黃志強， 尤 紅， 謝宇平， 王小博， 王龍海

成人OSAHS患者認知功能障礙影響因素及海馬區(qū)磁共振波譜成像臨床價值研究

黃志強1,5， 尤 紅2， 謝宇平3， 王小博4， 王龍海5

目的研究成人阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)患者認知功能障礙及影響因素，分析海馬區(qū)磁共振波譜成像對OSAHS患者認知功能障礙的臨床價值。方法納入71例成年人，根據多導睡眠監(jiān)測結果分為OSAHS組和非OSAHS組，比較兩組基線資料、多導睡眠監(jiān)測值、蒙特利爾認知評估(montreal cognitive assessment，MoCA)值、海馬區(qū)磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)值；對OSAHS組進行二元Logistic回歸分析及MoCA總分與海馬區(qū)MRS線性回歸分析。結果OSAHS組血紅蛋白比非OSAHS組高(P<0.05)；OSAHS組在視空間與執(zhí)行、延遲記憶、注意力、MoCA總分均低于非OSAHS組(P<0.05)；OSAHS組在呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI)、最長暫停時間、平均暫停時間均高于非OSAHS組，而最低血氧飽和度(SaO2)、平均血氧飽和度(SaO2)均低于非OSAHS組(P<0.05)；最低SaO2可能是認知功能障礙的獨立保護因素(P<0.05)；OSAHS組海馬區(qū)MRS中N-乙酰天門冬氨酸/肌酸(NAA/Cr)、膽堿/肌酸(Cho/Cr)、N-乙酰天門冬氨酸/膽堿(NAA/Cho)均下降(P<0.05)；MoCA總分和NAA/Cr呈正相關(調整R2=0.63，P<0.05)。結論OSAHS認知功能障礙主要在視空間與執(zhí)行、延遲記憶、注意力等方面；最低SaO2可能是認知功能障礙的獨立保護因素；OSAHS組NAA/Cr降低、Cho/Cr、NAA/Cho降低且NAA/Cr值隨著MoCA總分降低而降低，說明MRS對客觀評估OSAHS患者認知障礙及海馬代謝變化方面具有重要的臨床價值。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征； 認知功能障礙； 海馬； 磁共振波譜成像

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)指各種原因導致睡眠狀態(tài)下反復出現呼吸暫停和(或)低通氣，引起低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠中斷，從而使機體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床綜合征[1]。OSAHS患者可能出現注意力不集中和記憶力下降等認知功能障礙，但其影響因素至今未明確[2]。磁共振波譜(MRS)是利用磁共振技術和化學移位作用對體內的組織化學成為進行分析的一種無創(chuàng)檢查，以波譜的形式表示，可提供病變組織的代謝功能及生化方面的信息。最常采用的是質子MRS(1H-MRS)，其中N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、膽堿(Cho)研究得最多[3]。

海馬作為記憶儲存最重要的中樞同時對間歇性缺氧極為敏感[4]，通過OSAHS患者海馬區(qū)波譜成像分析，對評估OSAHS患者的認知功能具有重要的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2017年5月間在甘肅省睡眠醫(yī)學中心就診的40歲～60歲患者71名，根據多導睡眠監(jiān)測結果分為OSAHS組44名和非OSAHS組27名。OSAHS組男24例、女20例；年齡40～59歲，平均(48.46±9.09)；身體質量指數(BMI)(26.52±3.58)；非OSAHS組男18例、女9例；年齡40～60歲，平均(49.46±8.09)；身體質量指數(BMI)(25.78±3.34)，兩組在年齡、性別、身體質量指數(BMI)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有患者簽署知情同意書，并取得醫(yī)院倫理委員會討論同意。

1.2 納入標準 年齡40歲～60歲，采用飛利浦9600型12導睡眠多導監(jiān)測儀,對其進行睡眠監(jiān)測，記錄血壓、呼吸、心率、心電、呼吸暫停和低通氣時間和次數、血氧飽和度、腦電圖、眼動電圖等參數，剔除不符合診斷標準和雙側顳窗超聲波通透不良者。

1.3 診斷標準 需符合“睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)”[5]，即通過多導睡眠監(jiān)測發(fā)現患者在夜間7 h睡眠中呼吸暫停及低通氣反復發(fā)作的次數在30次以上，或呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI)大于或等于5次/h，且呼吸事件以阻塞性為主。

1.4 排除標準 (1)所有患者均要嚴格仔細問診和查體，并經相關檢查排除嚴重心肝脾腎等重大器質性疾??；(2)既往存在慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等慢性缺氧性呼吸道疾?。?3)既往有腦血管病和腦萎縮病史；(5)既往有高血壓、糖尿病未治療者；(4)長期或近3 d服用鎮(zhèn)靜催眠藥,既往存在癲癇、腦炎、顱內手術者；(5)其他因自身疾病而無法完成研究或拒絕參加此研究者。

1.5 研究方法

1.5.1 多導睡眠監(jiān)測儀(PSG)檢查 監(jiān)測前48 h需禁止飲用咖啡、酒類、茶類等影響睡眠飲品，監(jiān)測時間按患者平時睡眠習慣調整，總監(jiān)測時間不少于7 h。

1.5.2 認知功能評估及標準 由取得資質的專業(yè)人員進行蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive function assessment，MoCA)測定，分別記錄兩

組MoCA分值及包括視空間執(zhí)行等7個認知域分值， 若教育年限≤12 y，總分加1分。認知障礙標準：MoCA ≥26 分為認知功能正常，MoCA<26分為認知障礙[6]。

1.5.3 雙側海馬磁共振波譜成像 磁共振設備采用Siemens Spectra 3.0T磁共振儀。海馬區(qū)磁共振波譜成像定位相采用化學位移成像，體素先后放置于左右海馬處：TR1700 ms，NEX3，TE135 ms，FOV160 mm，Vocel Size10 mm×10 mm×15 mm，層厚15 mm。圖像處理以磁共振系統(tǒng)自帶波譜處理軟件自動計算N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、膽堿(Cho)、肌酸(Cr)曲線下面積及雙側NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho平均比值[7]。

2 結 果

2.1 兩組多導睡眠監(jiān)測值比較 OSAHS組AHI、最長暫停時間、平均暫停時間高于MoCA非OSAHS組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而最低血氧飽和度(SaO2)、平均血氧飽和度(SaO2)低于非OSAHS組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。OSAHS組和非OSAHS組睡眠效率比較差異無統(tǒng)計學意義P>0.05)(見表1)。

2.2 兩組MoCA量表比較 OSAHS組在視空間與執(zhí)行、延遲記憶、注意力、總分低于非OSAHS組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而在命名、語言、抽象、定向力比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。

2.3 OSAHS患者認知功能障礙二元Logistic回歸分析 將是否有認知功能障礙作為因變量，將性別、AHI、最長暫停時間、平均暫停時間、最低血氧飽和度、平均血氧飽和度作為自變量，進行二元Logistic回歸分析。結果顯示：最低SaO2可能是認知功能障礙的獨立保護因素(P<0.05)，最低SaO2越低，認知功能障礙風險可能越大(見表3)。

2.4 兩組患者海馬MRS結果比較 OSAHS組海馬區(qū)MRS 中NAA/Cr，Cho/Cr、NAA/Cho均下降，和非OSAHS組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表4、圖1)。

2.5 MoCA總分與海馬MRS線性回歸分析 以MoCA總分為因變量，NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/Cho為自變量，做線性回歸分析，調整R2為0.63，結果顯示MoCA總分和NAA/Cr存在線性回歸關系，結果具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，可以認為NAA/Cr值隨著MoCA總分降低而降低(見表5)。

表1 OSAHS組和非OSAHS組多導睡眠監(jiān)測值比較

與非OSAHS組比較*P<0.05

表2 認知正常和認知功能障礙兩組MoCA量表比較分)

與非OSAHS組比較*P<0.05

表3 Logistic 回歸分析

表4 兩組患者海馬MRS結果比較

與非OSAHS組比較*P<0.05

表5 MoCA評分與海馬MRS線性回歸分析

*P<0.05

圖1 A、B分別為非OSAHS和OSAHS海馬區(qū)MRS圖；與A圖比較，B圖NAA峰降低、Cho峰降低、NAA/Cr降低、Cho/Cr降低、NAA/Cho降低

3 討 論

OSAHS是臨床上最常見的睡眠障礙性疾病，但其知曉率和診斷率仍較低，同時因上氣道塌陷，易造成呼吸暫停、低通氣、血氧飽和度降低、頻繁微覺醒[8]。研究表明OSAHS患者存在認知功能障礙，主要是注意力和延遲記憶力，執(zhí)行功能可能受損，如設定目標、解決問題、制定計劃及實施等[9,10]。

注意力一般分為連續(xù)性、選擇性和分散性注意力。有研究表明，OSAHS患者3種注意力均受損[11]。Twigg等人研究發(fā)現，和正常對照組比較，OSAHS患者語言記憶受損明顯，而視覺記憶無明顯差異[10]。Bawden等人研究發(fā)現OSAHS患者視空間和執(zhí)行功能受損明顯，并推測可能是認知功能障礙最嚴重的領域[12]，但Salorio等人研究卻發(fā)現OSAHS患者中只有部分存在視空間和執(zhí)行功能受損，而不是全部[13]。本研究通過MoCA量表發(fā)現OSAHS患者在持續(xù)性注意力、延遲記憶、視空間和執(zhí)行功能方面受損明顯。

一項薈萃研究分析了OSAHS認知功能障礙危險因素，包括年齡、肥胖、間歇性缺氧、晝夜節(jié)律中斷、睡眠碎片、白天嗜睡、心腦血管疾病如高血壓和腦卒中、載體蛋白E4基因(APOE4)等[14]。本研究通過二元Logistic回歸分析推測最低SaO2可能是認知功能障礙的獨立保護因素，最低SaO2越低，認知功能障礙風險可能越大，與國內外相關研究基本一致[2,15]。OSAHS引起認知功能障礙分子機制仍不清楚，大部分研究主要對大鼠進行慢性間歇性缺氧的動物試驗。李立群等人研究發(fā)現，慢性間歇性缺氧對大鼠大腦結構產生影響，可能通過促進促凋亡因子caspase-8陽性表達，引起神經細胞凋亡，從而導致大鼠認知功能降低，具體表現為額葉皮質神經元密度降低，與對照組比較，試驗組神經細胞凋亡數量更多，且隨著缺氧時間延長，神經細胞凋亡數量越多[16]。王玲等人從線粒體自噬角度研究發(fā)現早期間歇性低氧誘導大鼠海馬CA1區(qū)錐體細胞線粒體自噬和自噬相關蛋白即Beclin-1和LC3蛋白的表達，從而推測線粒體自噬可能對大鼠認知功能產生功能障礙[17]。陳燕等人也發(fā)現間歇缺氧會引起大鼠前額葉皮質和海馬神經元壞死，經免疫組化分析，前額葉皮質和海馬組織中乙酰膽堿轉移酶明顯減少，而乙酰膽堿轉移酶的生理作用是將乙酰輔酶A轉移到膽堿上，從而促進神經遞質乙酰膽堿的形成，它的減少，將減慢或阻止神經元之間信息的傳遞[18]。Dandar B等人在缺氧型先天性心臟病患者中發(fā)現，血清中胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平與血氧飽和度呈正相關，而體內外研究顯示IGF-1具有神經保護作用，從而推測IGF-1的減少對認知功能可能產生影響[4]。

目前MRS應用的判斷標準不是根據各波峰的絕對值，而是相對值。因腦組織代謝異常通常早于結構的變化，所以MRS會較常規(guī)MRI能更早地反映腦組織病變，對我們早期發(fā)現腦組織代謝變化和認知損害的客觀依據具有主要的臨床價值。既往研究已證實NAA水平的下降反映了神經元細胞的減少或功能異常；Cho水平升高反映了神經細胞膜修復和膠質細胞增生，降低反映了神經元細胞的減少；Lac水平升高提示大腦急性缺血和缺氧引起無氧代謝過程增加；Cr在腦組織代謝物中最穩(wěn)定，故常作為其他代謝物水平的基準值[3]。本研究測定部位為海馬，原因是動物試驗發(fā)現海馬對間歇缺氧最敏感，是研究OSAHS早期發(fā)現腦組織代謝變化的最佳部位[19,20]。但目前對于OSAHS患者海馬腦組織代謝情況研究結論不一致。如Algin等人研究發(fā)現OSAHS患者海馬與正常對照組比較，NAA/Cr降低、Cho/Cr降低、NAA/Cho降低[21]，而O’donoghue等人研究卻發(fā)現NAA/Cr降低、Cho/Cr降低、NAA/Cho升高[22]。本研究發(fā)現OSAHS認知功能障礙患者海馬區(qū)MRS與對照組比較，NAA/Cr降低、Cho/Cr降低、NAA/Cho降低。結論不一致原因可能與嚴重程度不同有關。通過線性回歸分析發(fā)現MoCA總分和NAA/Cr存在線性回歸關系，可以認為認知功能障礙越嚴重，NAA/Cr值下降越明顯，國外也有相似的研究結果[21,23]。

本研究存在的局限：研究樣本偏少；蒙特利爾認知評估量表雖然由取得資質的專業(yè)人員進行測定，仍存在主觀因素影響評分；海馬特殊的解剖位置和周圍存在流動的腦脊液可能對測量結果產生影響。

綜上所述，OSAHS認知功能障礙主要在視空間與執(zhí)行、延遲記憶、注意力等方面而最低SaO2可能是認知功能障礙的獨立保護因素；OSAHS組NAA/Cr降低、Cho/Cr降低、NAA/Cho降低且NAA/Cr值隨著MoCA總分降低而降低，說明MRS對客觀評估OSAHS患者認知障礙及代謝變化方面具有重要的臨床價值。

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Influenceofcognitivedysfunctioninadultpatientswithobstructivesleepapnea-hypopneasyndromeandclinicalvaluestudyofmagneticresonancespectroscopyofhippocampusregion

HUANGZhiqiang,YOUHong,XIEYuping,etal.

(DepartmentofClinicalMedicalCollege,GansuUniversityofChineseMedicine,Lanzhou730000,China)

ObjectiveTo explore the characteristics and influence factors of cognitive dysfunction in adult patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS),and analyze the value of magnetic resonance spectrum of hippocampal region on cognitive dysfunction.MethodsBasing on result of multi guide sleep monitoring,71 adults were divided into OSAHS group and no-OSAHS group.Baseline data for both groups,multi guide sleep monitoring value,Montreal cognitive assessment (MoCA) scale and magnetic resonance spectrum (MRS) of hippocampal region were compared.Binary Logistic regression analysis was performed for cognitive dysfunction group and relationship between MoCA total score and MRS of hippocampal with linear regression was analyzed.ResultsCompared with the non-OSAHS group,hemoglobin value were higher(P<0.05).The OSAHS group had lower scores than,the cognitive normal group in visual space and execution delayed memory,attention and MoCA value.Cognitive dysfunction in apnea-hypopnea hypoventilation index(AHI),the longest pause time,average pause time were higher than cognitive normal group,while the minimum blood oxygen saturation (SaO2) was lower than cognitive normal group(P<0.05).Minimum SaO2may be independent protective factors for cognitive dysfunction.The N-acetylasparagine/Creatine(NAA/Cr),Choline/Creatine(Cho/Cr),N-acetylasparagine/Choline(NAA/Cho) went down in MRS of hippocampus region of cognitive dysfunction group (P<0.05).The total score of MoCA was positively correlated with the NAA/Cr (adjusted R2=0.63,P<0.05).ConclusionThe cognitive dysfunction of OSAHS mainly included visual space,execution and delayed memory and attention,minimum SaO2may be independent protective factors for cognitive dysfunction,NAA/Cr value was decreased with MoCA total score.It was shown that MRS may have important clinical value in evaluating the cognitive impairment and metabolic changes of hippocampus in OSAHS patients.

Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome; Cognitive dysfunction; Hippocampus; Magnetic resonance spectrum

R742

A

1003-2754(2017)10-0876-04

2017-08-16；

2017-10-03

國家自然科學基金(No.81560228)

(1.甘肅中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000 ；2.甘肅省人民醫(yī)院中法神經康復科，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅省人民醫(yī)院睡眠醫(yī)學中心，甘肅 蘭州 730000；4.甘肅省人民醫(yī)院放射科，甘肅 蘭州 730000；5.達州市中西醫(yī)結合醫(yī)院神經內科，四川 達州 635000)

謝宇平，E-mail：xyp5894@163.com