岳江濤，張瑞星，馬繼紅，劉戰(zhàn)飛

陜西省楊凌示范區(qū)醫(yī)院胸外腫瘤科(楊凌 712100)

低劑量胰島素對非小細(xì)胞肺癌化療的臨床研究

岳江濤，張瑞星，馬繼紅，劉戰(zhàn)飛

陜西省楊凌示范區(qū)醫(yī)院胸外腫瘤科(楊凌 712100)

目的：研究低劑量胰島素對非小細(xì)胞肺癌化療的增效減毒作用及對生存質(zhì)量的影響。方法：將150例肺癌病人隨機(jī)分為對照組、試驗(yàn)A組及試驗(yàn)B組各50例。三組均應(yīng)用NP方案化療，對照組只單純進(jìn)行化療，在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)A組于化療前給予胰島素0.4 U/kg，試驗(yàn)B組于化療前給予胰島素0.3 U/kg；觀察并評價三組化療不良反應(yīng)、生存質(zhì)量和生存率。結(jié)果：與對照組比較，試驗(yàn)A、B組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低(P<0.01)，生存質(zhì)量明顯提高(P<0.01)，與試驗(yàn)A組比較，試驗(yàn)B組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低(P<0.01)，生存質(zhì)量明顯提高。三組治療后1、2、3年的生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：對于非小細(xì)胞肺癌的治療，化療前使用低劑量胰島素(0.3 U/kg)可以降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者生存質(zhì)量和生存率。

目前，肺癌已成為嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病的主要原因之一，其中非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer ，NSCLC)占肺癌的85%[1]，其起病隱匿，大部分患者發(fā)現(xiàn)時已屬中晚期即失去手術(shù)價值，故NSCLC患者的主要治療方案仍是化療為主。目前，以鉑類為主的聯(lián)合化療是NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，但化療的有效率低，尤其是復(fù)治的患者，這些問題嚴(yán)重影響NSCLC患者的生存質(zhì)量[2]。因此，如何提高NSCLC患者化療的療效的同時，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，成為了研究的熱點(diǎn)。胰島素是一種內(nèi)源性促代謝劑，可以使葡萄糖代謝產(chǎn)生熱量。胰島素能夠促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的增值，并能夠增強(qiáng)順鉑、足葉乙苷、阿霉素等多種化療藥物的細(xì)胞毒作用已經(jīng)得到了證實(shí)[3-4]。目前，O'Flanagan等[5]的研究表明，低熱量攝取能夠增強(qiáng)腫瘤的治療作用，減少化療的不良反應(yīng)。因此，我們推測在NSCLC患者可以承受的范圍內(nèi)適當(dāng)降低胰島素的用量，可以減少熱量的形成，能夠進(jìn)一步提高NSCLC患者化療的療效的同時，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究對50例NSCLC患者在化療前應(yīng)用低劑量胰島素，經(jīng)觀察具有較常規(guī)劑量胰島素有明顯的減毒作用，而且并不降低化療療效?，F(xiàn)報告如下。

資料和方法

1 一般資料 收集自2011年6月至2014年6月我院收治的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者150例，所有病例均經(jīng)病理證實(shí)，為初治且無手術(shù)適應(yīng)證，符合化療適應(yīng)證，無糖尿病病史。所選患者男性69例，女性81例；年齡40～81歲，TNM分期采用WTO 2009年肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)，病理組織學(xué)分類采用WTO 2004肺癌病理組織學(xué)分類[6]，其中Ⅲ期91例，Ⅳ期59例；鱗癌95例，腺癌55例；組織分化程度：高分化11例，中分化44例，低分化95例。將150例患者隨機(jī)分為單純化療組(對照組)、常規(guī)劑量胰島素聯(lián)合化療組(試驗(yàn)A組)和低劑量胰島素聯(lián)合化療組(試驗(yàn)B組)各50例。三組患者年齡、性別、腫瘤分期、病理類型等一般資料均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 所有患者均采用NP化療方案[長春瑞濱(NVB)25～30 mg/m2，第1、8天，順鉑(DDP) 80～120 mg/m2，分為3～5 d使用]。對照組患者單獨(dú)直接化療；試驗(yàn)A組空腹靜脈注射胰島素(優(yōu)泌林R，國藥準(zhǔn)字J20130101)0.4 U/kg，20 min后開始化療；試驗(yàn)B組空腹靜脈注射胰島素(優(yōu)泌林R)0.3 U/kg。試驗(yàn)A、B兩組20 min后測血糖，直至目標(biāo)血糖為(2.8±0.2)mmol/L，立即使用化療藥物，靜滴化療藥物時應(yīng)速度均勻，盡量延長患者低血糖狀態(tài)，一般治療后10 min左右口服含糖飲料及糕點(diǎn)以恢復(fù)到血糖正常范圍，對于高齡患者或有心腦血管基礎(chǔ)疾病患者，目標(biāo)血糖控制為3.5 mmol/L左右。每例患者完成至少2周期化療。三組均使用相同化療方案，每周期化療前后觀察患者外周血、肝、腎功能、毛發(fā)和消化道不良反應(yīng)變化。

3 觀察指標(biāo)及療效判定 觀察兩組惡心嘔吐、白細(xì)胞下降、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率。生存率療效判定標(biāo)準(zhǔn)，患者隨訪頭3年生存率的分析。生存質(zhì)量以Karanofsky評分標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)，治療后增加10分為提高，減少10分以上為降低，減少<10分為穩(wěn)定。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以率形式表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 不良反應(yīng) 三組化療后4周白細(xì)胞計(jì)數(shù)、胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、脫發(fā)等不良反應(yīng)，見表1。由表1可見，對照組和試驗(yàn)A組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率減低，對照組和試驗(yàn)B組比較，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。

表1 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

2 生存質(zhì)量 見表2。由表2可見，對照組和試驗(yàn)A組比較，生存質(zhì)量提高。對照組和試驗(yàn)B組比較，生存質(zhì)量明提高。

表2 三組生存質(zhì)量比較[例(%)]

注：對照組和試驗(yàn)組比較χ2=36.519，P=0.0001

3 生存率 所有患者均隨訪3年以上，隨訪率98%。三組化療后，1、2、3年生存率分別比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

表3 三組生存率比較[例(%)]

討 論

本研究結(jié)果表明，NSCLC患者化療開始前應(yīng)用常規(guī)胰島素能夠降低化療的不良反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量。NSCLC患者化療開始前應(yīng)用低劑量胰島素較常規(guī)劑量組能夠降低化療的不良反應(yīng)，相對提高患者的生存質(zhì)量。盡管三組NSCLC患者的生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從數(shù)據(jù)上能夠看出：對照組、常規(guī)劑量胰島素組、低劑量胰島素組NSCLC患者的生存率依次上升，這是否與本次收集的樣本數(shù)有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究。

NSCLC起病隱匿，很多患者就診時已經(jīng)失去手術(shù)時間，故化療是治療NSCLC治療的主要手段。大多數(shù)化療藥物對腫瘤細(xì)胞殺傷缺乏絕對特異性，且存在著不同程度的副作用或不良反應(yīng)，其機(jī)制目前尚不完全明確。減少化療藥物的用量在一定程度上能夠減少化療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生[3]。胰島素增強(qiáng)療法(Insulin potentiation therapy)也稱低血糖化療[7-8]，是目前開始采用的治療方案，在臨床、基礎(chǔ)研究中都顯示出較好療效，逐漸引起了大家的重視，但其理論基礎(chǔ)仍然不清。目前認(rèn)為，胰島素可加速葡萄糖的無氧酵解和有氧氧化，促進(jìn)肝糖原和肌糖原的合成和貯存，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成，提高細(xì)胞的代謝水平，從而提高腫瘤對化療藥物的敏感性。本研究中，NSCLC患者化療開始前應(yīng)用常規(guī)胰島素能夠降低化療的不良反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量，與以往研究一致[3，9]。順鉑是一種廣泛應(yīng)用的抗腫瘤化療藥物[2，10]，胰島素可顯著增加順鉑抗癌藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷，其作用機(jī)理還有待于進(jìn)一步研究[11]。

胰島素能夠提高細(xì)胞和組織的代謝水平，同時還一種代謝促進(jìn)劑，促進(jìn)RNA和DNA的合成，刺激正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的生長增殖，從而使得腫瘤細(xì)胞進(jìn)入增殖周期[12]。Morgillo等[13]研究表明，化療藥物對生長活躍的惡性程度相對高的腫瘤細(xì)胞有著很好的殺傷作用，而對與那些生長緩慢、生長分?jǐn)?shù)低、分化成對相對較高的惡性程度低的腫瘤對化療敏感性差。相反減少胰島素的應(yīng)用量，可見減少機(jī)體的代謝。本研究中，NSCLC患者化療開始前應(yīng)用低劑量胰島素較常規(guī)劑量組能夠降低化療的不良反應(yīng)，相對提高患者的生存質(zhì)量。這與O'Flanagan等[5]的研究結(jié)論：低熱量攝取能夠增強(qiáng)腫瘤的治療作用，減少化療的毒副作用的觀點(diǎn)一致。

但是本研究存在一定的局限性。首先，相對小的樣本量的研究，患者選擇偏差是不可避免的。第二，本研究中的NSCLC患者沒有排除基礎(chǔ)性疾病以及生活方式等因素，這也可能對統(tǒng)計(jì)結(jié)果造成偏倚。最后，本研究的患者均為中晚期NSCLC患者，已經(jīng)失去手術(shù)時機(jī)，對于早期發(fā)現(xiàn)的NSCLC患者術(shù)后是否適用，進(jìn)一步的研究非常有必要進(jìn)行。

胰島素聯(lián)合抗腫瘤藥物作為治療惡性腫瘤的方法，雖然在臨床上已觀察到確切的療效，但在治療肺癌方面的研究文獻(xiàn)資料不多。本研究結(jié)果證實(shí)NSCLC化療前適量的減低使用胰島素可以降低毒副反應(yīng)發(fā)生率和發(fā)生程度，而且并不降低化療療效，并有起到增效的作用，顯著提高生存質(zhì)量，但尚需擴(kuò)大樣本量作進(jìn)一步的觀察研究。

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(收稿：2017-01-19)

胰島素 癌，非小細(xì)胞肺 化療 毒副反應(yīng) 生存質(zhì)量

R734.2

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.10.025