譚 屾,崔愛民,柏 楠,張自琴

(北京積水潭醫(yī)院普通外科,北京 100035；*通訊作者,E-mail:tanpaula@163.com)

甲狀旁腺癌8例的診治及圍術(shù)期PTH、Ca水平分析

譚 屾*,崔愛民,柏 楠,張自琴

(北京積水潭醫(yī)院普通外科,北京 100035；*通訊作者,E-mail:tanpaula@163.com)

目的 總結(jié)甲狀旁腺癌(PTC)的診治體會,分析圍手術(shù)期甲狀旁腺激素(PTH)、血鈣(Ca)變化。 方法 回顧性分析北京積水潭醫(yī)院普通外科2009-02～2017-03期間收治8例PTC患者臨床資料。 結(jié)果 8例患者均有原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的表現(xiàn),PTH升高者占100.0%,血Ca升高占87.5%,血磷降低占100%,堿性磷酸酶升高占87.5%。術(shù)前8例影像學檢查均發(fā)現(xiàn)腫物,且其定位與術(shù)中定位相符;8例均行首次手術(shù)治療,其中4例行甲狀旁腺腫瘤切除+同側(cè)腺葉全切或部分切除術(shù),另外4例加行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù),有1例于術(shù)后3年復發(fā),再次手術(shù)。腫物切除后30 min及術(shù)后1，3，7 d血PTH值與術(shù)前相比,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01);腫物切除后30 min及術(shù)后1，3，7 d血Ca值與術(shù)前相比,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。 結(jié)論 PTC診斷應結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像資料、實驗室資料、術(shù)中探查、術(shù)后病理等綜合分析。手術(shù)應完整切除腫瘤,復發(fā)者可再手術(shù)治療。術(shù)中腫物切除后30 min血PTH及血Ca的變化明顯,可作為手術(shù)切除的監(jiān)測指標,術(shù)后2 d內(nèi)低鈣血癥發(fā)生率高,需重視治療。

甲狀旁腺癌; 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進; 甲狀旁腺激素; 血鈣

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(primary hyperparathyroidism,PHPT)是一種較常見的內(nèi)分泌疾病,是由于甲狀旁腺腺瘤、增生、腺癌等引起的甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)分泌過多,造成鈣、磷和骨代謝紊亂,繼而引起全身多臟器病變。其中,甲狀旁腺癌(parathyroid carcinoma,PTC)僅占PHPT的1%左右[1],是一種罕見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤。隨著檢驗水平和人們對該病重視程度的提高,發(fā)病率逐年升高,但仍有很多方面診治欠規(guī)范,且國內(nèi)圍手術(shù)期血PTH、血鈣(Ca)具體數(shù)值變化的分析資料較少。現(xiàn)回顧性分析北京積水潭醫(yī)院2009-02～2017-03期間收治的8例PTC患者的臨床資料,總結(jié)診治體會,著重分析圍手術(shù)期血PTH及Ca的變化,以供臨床參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

北京積水潭醫(yī)院2009-02～2017-03收治PHPT患者共170例。其中PTC患者8例,占4.7%。男4例,女4例,男女比例為1 ∶1,年齡23-78歲,平均年齡46.5歲。

1.2 臨床表現(xiàn)

病程為6個月至9年,平均病程3.4年。主要臨床表現(xiàn):關(guān)節(jié)疼痛(雙下肢為主)、乏力8例;惡心、嘔吐、納差1例。伴腎結(jié)石2例,病理性骨折2例。查體:觸及頸部腫塊5例,腫塊均隨吞咽活動。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 實驗室檢查

術(shù)前血PTH、血鈣、血磷、血AKP水平見表1。術(shù)前血PTH值升高者占100.0%(8/8);術(shù)前血Ca值升高者占87.5%(7/8);術(shù)前血磷(P)值降低者占100%(8/8);術(shù)前堿性磷酸酶(AKP)值升高者占87.5%(7/8)。

表1PTC患者8例術(shù)前血PTH、血Ca、血P、血AKP結(jié)果

指標范圍參考值平均值血PTH(pg/ml)331.4-2800 15.0-68.31821.91±731.08血Ca(mmol/L)2.51-3.402.20-2.55 2.97±0.34血P(mmol/L)0.26-0.750.81-1.65 0.51±0.14血AKP(U/L)143-927 40-150 580±220

2.2 影像學檢查

術(shù)前8例均行甲狀旁腺B超,頸部CT平掃,锝-甲氧基異丁基異腈(99Tcm-MIBI)甲狀旁腺雙時相掃描:均發(fā)現(xiàn)腫物,且其定位與術(shù)中定位相符。行锝-亞甲基二膦酸鹽(99TcmMDP)全身骨掃描8例,均表現(xiàn)為全身代謝性骨病特征。8例患者均行骨密度檢查,均提示骨質(zhì)疏松。8例均行泌尿系B超檢查,2例發(fā)現(xiàn)泌尿系結(jié)石。

2.3 手術(shù)情況

8例均行首次手術(shù)治療,術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤位于左上甲狀旁腺1例,左下甲狀旁腺3例,右下甲狀旁腺4例,其中1例右下PTC患者,同時合并左上甲狀旁腺腺瘤。4例行甲狀旁腺腫瘤切除+同側(cè)腺葉全切或部分切除術(shù);4例加行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中見腫瘤質(zhì)地質(zhì)韌或質(zhì)硬,實性為主;腫瘤直徑2.0-4 cm,平均直徑2.9 cm。瘤濕重1.5-11.2 g,平均瘤濕重6.66 g。腫瘤剖面呈棕灰或灰白色6例,2例呈棕紅色。有1例于術(shù)后3年腫瘤復發(fā),再次手術(shù)。

2.4 圍術(shù)期PTH變化

分別計算術(shù)前、腫物切除后30 min及術(shù)后1 d，3 d，7 d靜脈血PTH水平,術(shù)后各時點PTH水平與術(shù)前相比,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01，見表2)。

2.5 圍術(shù)期血Ca變化

分別計算術(shù)前、腫物切除后30 min及術(shù)后1 d，3 d，7 d靜脈血鈣水平,術(shù)后各時點血Ca水平與術(shù)前相比,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01，見表2)。

表2圍術(shù)期血PTH及血Ca變化

時間血PTH(pg/ml)血Ca(mmol/L)術(shù)前1821.91±731.08 2.97±0.34 腫物切除后30min540.81±722.06*2.73±0.39*術(shù)后1d18.11±16.40*2.20±0.27*術(shù)后3d41.11±58.45*2.08±0.22*術(shù)后7d56.29±54.82*2.03±0.10*

與術(shù)前比較,*P<0.01

2.6 術(shù)后結(jié)果及隨訪

8例手術(shù)均成功,術(shù)后出現(xiàn)四肢及口唇麻木7例(87.5%),抽搐0例,及時給予鈣劑及骨化三醇治療,短期均緩解。本組8例患者均獲隨訪,隨訪時間6個月-8年,平均16個月。1例術(shù)后3年腫瘤復發(fā),行再次手術(shù)治療,患者隨訪至今無復發(fā)。

3 討論

甲狀旁腺癌是非常少見的惡性腫瘤之一。自1904年De Quervai首次報道甲狀旁腺癌以來,英文文獻共報道甲狀旁腺癌不到1 000例[2]。Koea等[3]報道良性PHPT多發(fā)于女性,男女比例為1 ∶4。而PTC的男女發(fā)病率相近。PTC平均發(fā)病年齡一般較良性PHPT年輕10歲,有文獻報道在44-54歲之間[4]。本組男女比例為1 ∶1,平均發(fā)病年齡46.5歲,與文獻報道相符。甲狀旁腺癌發(fā)病原因目前尚不清楚,可以是散發(fā),亦可能是遺傳綜合征的一部分。有報道與甲狀旁腺癌有關(guān)的遺傳綜合征包括甲狀旁腺功能亢進癥-下頜腫瘤綜合征(HPT-JT),MEN1,MEN2A和孤立的家族性甲狀旁腺功能亢進癥[5]。有學者回顧性研究報道,甲狀旁腺癌的發(fā)生與曾有甲狀腺癌和甲狀旁腺瘤病史有關(guān)[6]。而且有研究報道甲狀旁腺癌可以與甲狀旁腺瘤和甲狀旁腺增生同時或先后發(fā)生[7]。但沒有直接證據(jù)表明甲狀旁腺癌是由這些良性病變轉(zhuǎn)化而來。本研究有1例PTC同時合并甲狀旁腺腺瘤。

臨床上PTC患者,除少數(shù)無癥狀外,多表現(xiàn)為甲狀旁腺功能亢進[8,9],具體表現(xiàn)為高鈣低磷血癥和高甲狀旁腺素血癥,以及由此引起的組織損傷和代謝性疾病。PTC導致的高血鈣癥狀通常比良性甲狀旁腺腫瘤導致的高血鈣癥狀更為嚴重。臨床上主要表現(xiàn)為腎臟和骨骼受累的癥狀。腎臟受累主要表現(xiàn)為多尿、腎絞痛、腎鈣化和腎結(jié)石。骨骼表現(xiàn)主要為骨痛、骨質(zhì)疏松和病理性骨折。無功能的甲狀旁腺癌主要表現(xiàn)為腫瘤增大導致的壓迫癥狀,如侵犯喉返神經(jīng)導致的聲音嘶啞。40%-70%的甲狀旁腺癌在體格檢查時頸部能夠觸到腫塊[10]。本研究8例均伴有骨痛,其中伴腎結(jié)石2例,病理性骨折2例,5例可觸及頸部腫物。

PTC患者PTH、血Ca及AKP異常升高,血P降低。PTH異常增高,常比正常高值高3-10倍,血Ca明顯升高,常高于3.5 mmol/L[11],AKP也較PHPT者明顯升高[12]。本組患者PTH較正常高值增高明顯,平均1 821.9 pg/ml。本組血Ca平均值為2.97 mmol/L,較正常值明顯增高。本組AKP同樣增高明顯。

由于PTC與甲狀旁腺良性腫瘤均表現(xiàn)為原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進,因此術(shù)前確診甲狀旁腺癌是非常困難的。甲狀旁腺癌的診斷通常是結(jié)合術(shù)前臨床表現(xiàn)、術(shù)中探查和術(shù)后病理學檢查來確診。但手術(shù)前進行影像學的檢查從而對腫瘤進行定位是需要的。幾種方法聯(lián)合能夠提高檢查的敏感性和準確性。一般建議至少兩種方法聯(lián)合,如頸部超聲和99mTc放射性掃描等。影像學檢查通常有助于發(fā)現(xiàn)和定位腫瘤,但對于判斷腫瘤的良惡性意義不大[13]。本研究8例均進行術(shù)前影像學定位分析,且影像學定位與術(shù)中定位相符。

國外術(shù)中監(jiān)測主要包括放射引導和PTH監(jiān)測等[14]。PTH的代謝半衰期<5 min,可迅速反映病灶是否準確切除[15]。有研究表明依靠術(shù)中PTH監(jiān)測評價手術(shù)效果的錯誤率約為1.4%,且其與PTH降低比例呈負相關(guān)[16]。國內(nèi)關(guān)于圍手術(shù)PTH具體數(shù)值的文獻較少。本研究發(fā)現(xiàn)腫物切除后PTH便明顯下降,以腫物切除30 min后為觀察點,PTH較術(shù)前明顯下降(P<0.01),所有病例術(shù)后1周內(nèi)會維持較低水平,但觀察到術(shù)后第3天略有回升,部分病例會高于正常值,然后逐漸下降至正常值范圍內(nèi)。術(shù)中PTH監(jiān)測時間點多有爭論,國內(nèi)有學者[17]以PTHPT病人為研究對象,認為術(shù)中腫物切除后10 min PTH的變化明顯,適宜作為監(jiān)測指標。結(jié)合本研究及出于對手術(shù)時間和病人創(chuàng)傷的考慮,取腫物切除前及切除后30 min血PTH已足夠作為手術(shù)是否成功切除的觀察指標,其下降的比例具有明顯臨床意義。

本研究8例患者術(shù)后血Ca均降至正常或以下。本研究發(fā)現(xiàn)腫物切除后血Ca便下降,以腫物切除30 min后為觀察點,血Ca較術(shù)前明顯下降(P<0.01)。術(shù)后部分患者會出現(xiàn)一過性低血鈣(術(shù)后第1天3例出現(xiàn),術(shù)后第2天7例出現(xiàn)),及時發(fā)現(xiàn)并治療,一般2周內(nèi)恢復正常,癥狀不明顯。有學者發(fā)現(xiàn)術(shù)后低鈣的發(fā)生與術(shù)前的臨床表現(xiàn)是相關(guān)的,骨型癥狀明顯的病人,術(shù)后發(fā)生低鈣的概率較大,而無癥狀型術(shù)后發(fā)生低鈣的概率較小,考慮這與骨型病人的明顯“骨饑餓綜合征”相關(guān)[17]。筆者認為單純大劑量的靜脈補鈣效果欠佳,應合并口服鈣劑及維生素D類藥物治療,一般2 d內(nèi)便出現(xiàn)低血鈣,需把握好補鈣時機。

術(shù)前針刺細胞學檢查(FNA)并不推薦,因為通過細胞學形態(tài)很難區(qū)分甲狀旁腺腫瘤的良惡性[18]。PTC手術(shù)中肉眼觀察,通常是單發(fā)的,常發(fā)生于甲狀旁腺的左或右下葉,腫瘤一般較大,平均直徑大小為3 cm,重2-10 g,腫瘤顏色一般是淺灰色到白色,腫瘤通常是堅硬的。本研究術(shù)中見腫瘤質(zhì)地質(zhì)韌或質(zhì)硬,實性為主;腫瘤平均直徑2.9 cm,平均瘤濕重6.66 g。腫瘤剖面呈棕灰或灰白色6例,2例呈棕紅色。有學者[19]提出,出現(xiàn)下述情況提示是甲狀旁腺癌:①腫瘤中有形成小梁結(jié)構(gòu)的纖維組織帶；②包膜浸潤；③侵犯血管；④腫瘤細胞內(nèi)存在有絲分裂活動。但是上述情況并不是PTC所特有的,甲狀旁腺良性腫瘤亦可能出現(xiàn)以上表現(xiàn),故PTC的診斷需要結(jié)合病理學與臨床資料。

腫瘤完整切除是PTC目前唯一有效的治療方法[20],多數(shù)患者可獲得臨床治愈。多數(shù)學者認為,應完整切除包括腫瘤在內(nèi)的同側(cè)甲狀腺、同側(cè)中央組淋巴結(jié)及周圍被侵犯組織,術(shù)后復發(fā)病例仍應積極考慮再次手術(shù)。本研究4例行甲狀旁腺腫瘤切除+同側(cè)腺葉全切或部分切除術(shù);4例加行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。其中有1例于術(shù)后3年腫瘤復發(fā),再次手術(shù)。

與其他惡性腫瘤相比,甲狀旁腺癌的預后較好,研究顯示甲狀旁腺癌的總體生存率為85%左右,5-10年的生存率約為49%-77%,術(shù)后死亡病例直接死亡原因多為心腦血管意外、腫瘤轉(zhuǎn)移及腫瘤晚期導致的多器官衰竭[22]。但本組術(shù)后無死亡病例,可能與樣本偏小有關(guān)。

綜上所述,PTC是一種臨床少見的內(nèi)分泌腫瘤,要求首次手術(shù)完整切除腫瘤,以減少局部復發(fā)率[8],術(shù)后長期、規(guī)律監(jiān)測血清鈣水平可以及早發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移[21],以便盡早治療,提高生存率。

[1] Duan K, Mete ?. Parathyroid carcinoma:diagnosis and clinical implications [J]. Turk Patoloji Derg,2015,31(Suppl 1):80-97.

[2] Givi B, Shah JP. Parathyroid carcinoma[J]. Clin Oncol (R Coll Radiol), 2010, 22 (6): 498-507.

[3] Koea JB, Shaw JH. Parathyroid cancer: biology and management [J]. Surgoncol,1999,8(3):155-165.

[4] Kleinpeter KP, Lovato JF, Clark PB,etal. Is parathyroid carcinoma indeed a lethal disease?[J]. Ann Surg Oncol,2005,12(3): 260-266.

[5] Sharretts JM, Simonds WF. Clinical and molecular genetics of parathyroid neoplasms[J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metabol, 2010, 24(3): 491-502.

[6] Fallah M, Kharazmi E, Sundquist J,etal. Nonendocrine cancers associated with benign and malignant parathyroid tumors[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(7): 1108-1114.

[7] Harari A, Waring A, Fernandez-Ranvier G,etal. Parathyroid carcinoma: a 43-year outcome and survival analysis[J]. J Clin Endocrinol Metabol, 2011, 96(12): 3679-3686.

[8] Asare EA, Sturgeon C, Winchester DJ,etal. Parathyroid carcinoma: An update on treatmentoutcomes and prognostic factors from the National Cancer Data Base (NCDB) [J].Ann Surg Oncol, 2015,22(12):3990-3995.

[9] DoCao C, Aubert S,Trinel C,etal. Parathyroid carcinoma:dia-gnostic criteria, classification,evaluation [J]. Ann Endocrinol, 2015,76(2):165-168.

[10] Gao WC, Ruan CP, Zhang JC,etal. Nonfunctional parathyroidcarcinoma[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2010, 136(7): 969-974.

[11] 徐少明.應重視甲狀旁腺癌的診治[J].中華外科雜志,2010,48(17):1281-1284.

[12] Silverberg SJ, Shane E, Jacobs TP,etal. Nephrolithiasis and bone involvement in primary hyperparathyroidism[J]. Am J Med, 1990, 89(3): 327-334.

[13] Patel CN, Salahudeen HM, Lansdown M,etal. Clinical utility of ultrasound and 99mTc sestamibi SPECT/CT for preoperative localization of parathyroid adenoma in patients with primary hyperparathyroidism[J]. Clin Radiol, 2010, 65(4): 278-287.

[14] Stack BC, Moore ER, Belcher RH,etal. Hormone, relationships of parathyroid gamma counts, and adenoma mass in minimally invasive parathyroidectomy[J]. Otolaryngol Head Neck Surg, 2012, 147(6):1035-1040.

[15] Sokoll LJ, Wians FH, Remaley AT. Rapid intraoperative immunoassay of parathyroid hormone and other hormones: a new paradigm for point-of-care testing[J]. Clin Chem, 2004, 50(7): 1126-1135.

[16] Lee S, Ryu H, Morris LF,etal. Operative failure in minimally invasive parathyroidectomy utilizing an intraoperative parathyroidhormone assay[J]. Ann Surg Oncol,2014,21(6):1878-1883.

[17] 張萌,田偉軍.71例原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進診治及PTH、Ca分析[J].天津醫(yī)科大學學報,2015,21(4):338-341.

[18] Kassahun WT, Jonas S. Focus on parathyroid carcinoma[J]. Int J Surg, 2011, 9(1): 13-19.

[19] Schantz A, Castleman B. Parathyroid carcinoma. A study of 70 cases[J]. Cancer, 1973, 31(3): 600-605.

[20] Diaconescu MR, Glod M,Costea I,etal. Clinicopathological phenotype of parathyroid carcinoma:therapeutic and prognostic aftermaths [J]. Chirurgia (Bucur),2015,110(1):66-71.

[21] Cao C, Dou C, Chen F,etal. An unusual mediastinal parathyroid carcinoma coproducing PTH and PTHrP:a case report [J]. Oncol Lett, 2016, 11(6):4113-4116.

R736.2

A

1007-6611(2017)10-1066-04

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.10.019

譚屾,女,1978-11生,博士,住院醫(yī)師,E-mail:tanpaula@163.com

2017-09-10