丁 雪，苗秀娟，李 濤，聶新法

右美托咪定不同給藥方式用于胃癌手術患者的效果評價

丁 雪，苗秀娟，李 濤，聶新法

目的評價右美托咪定(Dex)不同給藥方式用于胃癌手術患者的效果。方法選擇2013年1月至2017年2月的75例胃癌根治術患者，均采取硬膜外腔阻滯+靜吸復合全身麻醉，隨機分為3組，每組25例。右美托咪定硬膜外腔組(De組)：硬膜外腔泵注Dex 0.5 μg/kg，靜脈泵注等量生理鹽水；右美托咪定靜脈組(Di組)：靜脈泵注Dex 0.5 μg/kg，硬膜外腔泵注等量生理鹽水；對照組(C組)：硬膜外腔和靜脈均泵注同量生理鹽水。記錄術后6 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)靜息和運動視覺模擬評分(VAS評分)，比較腸功能恢復時間(腸鳴音恢復時間和首次排氣時間)和全身炎性反應情況(IL-6、TNF-α)。結果T2～T4時De組、Di組的靜息VAS評分低于C組(P<0.05)；各時間點De組、Di組的運動VAS評分低于C組(P<0.05)，T2、T3時De組低于Di組(P<0.05)。De組、Di組的腸鳴音恢復時間、首次排氣時間較C組縮短(P<0.05)，且De組較Di組縮短(P<0.05)。術后1、2 d，De組、Di組的IL-6、TNF-α低于C組(P<0.05)，De組與Di組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論右美托咪定可以減輕胃癌手術患者術后疼痛，促進腸功能恢復，抑制全身炎性反應，硬膜外腔給藥效果優(yōu)于靜脈輸注，但二者在抑制全身炎性反應方面無明顯差異。

右美托咪定；給藥方式；胃癌根治術

0 引言

胃癌是消化系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤，全球每年新增患者近百萬，約70%位于發(fā)展中國家，我國約占40%左右[1]。胃癌根治術是其主要治療手段，但該手術創(chuàng)傷大，術后疼痛劇烈，腸道功能恢復慢，炎性因子釋放誘發(fā)全身炎性反應等，影響患者術后快速康復。右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)是高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抑制炎性反應等作用[2]，對術后腸蠕動功能的影響尚不明確[3]。研究表明，硬膜外腔注射α2受體激動劑可提高阻滯效果，減少鎮(zhèn)痛藥劑量，延長術后鎮(zhèn)痛時間，且不良反應少[4]。目前，Dex應用途徑多以靜脈輸注為主，硬膜外腔注射的研究報道較少。本研究擬比較Dex不同給藥方式(靜脈泵注和硬膜外腔泵注)用于胃癌手術患者的效果，為麻醉用藥提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2017年2月的75例胃癌患者，均在硬膜外腔阻滯+靜吸復合全身麻醉下行胃癌根治術，依照隨機數(shù)字表法，隨機分為右美托咪定硬膜外腔組(De組)、右美托咪定靜脈組(Di組)和對照組(C組)，每組25例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核后實施，并與患者簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①術前診斷為胃癌并經(jīng)病理確診；②美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級為Ⅰ級或Ⅱ級；③術前未接受其他治療。

1.3 排除標準 ①嚴重臟器功能衰竭、血液病、內(nèi)分泌疾病或合并其他惡性腫瘤；②精神、心理異?；蛘J知能力低下；③近期服用鎮(zhèn)痛藥物、嗜酒、吸毒等；④硬膜外腔阻滯不全或失?。虎菪膭舆^緩、房室傳導阻滯及嚴重高血壓。

1.4 方法 術前30 min肌注魯米那(天津金耀氨基酸有限公司，批號：150412，規(guī)格：0.1 g/mL) 0.1 g、阿托品(天津金耀氨基酸有限公司，批號：150120，規(guī)格：0.5 mg/mL) 0.5 mg，入手術間后監(jiān)測心電圖、脈搏氧飽和度、無創(chuàng)血壓，鼻導管吸氧1 L/min。局麻下行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管，輸注羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液3 mL/kg。在左側臥位下行T9～10硬膜外腔穿刺置管，注射1%鹽酸利多卡因(雙鶴藥業(yè)有限責任公司，批號：141215，規(guī)格：5 mL/支) 3 mL，無脊麻征象，出現(xiàn)阻滯平面后，De組硬膜外腔泵注Dex (江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：14121623，規(guī)格：200 μg/支) 0.5 μg/kg (生理鹽水稀釋至4 μg/mL)，靜脈輸注等量生理鹽水；Di組靜脈泵注Dex 0.5 μg/kg (生理鹽水稀釋至4 μg/mL)，硬膜外腔泵注等量生理鹽水；C組靜脈和硬膜外腔均泵注等量生理鹽水。三組均于15 min泵注完畢，而后行麻醉誘導和維持。

麻醉誘導：咪達唑侖注射液(江蘇恩華藥業(yè)有限公司，批號：H10971245，規(guī)格：10 mg/支)0.05 mg/kg、舒芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限公司，批號：1150518，規(guī)格：50 μg/支) 0.2～0.4 μg/kg、依托咪酯脂肪乳注射液(江蘇恩華藥業(yè)有限公司，批號：20141208，規(guī)格：20 mg/支) 3 mg/kg、羅庫溴銨注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：150820，規(guī)格：50 mg/支) 0.6 mg/kg。機械通氣參數(shù)：潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率12～16次/min，呼吸末二氧化碳分壓35～45 mmHg。

麻醉維持：七氟烷(美國Abbott公司，批號：2512436，規(guī)格：100 mL/瓶) 1%～3%+丙泊酚(西安力邦制藥有限公司，批號：141065，規(guī)格：20 mL/支) 4～6 mg/(kg·h)+瑞芬太尼注射劑(宜昌人福藥業(yè)，批號：6150604，規(guī)格：1.0 mg/支) 0.1～0.3 μg/(kg·min)，間斷靜脈注射維庫溴銨(南京新百藥業(yè)有限公司，批號：112338，規(guī)格：4 mg/支) 0.05 mg/次，術畢前30 min停止靜脈注射維庫溴銨，停止吸入七氟烷，縫皮時停止泵注丙泊酚、瑞芬太尼。術中平均動脈壓大于基礎值的20%或小于基礎值的20%，分別給予烏拉地爾注射液(黑龍江福和華星制藥集團股份有限公司，批號：150325，規(guī)格：25 mg/支) 12.5 mg或麻黃堿注射液(東北制藥集團，批號：150204-2，規(guī)格：30 mg/支) 10 mg，若心率大于120次/min或小于50次/min，分別給予艾司洛爾注射液(濟南永寧制藥股份有限公司，批號：140812，規(guī)格：0.1 g/支) 20～30 mg或阿托品注射液0.5 mg。三組均給予患者自控靜脈鎮(zhèn)痛，配方：舒芬太尼注射液1.5 μg/kg+Dex 2 μg/kg+托烷司瓊注射液5 mg，生理鹽水稀釋至100 mL，負荷量3 mL，泵速2 mL/h，追加劑量1 mL/次，鎖定時間15 min。

1.5 觀察指標 記錄術后6 h (T1)、12 h (T2)、24 h (T3)、48 h (T4)的靜息和運動視覺模擬評分(Visual analogue scale，VAS)，比較腸功能恢復時間(腸鳴音恢復時間和首次排氣時間)和全身炎性反應情況(IL-6、TNF-α)。VAS評分以0分為不痛，10分為最痛。術前1 d、術后1 d、術后2 d采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測IL-6、TNF-α，試劑盒購自美國R&D公司，嚴格依照說明書進行檢測。

2 結果

2.1 一般資料 三組一般資料比較見表1。

2.2 鎮(zhèn)痛比較 靜息VAS評分比較：T1時三組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，T2、T3、T4時De組、Di組低于C組(P<0.05)，De組和Di組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；運動VAS評分比較：各時間點De組、Di組低于C組(P<0.05)，T2、T3時De組低于Di組(P<0.05)，T1、T4時De組與Di組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 炎性反應比較 術前1 d，三組IL-6、TNF-α比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，術后1 d、2 d，De組、Di組低于C組(P<0.05)，De組與Di組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 腸功能恢復比較 De組、Di組的腸鳴音恢復時間、首次排氣時間較C組縮短(P<0.05)，且De組上述時間較Di組縮短(P<0.05)。見表4。

3 討論

胃癌根治術患者術后疼痛劇烈、腸道功能恢復慢、繼發(fā)的全身炎性反應等影響術后康復。隨著舒適醫(yī)療發(fā)展，如何減輕術后疼痛、降低術后并發(fā)癥、促進早期康復等引起麻醉醫(yī)生的廣泛關注。Dex在手術麻醉、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜等領域廣泛應用，還具有抑制炎癥反應[5]和保護免疫功能[6]等作用，但有關其給藥方式效果的研究較少。Dex在手術麻醉中多采用靜脈給藥，麻醉誘導前靜脈泵注 0.5 μg/kg即可產(chǎn)生良好效果[7]。李紅等[8]研究認為，硬膜外腔注射Dex可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效應，其適宜劑量為0.5 μg/kg。因此，本研究Dex靜脈泵注和硬膜外腔泵注的劑量均選擇0.5 μg/kg。

表1 三組患者一般資料比較(例)

表2 三組各時間點VAS評分比較(分)

注：*與C組比較，P<0.05；#與De組比較，P<0.05

表3 三組IL-6、TNF-α比較(pg/mL)

注：*與C組比較，P<0.05

表4 三組腸功能恢復比較(h)

注：*與C組比較，P<0.05；#與De組比較，P<0.05

本研究顯示，T2～T4時，De組、Di組靜息VAS評分低于C組，且De組與Di組比較差異無統(tǒng)計學意義；各時間點De組、Di組運動VAS評分均低于C組，且T2、T3時De組低于Di組，T1、T4時De組與Di組比較差異無統(tǒng)計學意義。結果表明，Dex靜脈泵注和硬膜外腔泵注均能減輕術后疼痛，但效果以硬膜外腔途徑更優(yōu)。Dex產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的可能機制：①作用于藍斑α2受體，抑制交感活性及去甲腎上腺素釋放發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應；②與舒芬太尼、七氟烷等產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛效應，增強術后鎮(zhèn)痛效果；③麻醉誘導開始前應用Dex可產(chǎn)生超前鎮(zhèn)痛作用[9]，減輕術后疼痛等。De組鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于Di組的可能原因[10]：①與脊髓α2受體結合，減少去甲腎上腺素釋放，產(chǎn)生抗傷害效應；②與脊髓后角受體結合促進鉀離子通道開放，使神經(jīng)細胞膜產(chǎn)生超級化，抑制鈉離子通道活性，增強局麻藥的鎮(zhèn)痛效應；③與硬膜外腔血管上的受體結合，促進血管收縮，延長局麻藥的作用時間。但也有研究認為，Dex無論靜脈給藥還是硬膜外腔給藥，均能延長局麻藥的阻滯時間，增強鎮(zhèn)痛效果[11]。本研究顯示，De組、Di組腸鳴音恢復時間、首次排氣時間較C組縮短，且De組較Di組縮短，提示Dex能促進腸道功能恢復，但硬膜外腔給藥途徑優(yōu)于靜脈途徑。Dex可減輕炎性反應，對臟器功能有一定的保護作用。基礎研究顯示，Dex預處理可減輕腸的缺血再灌注損傷，具體機制尚不明確[12]。Dex硬膜外腔給藥可延緩藥物吸收，增強麻醉效果，抑制圍術期應激反應，縮短腸功能的恢復時間，另外，De組鎮(zhèn)痛效果好，客觀上有利于患者早期進行康復鍛煉，加快腸道功能恢復。

本研究顯示，術前1 d，三組IL-6和TNF-α比較差異無統(tǒng)計學意義，術后1 d、2 d，De組、Di組低于C組，且De組與Di組比較差異無統(tǒng)計學意義，提示Dex可抑制術后炎性反應，與既往研究[13]結果一致，但其效果與給藥方式無明顯相關。IL-6和TNF-α是重要的促炎細胞因子，在機體的免疫反應和炎性反應中占有重要地位，是反映全身炎性反應嚴重程度的重要指標，通過各種信號通路激活炎性細胞，引發(fā)級聯(lián)放大反應，加劇全身性炎性反應。因此，本研究選擇IL-6和TNF-α作為全身炎性反應的指標。資料顯示，手術創(chuàng)傷、疼痛等可打破抗炎因子和促炎因子之間的平衡，麻醉期間給予Dex可降低IL-6和TNF-α水平，減輕炎性反應。其可能的機制[14]：①抑制環(huán)氧合酶-2活性，誘導IL-6和TNF-α等促炎因子表達；②抑制半胱氨酸蛋白酶-3表達，降低炎性因子釋放，從而降低血液中IL-6和TNF-α的濃度；③激活延髓中樞α2受體，降低交感活性，增強副交感活性，下調IL-6和TNF-α等炎性因子的表達等。研究顯示，硬膜外腔注射Dex，可阻斷脊髓神經(jīng)背根交感和副交感神經(jīng)活性，降低因自主神經(jīng)刺激誘發(fā)的氧化應激傷害[15]，從而減少IL-6和TNF-α等釋放。本研究中，De組IL-6、TNF-α水平與Di組比較差異無統(tǒng)計學意義，原因可能與局麻藥劑量或Dex用藥時間等有關，具體機制有待進一步研究。

綜上所述，麻醉誘導前靜脈和硬膜外腔泵注Dex，可有效減輕胃癌手術患者的術后疼痛，促進腸功能恢復，但以硬膜外腔泵注效果更佳，兩種途徑給藥均能抑制全身炎性反應，效果無明顯差異。

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Effectevaluationofdifferentadministrationmethodsofdexmedetomidineinpatientswithradicalgastrectomy

DING Xue,MIAO Xiu-juan,LI Tao,NIE Xin-fa

(Department of Anesthesiology,Pizhou Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University,Xuzhou 221300,China)

ObjectiveTo evaluate the effect of different administration methods of dexmedetomidine (Dex) on patients with radical gastrectomy.MethodsTotally 75 patients with radical gastrectomy undergoing epidural block combined with general anesthesia from January 2013 to February 2017 were randomly divided into 3 groups:epidural dexmedetomidine group (group De,n=25):epidural infusion of Dex 0.5 μg/kg and intravenous infusion of equal saline;intravenous dexmedetomidine group (group Di,n=25):intravenous infusion of Dex 0.5 μg/kg and epidural infusion of equal saline;control group (group C,n=25):epidural and intravenous infusion of equal saline.Visual analogue scales (VAS) at 6 h (T1),12 h (T2),24 h (T3) and 48 h (T4) after operation were recorded,and the recovery time of intestinal function (the time of recovering intestines sound and exhaust) and systemic inflammatory response (IL-6 and TNF-α) were compared among the three groups.ResultsThe VAS scores at rest in group De and group Di were lower than those of group C during T2～T4(P<0.05).The VAS scores at walking in group De and group Di were lower than those of group C (P<0.05) at each time point,and the scores in group De were lower than those of group Di at T2and T3(P<0.05).The time of recovering intestines sound and exhaust in group De and group Di was shorter than that of group C (P<0.05),and it was even shorter in group De (P<0.05).The levels of IL-6 and TNF-α in group De and group Di were lower than those of group C at 1 d and 2 d after operation (P<0.05),while there was no significant difference between group De and group Di (P>0.05).ConclusionDex can reduce the postoperative pain,promote the recovery of intestinal function,and inhibit the inflammatory response in patients with radical gastrectomy.The efficicay of epidural infusion of Dex is better than that of intravenous infusion of Dex,but there is no significant difference in systemic inflammatory reaction.

Dexmedetomidine;Mode of administration;Radical gastrectomy

2017-03-23

徐州醫(yī)科大學附屬邳州醫(yī)院麻醉科，徐州 221300

10.14053/j.cnki.ppcr.201710016