β1選擇性、脂溶性、沒有內(nèi)在擬交感活性、長效的β1受體阻滯劑，是臨床使用最廣的β受體阻滯劑。Hoffmann等[16]的研究顯示，美托洛爾的β1選擇性（β1:β2=63:1）高于阿替洛爾（β1:β2=21:1）及比索洛爾（β1:β2=51:1），且美托洛爾的循證證據(jù)貫穿于整個心血管事件鏈，可以說是循證證據(jù)最充分的β受體阻滯劑。不同于普萘洛爾或阿替洛爾等以往的β受體阻滯劑，美托洛爾緩釋片對糖脂及胰島素敏感性影響小[17]。早期MAPHY研究也證實，美托洛爾不僅能有效降壓，減慢心率，與利尿劑相比，還能進一步降低死亡率22%，心血管猝死風險降低30%，冠狀動脈事件降低24%（P均＜0.001）[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，要使目標心率≤70次/min，美托洛爾緩釋片平均劑量為（59.7±17.0）mg/d，基礎心率越快，美托洛爾緩釋片降低心率的幅度越大，心率每增加10次/min，心率降低幅度約增加7.9%，美托洛爾緩釋片劑量增加50%，平均心率下降增加10.8%，劑量翻倍，療效增加27.8%。進一步發(fā)現(xiàn)，47.5 mg/d的美托洛爾緩釋片可使67%基礎心率處于75～84次/min的高血壓患者心率達標，而基礎心率≥85次/min者中近60%需用≥71.25 mg/d的美托洛爾緩釋片才能使心率達標。這進一步證實，對于心率≥75次/min的高血壓患者，47.5 mg/d美托洛爾緩釋片起始治療且根據(jù)血壓、心率逐漸調(diào)整劑量是合理的。

臨床醫(yī)生擔心使用β受體阻滯劑后出現(xiàn)心動過緩，常從23.75 mg/d 美托洛爾緩釋片起始治療，且往往不再調(diào)整劑量，可以說很多臨床醫(yī)生有“心動過緩恐懼癥”，以至許多高血壓、冠心病、心功能不全的患者心率未能達標。而TNT研究顯示，心率與冠心病的主要終點事件發(fā)生率遵循J形曲線的變化，即心率過低或心率過高則相應危險比越高，而心血管事件發(fā)生率最低點對應的心率為52.4次/min，因而為使更多的患者獲益，臨床醫(yī)生應該克服 “心動過緩恐懼癥”，重視患者心率的達標。本研究中，患者服用47.5～95 mg/d的美托洛爾緩釋片后，僅1例出現(xiàn)嚴重竇性心動過緩（心率48次/min），改成半片口服后心率控制在55～65次/min，并不會引起治療過程中對于心率過慢的擔憂；1例出現(xiàn)頭暈，停藥數(shù)日后漸好轉。文獻報道，美托洛爾緩釋片以47.5～190 mg/d的劑量治療時，不干擾β2受體介導的肝糖原分解和胰島素分泌等功能[16]。本研究患者治療期間并未出現(xiàn)明顯乏力等副作用，治療前后的糖脂代謝指標前后變化無顯著差異，因此用47.5～95 mg/d的美托洛爾緩釋片治療是安全、有效的。

本研究雖為前瞻性研究，但缺乏對照藥物。研究過程中，每兩周復診1次，時間偏短，未測量靜息心率。另由于合并用藥的關系，無法完全說明美托洛爾緩釋片在不同基礎心率下對于血壓的影響。

總之，高血壓患者理想的治療不僅是血壓達標，同時心率也應達標。本研究發(fā)現(xiàn)，對于不同基礎心率的患者，美托洛爾緩釋片在降低心率上的療效不同，基礎心率越快，美托洛爾緩釋片對心率的降低幅度越大，用47.5～95 mg/d的美托洛爾緩釋片治療是安全、有效的。

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Efficacy of β-blocker in Hypertension Patients With Different Basic Heart Rate

ZHAO Wen-xiang, LIN Jin-xiu.
Department of Cardiology, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou (350005) Fujian, China
Corresponding Author: LIN Jin-xiu, Email: linjinxiu@medmail.com.cn

Objective: To explore the effect of β-blocker in hypertension patients with different basic heart rate (HR).

Methods: A total of 191 hypertension patients without using β-blocker were enrolled. Based on different basic HR,the patients were divided into 3 groups: Group A: HR (70-79) beats/min,n=58, Group B: HR (80-89) beats/min,n=90 and Group C: HR≥90 beats/min,n=43. All patients received metoprolol extended release at 47.5 mg/d for 2 weeks, for those didn’t reach the target HR, 23.75 mg/d was added as 71.25 mg/d for 4 weeks, for those still didn’t reach target HR,the dose was added to 95 mg/d, total length of medication was 8 weeks. Blood pressure (BP) and HR were measured every 2 weeks in all patients.

Results: 62% patients had basic HR＞80 beats/min, 36% had basic HR＞85 beats/min and 20% had basic HR＞90 beats/min. The average dose of metoprolol was (59.7±17.0) mg/d. HR decreased in 3 groups after medication, allP＜0.05. The reducing level in Group C was (29.3±7.8) beats/min, in Group B was (18.7±4.9) beats/min and in Group A was (11.0±4.0)beats/min,P＜0.05; upon HR elevating 10 beats/minute, metoprolol caused HR reducing may increase 7.9%. BP was similar among 3 groups before and after medication,P＞0.05. The average HR decreasing levels in patients with metoprolol 47.5 mg/d,71.25 mg/d and 95 mg/d were (17.6±8.1) beats/min, (19.5±8.7) beats/min and (22.5±9.2) beats/min respectively; upon dose elevated to 71.25 mg/d and 95 mg/d, metoprolol caused HR reducing may increase10.8% and 27.8%. 1 patient had sinus bradycardia and 1 had dizziness during medication, the symptoms improved by dose reducing or drug withdrawal.Conclusion: About 2/3 hypertension patients had basic HR＞80 beats/min, metoprolol could cause more HR reducing in patients with the faster basic HR. Metoprolol (47.5-95) mg/d was safe and effective in hypertension patients.

Hypertension; Heart rate; Adrenergic beta-antagonists

350005 福建省福州市，福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科

趙文香 住院醫(yī)師 碩士 主要從事高血壓研究 Email:643915178@qq.com 通訊作者：林金秀 Email:linjinxiu@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2017）10-0984-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.10.012

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:984.)

2017-01-13）

（編輯：朱柳媛）