魏妍平， 倪 俊， 崔麗英， 彭 斌

10例誤診為線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作的青年卒中患者的臨床分析

魏妍平， 倪 俊， 崔麗英， 彭 斌

目的線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作(MELAS)是最常見的線粒體腦肌病類型之一，具有明顯的臨床和遺傳異質(zhì)性。MELAS最顯著的核心癥狀是卒中樣發(fā)作，容易與缺血性腦卒中混肴。方法通過分析10例曾誤診為MELAS的青年腦梗死患者的臨床表現(xiàn)和輔助檢查，并與MELAS患者相對比。同時結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析卒中發(fā)作與卒中樣發(fā)作的相同與不同之處。結(jié)果所有10例患者均出現(xiàn)一次以上卒中發(fā)作，以偏側(cè)肢體無力最常見，其次為偏側(cè)肢體麻木、偏盲、失語等。其中8例患者存在一種以上血管病相關(guān)的危險因素。頭部MRI發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)病變，均累及多個腦葉，數(shù)月后復(fù)查可見軟化灶形成。所有患者均同時存在基底節(jié)和/或深部白質(zhì)病變。MRA均發(fā)現(xiàn)動脈閉塞或狹窄。結(jié)論本組患者卒中發(fā)作以偏癱最常見。影像學(xué)上以皮質(zhì)受累為主，同時常出現(xiàn)深部白質(zhì)和/或基底節(jié)病變，后期可形成軟化灶。

線粒體腦肌病伴乳酸血癥及卒中樣發(fā)作； 缺血性腦卒中; 青年卒中

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作(MELAS)是最常見的線粒體腦肌病類型之一，具有明顯的臨床和遺傳異質(zhì)性。卒中樣發(fā)作是MELAS的核心癥狀之一，患者可表現(xiàn)為偏盲、偏癱、失語等[1～3]，容易與缺血性腦卒中，尤其是青年卒中相混淆。另一方面，青年卒中發(fā)病年齡早，常缺乏動脈粥樣硬化的危險因素，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等[4,5]，臨床癥狀與影像學(xué)檢查常缺乏特異性表現(xiàn)，常以皮質(zhì)梗死為主，因此容易誤診為腦炎、線粒體腦病等。而抗血小板治療對于預(yù)防大多數(shù)缺血性卒中至關(guān)重要，可以明顯降低再發(fā)卒中的風(fēng)險，誤診意味著延誤治療。本文分析10例曾誤診為MELAS的青年缺血性卒中患者的臨床和影像學(xué)資料，尋找MELAS與缺血性卒中的鑒別點，以便早期診斷，早期治療。

1 對象與方法

1.1 對象 10例確診為腦梗死的患者，同時滿足以下條件：年齡 ≤45歲；以皮質(zhì)梗死為主；符合或不符合單一血管分布；曾誤診為MELAS，但相關(guān)突變熱點檢測為陰性；明確的責(zé)任動脈狹窄；抗血小板治療后未復(fù)發(fā)。

1.2 方法 所有患者均詳細(xì)詢問病史，包括有無高血壓、糖尿病、高脂血癥、心臟病等；有無吸煙、飲酒或其他不良嗜好等；有無家族遺傳疾??；有無凝血障礙或免疫系統(tǒng)疾病等。所有患者均行血常規(guī)、血生化(包括維生素B12、葉酸、同型半胱氨酸、肌酸激酶、乳酸等)；凝血功能檢查(包括凝血酶原時間、D二聚體、蛋白C、蛋白S等)；免疫系列檢查(包括抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體等)；內(nèi)分泌檢查(包括甲狀腺功能、甲狀腺抗體)；感染系列檢查(包括結(jié)核、布氏桿菌、萊姆疏螺旋體、梅毒、人類免疫缺陷病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒等)。所有患者行頭部核磁共振(MRI)、磁共振血管造影(MRA)、心電圖(ECG)、超聲心動圖(UCG)、腦電圖(EEG)、電測聽、眼底檢查。其中2例患者同時行動脈血管造影(DSA)檢查，3例患者行肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查。全部患者均行線粒體DNA(mtDNA)熱點3243、8344、8993檢測，其中2例患者行mtDNA基因二代測序。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 10例患者，女性3人，男性7人，平均年齡32.1歲。其中<10歲，1例；10～30歲，1例；30～40歲，5例；40～45歲，3例。從起病到確診的時間不等，短至1 m，長至2 y，平均5.3 m。

2.2 臨床癥狀 患者卒中發(fā)作(見表1)最常見的類型依次為：偏側(cè)肢體無力(9/10)、偏側(cè)麻木(4/10)、偏盲(3/10)和失語(3/10)。其他常見的癥狀依次為：認(rèn)知功能減退(5/9)、頭痛(4/10)、復(fù)視(2/10)、雙耳聽力下降(2/10)、意識障礙(1/10)。伴隨癥狀主要為發(fā)熱(2/10)、體重下降(2/10)，病前有2例患者(2/10)出現(xiàn)反復(fù)短暫腦缺血發(fā)作(TIA)。本組8例患者存在一種以上血管病相關(guān)的危險因素，按出現(xiàn)頻率依次為吸煙(3/10)、高脂血癥(2/10)、高血壓(2/10)、免疫系統(tǒng)疾病(2/10)、感染性疾病(2/10)、糖尿病(1/10)、高尿酸血癥(1/10)、甲狀腺功能亢進(jìn)(1/10)、靜脈血栓形成(1/10)、脫水(1/10)。

2.3 影像學(xué)檢查 所有患者行頭部MRI檢查(見表2)，均以皮質(zhì)梗死為主，按受累的頻率排列依次為枕葉(7/10)、顳葉(6/10)、頂葉(6/10)、額葉(4/10)、島葉(3/10)。所有患者均累及多個腦葉，其中3例患者為皮質(zhì)單發(fā)病變(見圖1)；其他7例患者為皮質(zhì)多發(fā)病變(見圖2)。所有患者在皮質(zhì)受累同時，存在深部白質(zhì)和/或基底節(jié)受累(單側(cè)或雙側(cè))，其中1例患者僅累及右側(cè)基底節(jié)，不伴深部白質(zhì)病變，5例患者僅存在深部白質(zhì)病變(見圖1)，但無基底節(jié)受累，其他4例患者同時有上述兩個部位的受累。9例深部白質(zhì)受累的患者中，腦室旁受累者(8/9)，半卵圓中心(7/9)，胼胝體(1/9)。2例患者同時出現(xiàn)丘腦或雙側(cè)小腦半球的病變。本組中1例患者出現(xiàn)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)和皮質(zhì)下白質(zhì)多發(fā)鈣化，4例患者病變部位發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素沉積，提示可能有微出血。頭部MRA檢查，2例患者雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端閉塞(見圖2)， 1例患者右頸總動脈閉塞，另1例為小腦上動脈和大腦后動脈多發(fā)狹窄，其他6例全部為一側(cè)大腦中動脈主干或者分支狹窄(見圖1)。

2.4 其他輔助檢查 所有患者血常規(guī)、肝腎功能、維生素B12、葉酸、同型半胱氨酸正常，血乳酸正常，有1例患者血肌酸激酶(CK)一過性升高至321 IU/L,其他患者血CK正常。所有患者行心電圖檢查，僅1例可見不完全右束支傳導(dǎo)阻滯，其他患者正常。所有患者超聲心動圖未發(fā)現(xiàn)附壁血栓或心肌病變。4例患者行肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)檢查基本正常。所有患者行眼底檢查無特殊發(fā)現(xiàn)，電測聽檢查僅1例發(fā)現(xiàn)雙耳感音神經(jīng)性耳聾。6例患者行腰穿檢查，其中3例發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞升高，20～600×106/L，1例患者同時存在腦脊液蛋白升高。這3例患者中2例最后確診為神經(jīng)型布氏桿菌病。

表1 10例患者的臨床癥狀

表2 10例患者的頭部MRI病變部位

+：有；-：無

3 討 論

青年卒中一般指45歲以下發(fā)生的卒中,占全部卒中的5%～15%[4]。近年來，青年卒中的發(fā)病率越來越高,給家庭及社會造成沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。青年患者常缺乏動脈粥樣硬化的危險因素，又并非腦卒中的好發(fā)年齡，容易延誤診斷。Putaala等[5]曾對1008例青年卒中的病因進(jìn)行綜述,認(rèn)為15～35歲人群卒中的病因多為夾層動脈瘤、心源性栓塞、非動脈粥樣硬化性血管病和高凝狀態(tài)，而35歲以上則以傳統(tǒng)的動脈粥樣硬化為主要病因。本組8例患者存在一種以上與血管病相關(guān)的危險因素，其中4例為動脈粥樣硬化性血管病，2例為神經(jīng)型布氏桿菌病，1例為干燥綜合征，1例患者為腎病綜合征，高凝狀態(tài)。其他2例患者未發(fā)現(xiàn)血管病變的原因。

臨床上，本組9例患者表現(xiàn)為偏側(cè)肢體無力伴或不伴偏側(cè)麻木癥狀，為最常見的卒中發(fā)作類型，其中2例患者梗死之前曾出現(xiàn)反復(fù)TIA。所有患者無癇性發(fā)作表現(xiàn)。本組患者認(rèn)知減退、頭痛、復(fù)視、聽力下降等伴隨癥狀出現(xiàn)率相對較高，容易與MELAS混淆。MELAS的核心癥狀包括卒中樣發(fā)作、乳酸酸中毒、癲癇、認(rèn)知功能減退等，其中卒中樣發(fā)作具有標(biāo)志意義，見于84%～99%的患者，常表現(xiàn)為偏盲、皮質(zhì)盲、偏癱、肢體單癱、失語等，以偏盲最常見，但多為進(jìn)行性病程，在數(shù)日內(nèi)逐漸進(jìn)展[1,2]。與缺血性卒中相比,MELAS臨床癥狀還具有以下特點：(1)MELAS患者常存在多系統(tǒng)受累，最常見的依次是聽力下降、心臟病、視力下降、腎病、糖尿病等[6]；(2)卒中樣發(fā)作前部分患者可出現(xiàn)肌無力、頭痛、嘔吐、身材矮小、精神運動發(fā)育遲滯等表現(xiàn)[6]；(3)常無動脈粥樣硬化或其他與血管病相關(guān)的危險因素；(4)部分患者可能有家族史；(5)癇性發(fā)作和卒中樣發(fā)作常伴隨出現(xiàn)，即使在發(fā)作間期患者的神經(jīng)功能仍然會逐步減退[6]。

影像學(xué)上，本組患者頭部MRI均以皮質(zhì)受累為主，累及多個腦葉，病變可單發(fā)或多發(fā)，按受累頻率依次為枕葉、顳葉、頂葉、額葉、島葉，與MELAS類似，容易混淆。但本組所有患者同時存在深部白質(zhì)和/或基底節(jié)受累，其中白質(zhì)病變比基底節(jié)病變更常見(9∶5)，5例患者深部白質(zhì)和基底節(jié)均受累。深部白質(zhì)以腦室旁白質(zhì)最常見，其次為半卵圓中心和胼胝體。上述病變急性期呈現(xiàn)DWI高信號，ADC低信號，提示細(xì)胞毒性水腫，腦組織擴散受限，后期復(fù)查皮質(zhì)病變液化壞死，形成軟化灶。與缺血性卒中相比，MELAS患者影像學(xué)有以下特點：(1)病變以皮質(zhì)灰質(zhì)為主，可累及皮質(zhì)下白質(zhì)，但一般不累及深部白質(zhì)，DWI高信號，ADC低信號或高信號，可不出現(xiàn)擴散限制[7～10]；(2)病灶分布不符合經(jīng)典的單支動脈供血區(qū)；(3)部分患者可見基底節(jié)鈣化；(4)病灶急性期皮質(zhì)呈腦回樣腫脹，可在2～3 w內(nèi)蔓延擴散，慢性期皮質(zhì)萎縮，一般不形成軟化灶[6～8]；(5)MRS除病變組織外，腦脊液和正常腦組織也可見乳酸峰；(6)部分患者同時可見彌漫大腦或小腦萎縮，腦干受累相對少見；(7)MRA通常正常。

組織學(xué)上，缺血性梗死因為血管閉塞導(dǎo)致，通常急性期病變部位表現(xiàn)為凝固性壞死，數(shù)周或者數(shù)月后，壞死組織液化，形成囊腔，頭部MRI出現(xiàn)軟化灶表現(xiàn)[11]。而MELAS患者卒中樣發(fā)作前腦組織常存在慢性缺血、缺氧，卒中樣發(fā)作時，神經(jīng)元過度興奮，病變局部能量代謝進(jìn)一步失衡，能量需求旺盛的部分神經(jīng)元選擇性破壞，而星形膠質(zhì)細(xì)胞、微血管、其他神經(jīng)元可能部分保留，通常不會液化形成囊腔樣改變，頭部MRI表現(xiàn)為皮質(zhì)萎縮。

目前MELAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要基于兩方面：一是臨床出現(xiàn)MELAS的核心癥狀，如卒中樣發(fā)作、癲癇發(fā)作、頭痛和認(rèn)知功能減退，同時影像學(xué)出現(xiàn)急性局灶性腦實質(zhì)損傷；二是從生化、酶學(xué)、組織病理、分子生物學(xué)等方面發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙的證據(jù)。前者是基礎(chǔ)，后者是驗證，所以首先明確MELAS的臨床和影像學(xué)特點，以及與相似疾病的鑒別點，才能準(zhǔn)確選擇疑似病例，進(jìn)入驗證環(huán)節(jié)，做到不漏診，不泛化。

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Clinicalanalysisoftenyoungstrokepatientsmimickingmitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes

WEIYanping,NIJun,CUILiying,etal.

(DepartmentofNeurology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)

ObjectiveMitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) is one of the most common mitochondrial encephalomyopathy with clinical and hereditary heterogeneity.Stroke-like episodes are the most distinctive core features of MELAS,which are easily confused with ischemic stroke.MethodsTen patients of ischemic stroke in young adults mimicking MELAS were analyzed in terms of clinical,laboratory and radiological data to detect the similarity and difference of stroke and stroke-like episodes.Meanwhile,corresponding literatures were reviewed.ResultsTen patients all had episodes of stroke at least once,with hemiparesis being the most common presentation followed by hemianesthesia,hemianopsia and aphasia.More than one kind of vascular risk factors were detected in 8 patients.Both cortex and subcortical white matter lesions coexisted in all patients involving multiple lobes,which evolved into cerebral malacia several months later.Simultaneously,basal ganglia and/or deep white matter were involved.Magnetic resonance angiography disclosed stenosis or occlusion of intracranial arteries.ConclusionHemiparesis was the most common clinical type of our patients.The radiological findings showed multiple lesions located mainly at cerebral cortex,also at deep white matter and basal ganglia,which could turn into malacia later.

Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes; Ischemic stroke; Stroke in young adults

圖1 A為卒中發(fā)作后1 w，頭部MRI顯示右側(cè)顳葉Flair相高信號；B、C為2 y后復(fù)查，頭部MRI顯示右側(cè)顳葉、雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)Flair相高信號，其中右側(cè)顳葉部分為軟化灶；D為頭部MRA，顯示右側(cè)大腦中動脈狹窄，分支減少

圖2 卒中發(fā)作后3 m，頭部MRI可見右側(cè)額葉、頂葉長T1、長T2異常信號，部分為軟化灶，(圖A為T1相；B為T2相)；圖1C 頭部MRA顯示雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端閉塞

R743.3

A

1003-2754(2017)10-0905-04

2017-06-23；

2017-09-28

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100730)

魏妍平，E-mail：yp924 @sina.com