原姍姍， 張 欣， 閆 媛， 陳曉露， 唐海靈， 郭漢青， 張彥亭， 莊 坤

西安市中心醫(yī)院消化科，陜西 西安 710032

內(nèi)鏡及TIPS治療特發(fā)性非肝硬化門脈高壓并靜脈曲張出血的長期效果及預(yù)后分析

原姍姍， 張 欣， 閆 媛， 陳曉露， 唐海靈， 郭漢青， 張彥亭， 莊 坤

西安市中心醫(yī)院消化科，陜西 西安 710032

目的探討內(nèi)鏡及經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)治療特發(fā)性非肝硬化門脈高壓癥(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension, INCPH)患者靜脈曲張出血后的長期臨床效果及預(yù)后影響因素。方法回顧性分析2000年1月-2013年12月在西安市中心醫(yī)院行內(nèi)鏡(內(nèi)鏡組)或TIPS(TIPS組)治療的INCPH靜脈曲張出血患者的臨床資料，規(guī)律隨訪觀察再出血及生存情況。結(jié)果在隨訪時間內(nèi)，共有12例患者出現(xiàn)靜脈曲張再出血，1年、2年、4年再出血率分別是5.0%、10.7%和38.3%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.7445)。共有8例INCPH患者死亡，所有患者的1年、2年、4年生存率分別為97.4%、92.2%、78.2%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.645)。年齡(HR=1.974，P=0.038)和Child-Pugh評分(HR=2.462，P=0.034)是預(yù)測患者生存的獨立危險因素。結(jié)論內(nèi)鏡與TIPS可有效預(yù)防INCPH患者的靜脈曲張再出血，且患者有較高的生存率。

特發(fā)性非肝硬化門脈高壓癥；靜脈曲張出血；再出血；生存

門脈高壓是臨床中常見的一種綜合征，導(dǎo)致其最常見的原因是肝硬化，但仍有約20%的門脈高壓繼發(fā)于非肝硬化因素，統(tǒng)稱為非肝硬化門脈高壓癥(non-cirrhotic portal hypertension, NCPH)[1]。臨床中常見的是區(qū)域性門靜脈高壓癥、先天性肝纖維化、布加氏綜合征、結(jié)節(jié)再生性增生、肝外門靜脈血管阻塞等[2]。除此之外，臨床上還有一種比較多見的，在中國尚未被臨床醫(yī)師們重視，且經(jīng)常被誤診為隱源性肝硬化的一種門脈高壓癥，即特發(fā)性非肝硬化門脈高壓癥(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension, INCPH)。

靜脈曲張出血是目前威脅INCPH患者生命最主要的并發(fā)癥[3]，但由于缺乏對其治療的研究數(shù)據(jù)，即使2015年最新的門脈高壓臨床實踐Baveno Ⅵ指南[4]及歐洲肝臟病協(xié)會EASL指南[5]，對其治療的推薦也僅是根據(jù)肝硬化治療策略選擇。然而，INCPH具有肝功能良好這一優(yōu)點，完全按照肝硬化門脈高壓指南的推薦對其進(jìn)行治療仍有不合理之處。因此，對于INCPH急性靜脈曲張出血的控制以及靜脈曲張再出血的預(yù)防，人們?nèi)匀恍枰獙で蟾煽俊⒏行?，且更適合的治療方法。本文旨在回顧性研究西安市中心醫(yī)院2000年1月-2013年12月臨床診斷為INCPH，表現(xiàn)為靜脈曲張出血患者治療的長期臨床效果及預(yù)后因素分析。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2000年1月-2013年12月在西安市中心醫(yī)院治療的反復(fù)靜脈曲張出血患者，共納入40例，男22例，女18例，年齡(52±14)歲(34～76歲)，中位隨訪時間49.3個月。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確診斷為INCPH；(2)住院后給予內(nèi)鏡或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)治療。所有納入本研究的患者按照2015年EASL指南[5]的INCPH診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：(1)具有門脈高壓的臨床表現(xiàn)(靜脈曲張出血、腹水、脾大等)；(2)排除常見的可以引起肝硬化的慢性肝臟疾病病因，如乙肝、丙肝、酒精肝等；(3)肝臟穿刺活檢排除肝硬化；(4)排除非肝硬化門脈高壓中的其他情況；(5)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)門靜脈及肝靜脈保持通暢。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為肝硬化或其他非肝硬化的門脈高壓；(2)嚴(yán)重的心肺、腎臟疾病，肝癌，腫瘤惡病質(zhì)等；(3)未行任何治療。本研究取得了本院倫理委員會的批準(zhǔn)，每位患者已簽署知情同意書。

1.3資料收集收集所有符合本研究納入人群的臨床數(shù)據(jù)、實驗室檢查、影像學(xué)資料。臨床數(shù)據(jù)包括：年齡、性別、靜脈曲張出血史。實驗室數(shù)據(jù)包括：血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、Child-Pugh分級、Child-Pugh評分等。采用電話隨訪與門診復(fù)查兩種方式進(jìn)行隨訪。納入人群在治療后的1個月、3個月及隨后每6個月來我院門診隨訪。隨訪終止時間為患者發(fā)生死亡或行肝臟移植治療或本研究隨訪結(jié)束(2015年6月)。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。Kaplan-Merier方法計算生存率及再出血率，并在組間進(jìn)行Log-rank檢驗，以Cox回歸風(fēng)險模型進(jìn)行危險因素的單因素及多因素分析。所有的檢驗均為雙側(cè)檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般資料40例患者中，肝功能分級主要是Child-Pugh A級和Child-Pugh B級，分別有18例和16例，Child-Pugh C級患者僅6例。Child-Pugh評分為(9.8±1.5)分。整個過程中無患者行肝移植，2例患者在隨訪后17.7個月和38.6個月時失訪。所有患者的基線特征如表1所示。

40例INCPH患者均在來我院之前發(fā)生過至少1次的食管胃底靜脈曲張破裂出血。其中，單純食管靜脈曲張者11例，單純胃底靜脈曲張8例，食管胃底靜脈曲張者21例。行內(nèi)鏡下治療靜脈曲張的患者共28例(內(nèi)鏡下套扎4例，內(nèi)鏡下硬化劑治療7例，內(nèi)鏡下套扎聯(lián)合硬化劑注射治療17例)，其余12例患者成功行TIPS治療。

表1 INCPH患者基線資料(n=40)

2.2臨床療效在隨訪時間內(nèi)，共有12例患者出現(xiàn)靜脈曲張再出血。INCPH患者靜脈曲張破裂出血治療后的1年、2年、4年再出血率分別是5.0%、10.7%和38.3%(見圖1A)。內(nèi)鏡組與TIPS組的1年、2年、4年再出血率比較(3.6%vs8.3%；7.4%vs18.5%；38.3%vs38.9%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.7445，見圖1B)。

隨訪期間，8例INCPH患者發(fā)生死亡，其中內(nèi)鏡組5例，TIPS組3例(死亡原因：難以控制的靜脈曲張再出血死亡3例，反復(fù)發(fā)作的大量腹水1例，肝昏迷1例，肝腎等多臟器功能衰竭2例，不明原因1例)。所有患者的1年、2年、4年生存率分別是97.4%、92.2%、78.2%(見圖2A)。內(nèi)鏡組與TIPS組的1年、2年、4年無肝移植生存比較(96.4%vs91.7%；92.7%vs91.7%；83.2%vs68.8%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.6457,見圖2B)。在隨訪期間，11例患者出現(xiàn)程度不一的顯性肝性腦病，其中6例出現(xiàn)在行TIPS治療的INCPH患者中。10例肝性腦病患者均通過藥物治療后緩解，只有1例患者因頑固性肝性腦病死亡。

圖1 兩組患者的靜脈曲張再出血發(fā)生率Fig 1 Variceal rebleeding rates between two groups

圖2 兩組患者的累積生存率Fig 2 Cumulative survival rates between two groups

2.3預(yù)后因素分析對40例INCPH患者的生存進(jìn)行Cox單因素分析，發(fā)現(xiàn)年齡(HR=1.456，95%CI：0.951～1.009，P=0.021)、血小板(HR=1.622，95%CI：0.57～5.187，P=0.047)、總膽紅素(HR=1.016，95%CI：0.981～1.052，P=0.045)、Child-Pugh評分(HR=1.159，95%CI：0.723～1.857，P=0.041)是預(yù)測患者生存的危險因素。但進(jìn)行多因素分析后顯示，年齡(HR=1.974，95%CI：0.467～2.378，P=0.038)和Child-Pugh評分(HR=2.462，95%CI：0.759～6.783，P=0.034)是預(yù)測患者生存的獨立危險因素。

3 討論

INCPH是一種較為少見的疾病，研究[6]發(fā)現(xiàn)，其發(fā)生與社會衛(wèi)生經(jīng)濟條件低有關(guān)。因此，在發(fā)展中國家比較多見，據(jù)報道，在印度INCPH約占所有門脈高壓患者的1/4，西方國家僅為3%～5%[1,7-8]。然而由于我國醫(yī)護人員對其認(rèn)識的不足，臨床上經(jīng)常誤診為肝硬化。根據(jù)2007年亞太肝病學(xué)會(APASL)的指南[9]，INCPH可解釋臨床上10%～30%的靜脈曲張出血患者，靜脈曲張出血是威脅此類患者生存的主要原因；然而由于缺乏相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)，相關(guān)臨床實踐指南也只是按照肝硬化門脈高壓推薦[4-5,9]。對于INCPH靜脈曲張出血的治療是我們目前亟待解決的問題，本研究正是立足于此點，指導(dǎo)臨床，為INCPH患者的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，延長患者生存時間。

目前，國外對于INCPH患者靜脈曲張出血的研究鮮有報道，1997年來自印度的Chawla等[10]報道了72例INCPH患者因反復(fù)靜脈曲張出血行內(nèi)鏡下硬化劑治療，中位隨訪時間為21個月，其再出血率為9.2%；2010年Sarin等[11]研究表明，在非肝硬化門脈高壓患者內(nèi)鏡下套扎與普萘洛爾可達(dá)到同樣的預(yù)防再出血效果；同時來自西班牙的一項研究[12]在2014年Hepatology發(fā)表了1篇單臂研究，發(fā)現(xiàn)24例INCPH患者使用內(nèi)鏡下套扎聯(lián)合普萘洛爾治療，1年的再出血率是22%。與上述國外各研究報道相比，我們的研究首次指出，我國INCPH患者靜脈曲張出血治療后的再出血率較低；與國外的研究不同，我們還進(jìn)行了內(nèi)鏡與TIPS治療INCPH患者靜脈曲張出血的比較，發(fā)現(xiàn)TIPS組與內(nèi)鏡組的再出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示我們對于INCPH靜脈曲張出血患者，按照目前國內(nèi)外的肝硬化門脈高壓指南對其進(jìn)行處理是科學(xué)且有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的。但本研究也有不足，我們只有12例患者行TIPS治療，雖然兩組之間進(jìn)行了比較，但說服力仍欠缺。因此，還需要進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性對照研究來證實。

另外，不同于肝硬化，INCPH是一個相對良性的疾病，只要有效控制出血，5年生存率為90%[2]。最近來自西班牙的一個研究[12]表明，其10年生存率可達(dá)82%。我們的研究也表明，INCPH患者具有良好的預(yù)后，且內(nèi)鏡治療與TIPS治療的預(yù)后生存無顯著性差異。良好的生存是INCPH不同于肝硬化門脈高壓最顯著的特點，其好的預(yù)后可能與其發(fā)病機制相關(guān)。INCPH是非肝硬化門脈高壓癥的一種，其病理活檢多表現(xiàn)為肝內(nèi)門靜脈終末支及匯管區(qū)的纖維化，肝細(xì)胞多無破壞，肝小葉結(jié)構(gòu)基本正常[2,6,13-16]。其發(fā)病機制雖然尚未明確，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其是一種肝臟微血管病，即各種可能的致病因素作用于肝內(nèi)門靜脈2～3級中小分支，引起門靜脈纖維化硬化等病理改變，最終發(fā)生血流動力學(xué)異常，引起INCPH，而較少發(fā)生肝臟實質(zhì)損傷[2,6,17-18]。因此，不同于肝硬化門脈高壓患者，INCPH患者的門脈高壓癥狀比較顯著，如靜脈曲張破裂出血發(fā)作頻繁，但多具有較好的肝功能，臨床上只要有效控制患者出血，其預(yù)后較好。這就指導(dǎo)著臨床醫(yī)師對這類患者需積極重視靜脈曲張出血的治療。

我們的研究進(jìn)一步對INCPH患者的預(yù)后進(jìn)行了單因素及多因素分析，發(fā)現(xiàn)年齡和Child-Pugh評分是預(yù)測INCPH患者生存的獨立危險因素。這與肝硬化門脈高壓患者的生存預(yù)后因素相似。目前大量的臨床研究也證實，年齡、高Child-Pugh評分或MELD評分、高膽紅素水平、低蛋白水平等指標(biāo)是預(yù)測其生存的獨立危險因素。因此，在臨床中，對于高齡、肝功能較差的INCPH患者，我們需高度重視，這預(yù)示著其有一個較差的預(yù)后。

總之，本研究顯示,內(nèi)鏡與TIPS均可有效預(yù)防INCPH患者的靜脈曲張再出血，且患者都有一個較好的生存。但因病例數(shù)較少且為回顧性研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，目前還需大樣本隨機對照研究來證實，為INCPH患者的治療提供更為精確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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(責(zé)任編輯：王全楚)

Long-termoutcomeandprognosticfactorsofendoscopicortransjugularintrahepaticportosystemicshuntforidiopathicnon-cirrhoticportalhypertensionwithvaricealbleedingpatients

YUAN Shanshan, ZHANG Xin, YAN Yuan, CHEN Xiaolu, TANG Hailing, GUO Hanqing, ZHANG Yanting, ZHUANG Kun

Department of Gastroenterology, Xi’an Central Hospital, Xi’an 710032, China

ObjectiveTo investigate the long-term clinical outcome and prognostic factors of endoscopic or transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) for idiopathic non-cirrhotic portal hypertension (INCPH) with variceal bleeding.MethodsThe clinical data of INCPH with variceal bleeding patients under endoscopy or TIPS treatment from Jan. 2000 to Dec. 2013 in Xi’an Central Hospital were collected and analyzed respectively. Regular follow-up was performed to observe rebleeding rate and survival condition.ResultsDuring follow-up, 12 patients occurred rebleeding. Rebleeding rates of 1, 2 and 4-year were 5.0%, 10.7% and 38.3%, respectively, the variceal rebleeding rate between endoscopic group and TIPS group was no significant difference (P=0.7445). Eight patients died, and the survival rates of 1-, 2- and 4-year were 97.4%, 92.2% and 78.2%, respectively, and there was no significant difference in survival rate between two groups (P=0.645).The multivariate analysis showed that age (HR=1.974,P=0.038) and Child-Pugh score (HR=2.462,P=0.034) were independent predictors for survival.ConclusionEndoscopy and TIPS could effectively prevent rebleeding in patients with INCPH with variceal bleeding.

Idiopathic non-cirrhotic portal hypertension; Variceal bleeding; Rebleeding; Survival

R575

A

1006-5709(2017)10-1170-04

2016-12-14

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.10.026

原姍姍，碩士研究生，主治醫(yī)師，E-mail: shanshanyuan007@163.com

莊坤，主任醫(yī)師，碩士研究生，研究方向：消化道早癌篩查。E-mail: zhuanger6695@sohu.com