朱 靜， 白 楊， 孔 明， 孫竹青， 潘 燕

血清尿酸與進行性核上性麻痹的相關性研究

朱 靜1， 白 楊1， 孔 明2， 孫竹青1， 潘 燕1

目的探討血清尿酸與進行性核上性麻痹(PSP)的相關性。方法收集71例PSP患者，選取70例健康人群為對照組。采用兩獨立樣本t檢驗比較PSP組與健康對照組血清尿酸的差異，比較不同性別、PSP各亞型之間以及各亞型與對照組之間血清尿酸差異，采用Spearman分析PSP血清尿酸與Hoehn-Yahr分期、統(tǒng)一帕金森病(PD)評定量表第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)評分及病程的相關性。結果PSP組UPDRSⅢ評分、PSPRS評分明顯高于健康對照組(P<0.05)。而PSP組尿酸則明顯低于健康對照組(P<0.05)。按不同性別比較時，男性PSP組尿酸明顯低于女性(P<0.01)，亦低于男性健康對照組(P<0.01)。PSP各亞型尿酸均明顯低于健康對照組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學意義。Spearman相關分析，HY分期、UPDRSⅢ評分與尿酸呈明顯負相關，而病程與尿酸呈顯著負相關(P<0.01)。結論血清尿酸減低可能與PSP患病相關，尤其是男性患者，血清尿酸越低，PSP患病越嚴重；尿酸作為抗氧化劑，對PSP患者可能具有一定的保護作用。

進行性核上性麻痹； 尿酸

進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)是繼帕金森病(Parkinson’s disease，PD)后第二大中樞神經系統(tǒng)變性疾病[1，2]，臨床上診斷主要依靠癥狀及體征，包括垂直性核上性眼肌麻痹伴姿勢不穩(wěn)易跌倒、軸性肌張力障礙、認知功能障礙、假性球麻痹等[1,3～9]，目前其診斷缺乏客觀有效的血清生物學標記物[3,5,8～10]，仍以病理診斷為“金標準”。

近幾年，有學者發(fā)現PSP的臨床癥狀多種多樣，早期極易被誤診和誤治。PSP患者從首發(fā)癥狀到正確診斷平均需要3～4 y[3,11]。然而，隨著血清生物學標記物技術的發(fā)展，為提高PSP早期診斷正確率提供了新方向，血清尿酸作為目前最具前景的血清生物學標記物之一[12]，已有許多研究表明其在PD的發(fā)病機制中起關鍵作用[4,12，13]，但在PSP中未明確。目前關于血清尿酸與PSP相關性研究甚少，本研究旨在探討血清尿酸與PSP患者是否相關，為早期確診PSP尋求新的血清生物學標記物。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集2008年1月-2017年2月新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院神經內科收治的PSP患者71例(PSP-RS型35例，PSP-P型10例，PSP-PAGF型5例，PSP-nfvPPA型7例，PSP-C型6例，PSP-bvFTD型8例)，其中男性40例，女性31例，發(fā)病年齡范圍在63～82歲，平均年齡(72.50±6.60)歲，平均病程(3.10±2.40)y。另選取同期70名年齡和性別相匹配的健康志愿者為對照組，其中男性35例，女性35例，年齡范圍在62～83歲，平均年齡(72.40±6.59)歲。本研究受試對象均簽訂知情同意書。

1.1.1 納入標準 PSP的診斷均符合1996年美國國立神經系統(tǒng)疾病與腦卒中研究所與進行性核上性麻痹學會聯合推薦的診斷標準[9]。

1.1.2 排除標準 PSP患者排除早期出現自主神經系統(tǒng)異常或小腦的共濟失調；與多巴胺能藥物不相關的妄想和幻覺；頭部MRI存在梗死、腫瘤；額顳葉局限性萎縮；帕金森綜合征病史；且排除各種原因導致的嚴重肝腎功能損害的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 病史收集 橫斷面調查研究，受試者由神經科醫(yī)師搜集詳細病歷資料，包括性別、年齡、病程、受教育程度、既往史、家族史及神經系統(tǒng)體格檢查等，依據美國國立神經系統(tǒng)疾病與腦卒中研究所與進行性核上性麻痹學會聯合推薦的診斷標準[9]，將受試者分為PSP-RS型、PSP-P型、PSP-PAGF型、PSP-nfvPPA型、PSP-C型、PSP-bvFTD型。

1.2.2 評估方法 受試者采用Hoehn-Yahr(H-Y)分期評估疾病的嚴重程度[15]，統(tǒng)一PD評定量表第Ⅲ部分(United Parkinson’s Disease Rating Scale Ⅲ，UPDRSⅢ)可有效的評估PSP運動癥狀[16]；PSP專項評分采用PSP評定量表(Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale,PSPRS)[17]評估PSP癥狀及體征；采用MMSE和蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)評估其認知功能。根據文化程度與MMSE得分界定其是否存在認知功能障礙：文盲≤17分，小學≤20分，中學≤22分，大學≤23分，表明有認知功能損害。MoCA評分<26分，為認知功能障礙。

1.2.3 生化指標測定 詳細記錄所有受試者空腹>12 h的靜脈血檢驗結果，采用德國拜耳ADVIA 1650全自動分析儀測定血清尿酸指標。

2 結 果

2.1 一般資料 PSP組UPDRSⅢ評分(34.30±21.01)明顯高于健康對照組(1.81±1.90)，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.43，P=0.001)；PSP組PSPRS評分(35.22±15.06)亦高于健康對照組(2.01±1.89)，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.42，P=0.001)。PSP尿酸(282.73±87.77)μmol/L顯著低于健康對照組(318.85±77.95)μmol/L，差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.96，P=0.03)。兩組在年齡、性別、教育程度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 PSP不同分組與健康對照組尿酸的比較 按不同性別比較，男性PSP組尿酸(268.71±87.75)μmol/L顯著低于女性PSP組(305.84±77.93)μmol/L，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.92，P=0.004)。女性PSP組尿酸(305.84±77.93)μmol/L低于女性健康對照組(320.95±75.94)μmol/L，但差異無統(tǒng)計學意義(t=-0.50，P=0.61)。而男性PSP組尿酸(268.71±87.75)μmol/L顯著低于男性健康對照組(323.84±77.93)μmol/L，差異有統(tǒng)計學意義(t=-3.89，P=0.000)。PSP-RS型、PSP-P型、PSP-PAGF型、PSP-nfvPPA型、PSP-C型和PSP-bvFTD型尿酸均低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.01，P=0.04；t=-2.95，P=0.03；t=2.09，P=0.038；t=2.11，P=0.04；t=-2.94，P=0.04；t=-3.01，P=0.02)。PSP組各亞型間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見圖1)。

2.3 尿酸與PSP相關因素分析 Spearman相關分析中，病程、HY分期、UPDRSⅢ評分與尿酸有相關關系(P<0.05)。其中，HY分期、UPDRSⅢ評分與尿酸呈明顯負相關(r=-0.59，P=0.01；r=-0.62，P=0.002)。而病程與尿酸呈顯著負相關(r=-0.70，P=0.005)(見圖2)。

表1 兩組間一般臨床資料比較

與PSP組比較*P<0.05

圖1 進行性核上性麻痹(PSP) 不同分組與健康對照組尿酸的比較

圖2 進行性核上性麻痹(PSP)尿酸值與病程、HY分期、UPDRSⅢ的關系

3 討 論

PSP是一種較為常見的非典型帕金森綜合征，而我國一直未建立相關的診斷標準，以致于臨床診斷正確率減少，2016年隨著我國PSP臨床診斷標準的問世，進一步加強了人們的認識。然而，最終導致PSP的根本原因至今尚不完全明確，目前認為其屬于一種tau蛋白病[18]。病理上[11,18～20]，PSP的神經病變不僅累及額葉、腦干及小腦，而且累及皮質下結構，尤其是丘腦底核、黑質、蒼白球、紅核、頂蓋前區(qū)，這些受累區(qū)域多巴胺能神經元大量丟失、膠質細胞增生、以及tau蛋白沉積。其中，最具特征性的改變是在神經細胞內tau蛋白異常聚集，形成神經元纖維纏結，纏結區(qū)域出現過度磷酸化的tau蛋白，導致自由基氧化應激反應被激活。而氧化應激被認為是PSP主要的病因學因素之一[18]。

有研究表明[21]，神經元比膠質細胞更容易受到氧化應激損傷，并在PSP受累區(qū)域發(fā)現多巴胺能神經元丟失比膠質細胞增生更為顯著。多項研究表明[2]，氧化應激在PSP發(fā)病機制中發(fā)揮著關鍵作用。神經退行性疾病中細胞死亡的“最后共同通路”是氧化應激和鈣穩(wěn)態(tài)失調，神經細胞內鈣超載，可導致線粒體膜破壞并過度活化蛋白激酶和磷脂酶，引起細胞凋亡?，F有研究顯示[2]，在PSP額葉皮質中蛋白質氧化損傷，蛋白激酶、磷酸甘油酸激酶-1和果糖二磷酸醛縮酶A均顯著增加，引起神經細胞變性、凋亡。以上研究均提示氧化應激可能參與PSP的發(fā)病機制。尿酸，是一種天然的抗氧化劑，目前被人們眾所周知。它存在于人體血液和中樞神經系統(tǒng)中，作為一種自由基清除劑和鐵螯合劑在神經系統(tǒng)中發(fā)揮抗氧化作用，其作用機制[4]包括清除羥基自由基、過氧化氫和過氧亞硝酸鹽，保護中樞神經系統(tǒng)神經元免受谷氨酸毒性，防止脂質過氧化作用。有研究認為[2]尿酸是氧化應激的標記物，與多巴胺細胞退行性病變有關，氧化應激可引起尿酸減少，多巴胺神經元受損。我們認為尿酸可能是預測疾病發(fā)病風險和病情嚴重程度的指標之一。

我們的研究表明PSP患者血清尿酸水平顯著低于健康對照組，且差異有統(tǒng)計學意義，最近，Oropesa-Ruiz[4]等人的研究提出PSP和PD與健康對照組相比，血清尿酸水平顯著降低。另一項[2]有關PSP與血清尿酸水平關系的研究也表明PSP患者血清尿酸水平與健康對照組及PD患者相比明顯減低。這與本研究的結果一致。另外，低水平的血清尿酸可能是神經系統(tǒng)退行性疾病發(fā)展的一個危險因素，有學者發(fā)現尿酸水平每增加一單位，PSP的可能性減少3%。由此我們推測，高水平的血清尿酸在PSP患者中可能成為天然的保護因素。我們的結論在國外兩項研究中得以證實，其中一個大規(guī)模的人口隊列研究[13]發(fā)現，高水平的血清尿酸不但可以減低癡呆風險，而且在許多神經退行性疾病中可能具有神經保護作用。

另一項研究[2]則表明高水平的血清尿酸不僅可以延緩疾病的進展，并且能夠延長快速眼動睡眠行為障礙的時間。值得一提的是，目前已有研究[22]發(fā)現最低血清尿酸水平的PD患者有較高的UPDRS評分和非運動癥狀得分，然而在睡眠、情緒、胃腸道功能等方面得分更高。同樣在PD一系列病例對照研究[4]中還發(fā)現，低水平的血清尿酸與較嚴重的運動癥狀和非運動癥狀存在較高的相關性。我們的研究還發(fā)現PSP組與健康對照組相比，在UPDRSⅢ評分、PSPRS評分方面均明顯增高，提示PSP患者的運動癥狀及非運動癥狀受損程度可能較為嚴重。此與PD患者低水平的血清尿酸存在較嚴重的運動和非運動癥狀傾向一致。另外，本研究結果中PSP患者組與健康對照組之間在年齡、性別、教育程度差異均無顯著差異，這與以往的研究[2]結果相似。

我們的研究結果還表明，男性PSP患者血清尿酸水平顯著低于男性健康對照組，而女性PSP患者血清尿酸水平較女性健康對照組減低，但兩組血清尿酸水平并無明顯差別。此與Sakuta H[22]等人提出的一項回顧性橫斷面研究結果一致。性別差異也在我們的研究中被發(fā)現，研究顯示男性PSP患者與女性PSP患者相比，尿酸值減低更加顯著，且差異有統(tǒng)計學意義，可能因為女性較男性體內含有更高水平的雌激素、谷胱甘肽及維生素E有關，其中雌激素有增強抗氧化劑功能，可以減少氧化應激損傷。而國外的一項研究[2]結果提示男性PSP患者血清尿酸水平顯著高于女性。與我們的研究結果不同，可能與地域分布不同有關。對于不同性別的PSP患者之間存在差異的病因學研究有待進一步深入。

不同的PSP亞型不僅首發(fā)臨床表現不同，疾病的進展以及病程等方面都有不同程度的差異。本研究發(fā)現PSP患者不同亞型分別與健康對照組比較時，PSP-RS型、PSP-P型、PSP-PAGF型、PSP-nfvPPA型、PSP-C型和PSP-bvFTD型患者的尿酸均低于健康對照組，但PSP組各亞型之間比較時并無明顯差別。我們從理論上推測可能與不同亞型的PSP受累的主要病理部位不同有關。

PSP患者血清尿酸水平與疾病嚴重程度、病程之間是否存在關聯一直是個有爭議的話題。最近，有研究[2]證實PSP患者中血清尿酸水平與疾病嚴重程度不相關，但是否存在負相關也不能完全排除。同年國外學者Oropesa-Ruiz[4]等人進一步提出無論是PD還是PSP患者，病程與血清尿酸水平之間沒有相關性。而在我們的研究中病程、HY分期、UPDRSⅢ評分與尿酸有相關關系。其中，HY分期、UPDRSⅢ評分與尿酸呈明顯負相關，病程與尿酸呈顯著負相關。但也有國外研究[22]發(fā)現在MSA和PSP患者中血清尿酸水平與疾病嚴重程度呈顯著負相關。這與本研究中的結果相近似。目前UPDRSⅢ評分量表在PSP患者中評估運動癥狀具有良好的信度和效度[22]。而對于疾病的嚴重程度和進展狀況，使用目前公認高信度的HY分期和PSPRS評分量表。

我們推測血清尿酸水平與疾病嚴重程度有相關關系，可能與紋狀體多巴胺能損傷程度有關，據報道[22]，血清尿酸水平與同側和對側紋狀體中的多巴胺轉運蛋白結合呈正相關，尤其是在尾狀核和殼核中。PSP患者尾狀核和殼核中多巴胺能神經元數量減少，多巴胺轉運蛋白結合減少，血清尿酸水平減低。還有一些研究[2]發(fā)現血清尿酸水平與紋狀體多巴胺能損傷的嚴重程度顯著相關，這與我們研究的結果相一致。

綜上所述，PSP患者血清尿酸明顯下降，且男性更為顯著，并與疾病嚴重程度存在負相關，其可能的發(fā)病機制與氧化應激有關，而抗氧化劑過度消耗導致尿酸下降。除了尿酸以外，其他的抗氧化劑也可能在PSP的患病風險和疾病的進展中發(fā)揮作用，近年來，國外學者[2]對輔酶Q10能否在PSP的患病風險中起到預測作用展開一系列的研究，為防治PSP提供新的診療思路。

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Serumuricacidassociatedwithprogressivesupranuclearpalsyacorrelationstudy

ZHUJing，BAIYang，KONGMing，etal.

(DepartmentofNeurology,TheFifthHospitalAffiliatedtoXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830011,China)

ObjectiveTo explore the correlation between serum uric acid and progressive supranuclear palsy(PSP).Methods71 patients were selected as the PSP group,70 healthy people as control group.The test was used to compare serum uric acid between PSP patients and controls.By comparing serum uric acid for different genders,among subtypes of the PSP group with their counterparts in the control group.The relevance between serum uric acid and H-Y,UPDRS Ⅲ and disease duration was calculated by Spearman correlation coefficients.ResultsThe UPDRSⅢ、PSPRS of PSP group were significantly higher than the controls (P<0.05).However,the serum uric acid of PSP group were significantly lower than the controls(P<0.05).When the male and female groups were investigated separately,the decrease of serum uric acid was more significant in the male groups compared to the female (P<0.01),also lower than the male controls (P<0.01).Serum uric acid in subtypes of the PSP groups were significantly lower than the controls(P<0.05).Serum uric acid was a inverse association between H-Y and UPDRS Ⅲ，however，serum uric acid was in a significantly negative correlation with disease duration(P<0.01).ConclusionThe reduced serum uric acid may be associated with PSP，especially in the male，the lower serum uric acid，the more severity in PSP；serum uric acid as a natural antioxidant,it could be a natural protective factor in PSP.

Progressive supranuclear palsy； Uric acid

1003-2754(2017)10-0928-04

2017-08-15；

2017-10-02

(1.新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院神經內科，新疆 烏魯木齊 830011；2.大連市金州區(qū)第一人民醫(yī)院神經內科，遼寧 大連 116100)

潘 燕，E-mail：panyan786016@sina.cn

R742.5

A

文章編號：1003-2754(2017)10-0932-03

R743.35