朱火蘭，杜 潔，潘 碩，劉仲偉，崔倩衛(wèi)，張 勇，朱舜明，祁 杰

陜西省人民醫(yī)院 (陜西710068)

△通訊作者

急性冠脈綜合征患者GRACE評(píng)分與氯吡格雷抵抗相關(guān)性分析*

朱火蘭，杜 潔，潘 碩，劉仲偉，崔倩衛(wèi)，張 勇，朱舜明，祁 杰△

陜西省人民醫(yī)院 (陜西710068)

目的：觀察急性冠脈綜合征(ACS)患者的全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)系統(tǒng)(GRACE) 危險(xiǎn)評(píng)分與氯吡格雷抵抗的關(guān)系。方法：ACS并行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者164例，采用GRACE評(píng)分軟件進(jìn)行評(píng)分及危險(xiǎn)分層。所有患者入院后均給于氯吡格雷300 mg負(fù)荷，隨后抽血應(yīng)用光比濁法測(cè)定血小板(ADP)抑制率。結(jié)果：根據(jù)GRACE評(píng)分分組，三組間年齡、冠脈病變支數(shù)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2 ( LP-PLA 2 )以及氯吡格雷抵抗發(fā)生率存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。中高危組氯吡格雷抵抗的發(fā)生較低危組明顯升高(P=0.021)。通過Logistic回歸分析，經(jīng)過年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、冠脈病變支數(shù)、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1C、LP-PLA2等影響因素校正后，GRACE評(píng)分與氯吡格雷抵抗呈正相關(guān)(OR=0.638，P=0.011，95%:0.298～0.977)。結(jié)論：GRACE評(píng)分中危高組氯吡格雷抵抗的發(fā)生率顯著升高，GRACE評(píng)分越高氯吡格雷抵抗發(fā)生的概率越大。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是急性冠脈綜合征(ACS)重要的治療手段。PCI后患者應(yīng)使用阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合抗血小板聚集治療12個(gè)月[1]。部分患者會(huì)對(duì)氯吡格雷發(fā)生抵抗，出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如急性支架內(nèi)血栓形成，最終導(dǎo)致再發(fā)心梗或者猝死的發(fā)生。全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)系統(tǒng)(GRACE) 危險(xiǎn)評(píng)分針對(duì)ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)，評(píng)估住院期間、出院后近期及遠(yuǎn)期的心血管風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)最新版美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA/ACC)發(fā)布的新版非 ST 段抬高ACS(NSTE-ACS)患者管理指南，建議應(yīng)用GRACE評(píng)分對(duì)所有新入院ACS患者進(jìn)行評(píng)估[2]。本研究就急性冠脈綜合征PCI人群中，GRACE危險(xiǎn)評(píng)分與氯吡格雷抵抗相關(guān)性進(jìn)行觀察。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 選取2014年6月至2016年5月在我科行PCI的ACS患者164例，ACS診斷按照2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)發(fā)布的最新版“急性冠脈綜合征診斷和治療指南”制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷[1]。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲男性或者非妊娠女性；癥狀、心電圖、心肌損傷標(biāo)志物符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)；冠脈造影明確存在一支或多支冠脈狹窄>50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前有服用氯吡格雷病史患者；有惡性腫瘤病史；顯著肝腎功能損害患者；有大出血傾向患者；檢測(cè)氯吡格雷抵抗前有使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑患者；嚴(yán)重心臟基礎(chǔ)疾病如：瓣膜性心臟病、心肌病等；其他嚴(yán)重疾?。簢?yán)重貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)、自身免疫病、感染等。

2 研究方法 ①一般資料及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)收集：收集患者一般資料：年齡、性別、高血壓、高血脂、糖尿病、抽煙、家族史等。實(shí)驗(yàn)室資料：甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、糖化血紅蛋白(HbA1C)、脂蛋白相關(guān)磷脂酶 A2 ( LP-PLA 2 )。冠脈造影所見的冠脈病變程度：冠脈病變的支數(shù)。②氯吡格雷抵抗檢測(cè)：分別用40 μl H2O稀釋纖維蛋白原試劑和氯吡格雷試劑；在血栓彈力圖儀上依次裝載普通杯、巴曲酶杯、二磷酸腺苷杯；取枸櫞酸鈉抗凝全血標(biāo)本1 ml混勻激活血液；激活后，吸取10 μl加入巴曲酶杯后，加入360 μl肝素化血樣，混勻；凝血過程為30 min，觀察纖溶過程延長(zhǎng)至1 h。觀察結(jié)果，血小板抑制率(ADP抑制率)<50%，考慮為氯吡格雷抵抗。③GRACE評(píng)分：入院后記錄患者的下列指標(biāo)：年齡、心率、收縮壓、血肌酐、心衰分級(jí)(Killip)、ST段變化、心肌梗死病史、心肌酶升高水平以及院前心跳驟停史。根據(jù)NSTE-ACS-GRACE評(píng)分規(guī)則進(jìn)行評(píng)分?？偡帧?08 分為低危組；總分在109～140之間為中危組；總分>140分為高危組。

結(jié) 果

1 不同GRACE評(píng)分分組患者臨床資料比較 見表1。本研究共入選患者164例，平均年齡(51±10.215)歲；男135例，女29例。根據(jù)GRACE評(píng)分分組：低危組(≤108 分)42例；中危組(109～140分)80例；高危組(>140分)42例。三組間年齡、冠脈病變支數(shù)、TC、LDL-C、HbA1C、LP-PLA2以及氯吡格雷抵抗發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 不同GRACE評(píng)分分組患者臨床資料比較

2 氯吡格雷抵抗Logistic回歸分析 見表2。在經(jīng)過年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、冠脈病變支數(shù)、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1C、LP-PLA2等影響因素校正后，GRACE評(píng)分相當(dāng)于氯吡格雷抵抗的顯著危險(xiǎn)因素(P=0.011)。

表2 氯吡格雷抵抗Logistic回歸分析

討 論

GRACE評(píng)分為對(duì)ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層以及預(yù)后判斷的評(píng)估方法，在臨床上廣泛使用。GRACE評(píng)分作為一項(xiàng)前瞻性、多中心的研究，從真實(shí)臨床病例中提取數(shù)據(jù)，對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行的評(píng)分，可對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確的危險(xiǎn)分層，同時(shí)也很好的預(yù)測(cè)近期心梗以及心源性死亡。從本組結(jié)果可見，不同的GRACE分組中年齡、冠脈病變支數(shù)、TC、LDL-C、HbA1C、LP-PLA2以及氯吡格雷抵抗發(fā)生率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。年齡本身為GRACE加權(quán)，年齡越大，GRACE評(píng)分越高。中高危組患者中冠脈病變支數(shù)明顯比低危組增多，病變支數(shù)越多，提示冠脈病變?cè)街?，與Bekler等[3]的研究結(jié)果基本符合。在GRACE評(píng)分不同組中，LDL-C具有明顯差別，與LDL-C作為一個(gè)冠心病公認(rèn)的危險(xiǎn)因素基本符合。本研究發(fā)現(xiàn)Hb1AC在不同分組間差異明顯，與Liu 等[4]研究一致。

對(duì)于ACS并且行PCI患者，抗血小板治療可顯著降低PCI術(shù)后心血管事件發(fā)生率。但已有研究表明，部分患者對(duì)于PCI術(shù)后常用抗血小板藥物氯吡格雷存在抵抗[5]。在此類患者中，支架內(nèi)血栓形成、心梗、出血風(fēng)險(xiǎn)增加、心血管死亡也較氯吡格雷不抵抗患者升高。一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性、觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與非氯吡格雷抵抗組相比，氯吡格雷抵抗組的血栓事件顯著增加(3.2%，95%：0.4%～6.7%，P<0.01)[6-7]。氯吡格雷抵抗組剩余血小板活性升高，與支架內(nèi)血栓形成、心肌梗死和死亡有相關(guān)性(HR=2.49，95%:1.4～4.31，P<0.01)[8]。氯吡格雷抵抗的確切機(jī)制目前沒有完全清楚，主要集中于遺傳因素和臨床兩方面。氯吡格雷抵抗的遺傳因素與CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)。臨床上氯吡格雷常見與藥物動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用、炎性水平等方面相關(guān)。一些學(xué)者認(rèn)為慢性炎癥反應(yīng)可促使血小板活性增加，更易導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的出現(xiàn)[9]。在本研究的氯吡格雷抵抗相關(guān)性分析中，除了GRACE評(píng)分與氯吡格雷抵抗相關(guān)外，還出現(xiàn)總膽固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白膽固醇與氯吡格雷抵抗正相關(guān)，可能與斑塊脂質(zhì)成分增多、斑塊易損性增加相關(guān)，目前國(guó)內(nèi)鮮有相關(guān)方面的研究。

GRACE評(píng)分中，評(píng)分越高患者院內(nèi)以及6個(gè)月發(fā)生再次心?；蛘咚劳鲚^低中危組升高[3]。再心?；蛩劳鍪欠褚蚵冗粮窭椎挚拐T發(fā)的血栓事件相關(guān)，目前國(guó)內(nèi)也鮮有研究觀察。從本文結(jié)果觀察可見GRACE評(píng)分高危以及中危組的氯吡格雷抵抗較低危組升高，經(jīng)過多個(gè)影響因素校正后，GRACE評(píng)分為氯吡格雷抵抗預(yù)測(cè)因素。曾有研究發(fā)現(xiàn)，GRACE評(píng)分越高，其炎性因子水平如C反應(yīng)蛋白、趨化因子等分泌水平越高，體內(nèi)的血小板活性及聚集性就越高[10]，有可能因血小板活性增加聚集性增高導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的發(fā)生。

氯吡格雷抵抗增加急性冠脈綜合征PCI術(shù)后心血管事件的發(fā)生，GRACE評(píng)分也明確預(yù)測(cè)PCI術(shù)后的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。GRACE評(píng)分作為一個(gè)多因素的綜合評(píng)分，評(píng)估其與氯吡格雷抵抗的相關(guān)性，有助于臨床上在急診手術(shù)前是否決定應(yīng)用氯吡格雷負(fù)荷，預(yù)測(cè)其有無明顯的抵抗風(fēng)險(xiǎn)有一定的意義。因GRACE評(píng)分與年齡正相關(guān)，老年人藥動(dòng)學(xué)與中年人有所差別，氯吡格雷抵抗是否與此相關(guān)，本研究未對(duì)此進(jìn)行分組及分析。因本研究為非隨機(jī)對(duì)照，樣本量也偏小，仍需更多大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

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*陜西省衛(wèi)生科研項(xiàng)目(2016B003)

急性冠脈綜合征 氯吡格雷抵抗 @GRACE評(píng)分

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.10.038

(收稿：2017-03-10)