王曉勇 駱守真 崔春麗

(南京中醫(yī)藥大學附屬江蘇省中醫(yī)院腦病中心，江蘇 南京 210000)

銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療急性腦梗死臨床研究

王曉勇 駱守真△崔春麗

(南京中醫(yī)藥大學附屬江蘇省中醫(yī)院腦病中心，江蘇 南京 210000)

目的探討新型銀杏葉制劑銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療急性腦梗死的有效性和安全性。方法將80例急性腦梗死患者隨機分為2組，對照組40例予神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，治療組40例在對照組治療基礎上加銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液靜脈滴注治療。2組療程均為14 d，比較2組治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)及改良Rankin量表(MRS)評分變化，觀察治療組的副反應，對比2組總體療效。結(jié)果治療組總有效率97.5%，對照組總有效率90.0%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。2組治療后NIHSS及MRS評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。治療組患者在治療過程中均無不良反應。結(jié)論銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液可以明顯改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能缺損評分及預后，總體有效率高，無明顯不良反應，臨床應用安全有效。

腦梗死；銀杏內(nèi)酯類；注射劑；中成藥

銀杏葉是銀杏科植物銀杏的干燥葉片，藥用價值非常高，其味甘、苦、澀，性平，入心、肺經(jīng)，功效斂肺平喘，活血化瘀[1]?！侗静菥V目》載其“入肺經(jīng)、益脾氣、定喘咳、縮小便”?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃酮醇苷和銀杏內(nèi)酯是銀杏葉的主要有效成分，具有降血壓、調(diào)血脂、抗衰老、抗腫瘤、抗氧化、抗血小板聚集等功效，對心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、高脂血癥以及感染、損傷等都有很好的療效[2]。近年來，銀杏葉提取物相關(guān)制劑在臨床上得到廣泛應用，常用的有舒血寧注射液、銀杏葉提取物注射液(金納多)、銀杏達莫注射液等，均有較好的療效。但由于上述制劑的提取工藝水平不同，輔料選擇不同等原因，銀杏葉制劑常出現(xiàn)相關(guān)的不良反應，限制了其臨床應用。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液是近年國產(chǎn)的新型銀杏葉提取物，該制劑具有有效成分含量高、作用機制明確、不良反應低等優(yōu)點[3]。本研究采用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療急性腦梗死40例，并與神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療40例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標準 ①符合急性腦梗死診斷標準[4]，且發(fā)病時間在72 h以內(nèi)；②經(jīng)CT和MRI檢查，排除腦出血，且MR彌散成像(DWI)提示有急性新發(fā)病灶；③有神經(jīng)功能缺失體征和癥狀，維持時間>6 h；④治療前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[5]評分在4分以上，改良Rankin量表(MRS)[6]評分在2分以上；⑤發(fā)病年齡<85歲。

1.1.2 排除標準 不符合納入標準者；發(fā)病3～4.5 h內(nèi)行靜脈溶栓治療者；既往有腦出血史，或發(fā)病以來合并嚴重內(nèi)科疾病，包括嚴重心功能不全、肝腎功能障礙等；短暫性腦缺血發(fā)作迅速好轉(zhuǎn)，或單次發(fā)作癥狀輕微者；拒絕使用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療，不簽署知情同意書者；銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療時間不足1周者。

1.2 一般資料 全部80例均為2017-01—2017-05我中心住院患者，按照數(shù)字表法隨機分為2組。治療組40例，男22例，女18例；年齡52～85歲，平均(75.5±5.25)歲；NIHSS評分(15.16±1.15)分，MRS評分(3.95±0.55)分。對照組40例，男19例，女21例；年齡55～85歲，平均(76.6±5.25)歲；NIHSS評分(14.96±1.15)分，MRS評分(4.05±0.55)分。2組患者均在發(fā)病72 h以內(nèi)入院，一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療。包括控制基礎疾病，如控制血糖、血壓、血脂。予依達拉奉注射液(江蘇先聲藥業(yè)有限公司，國藥準字H20050280)30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日2次；阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130078)100 mg，每晚1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20120024)25 mg，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，每日1次。

1.3.3 療程 2組療程為14 d。

1.4 觀察指標 比較2組治療前后NIHSS[5]、MRS[6]評分變化，觀察記錄治療組患者藥物不良反應。NIHSS、MRS評分操作均由經(jīng)過培訓的臨床醫(yī)生按照標準執(zhí)行。

1.5 療效標準 基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%，體征、癥狀消失；顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%，臨床癥狀明顯改善；進步：NIHSS評分減少18%～45%，臨床癥狀改善；無變化：NIHSS評分減少在17%以內(nèi)；惡化：NIHSS評分增加18%以上或病例死亡。總有效率(%)=(基本痊愈+顯著進步+進步)例數(shù)/總例數(shù)×100%[5]。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

與對照組比較，*P<0.05

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后NIHSS及MRS評分比較 見表2。

表2 2組治療前后NIHSS及MRS評分比較 分

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，2組治療后NIHSS及MRS評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組低于對照組(P<0.05)。

2.3 不良反應 治療組患者在治療過程中均未見特殊的不良反應。

3 討 論

急性腦梗死為神經(jīng)內(nèi)科常見病，占全部卒中的80%以上，有高致殘率和致死率，嚴重影響患者生命及生存質(zhì)量，同時也給社會和患者家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔[4]。原發(fā)性高血壓和糖尿病等是其常見的誘發(fā)因素。其主要發(fā)病機制為腦動脈粥樣硬化引起血管壁病變，血栓形成，動脈栓塞，大動脈變狹窄或堵塞穿支動脈，動脈遠端低灌注等，造成局部腦組織因血液供應中斷而發(fā)生缺血、缺氧性壞死，進而引起相應的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征[7]。此外，腦梗死發(fā)病時，其腦部供血量不足，產(chǎn)生大量的氧自由基，繼而攻擊不飽和脂肪酸，引起大量的自由基級聯(lián)反應，加重腦組織和腦神經(jīng)缺血缺氧性損傷。急性腦梗死發(fā)生后，其病灶內(nèi)壞死的神經(jīng)細胞不可再生。因此，恢復病灶周圍缺血半暗帶的血流供應、保護瀕臨死亡的神經(jīng)細胞是急性腦梗死治療的關(guān)鍵[8]。通常急性腦梗死的治療是在發(fā)病時間窗內(nèi)(3～4.5 h)、對符合適應證的患者進行重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓治療；對于超過時間窗及有禁忌證者，則是在常規(guī)內(nèi)科治療如控制血糖、血壓和血脂的基礎上，給予抗血小板聚集、抗凝、腦保護、活血化瘀等治療。常以阿司匹林、氯吡格雷等為主要治療藥物，能夠改善腦梗死局部微循環(huán)，起到抗血小板聚集、防止血栓形成的作用。依達拉奉作為一種腦保護劑—自由基清除劑目前已廣泛應用于急性腦梗死的治療。研究顯示，依達拉奉可清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制神經(jīng)細胞、血管內(nèi)皮細胞、腦細胞的氧化損傷，減緩腦梗死的進展，抑制神經(jīng)元的遲發(fā)性死亡，已被《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》推薦應用于急性腦梗死的治療[9]。

急性腦梗死屬于中醫(yī)學中風范疇。其發(fā)病機制為憂思惱怒、飲食不節(jié)、恣酒縱欲等，致使機體臟腑、氣血、陰陽失調(diào)，進而氣虛無力運血，氣滯血瘀，氣血逆亂，血液凝滯，引發(fā)腦脈痹阻不通，肢體偏癱。血瘀是其重要的病理因素，活血化瘀是急性腦梗死的首要治法。銀杏葉具有活血化瘀的功效，臨床上廣泛應用于急性缺血性心腦血管疾病的治療?，F(xiàn)代藥理研究顯示，銀杏葉能夠改善心腦血管循環(huán)功能，降低血黏度，清除自由基等，銀杏內(nèi)酯(萜類內(nèi)酯)是其發(fā)揮神經(jīng)保護作用的主要活性成分之一。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺治療急性腦梗死的作用機制主要有以下3個方面：①拮抗血小板活化因子(PAF)抗血小板聚集作用。PAF是一種能夠強烈激活血小板聚集的炎癥介質(zhì)，其抗血小板聚集途徑與阿司匹林、氯吡格雷不同，是不依賴于花生四烯酸(AA)和二磷酸腺苷(ADP)的第3條抗血小板聚集途徑。急性腦缺血缺氧可以刺激機體靶細胞異常釋放PAF，誘發(fā)血小板聚集，導致或加重血栓形成。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺可通過拮抗磷酸酰肌醇3激酶-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(PI3K-Akt)信號通路途徑達到抗血小板聚集，防止血管內(nèi)血栓形成的作用[10]。②抗炎，抗氧化，減少自由基生成作用。銀杏二萜內(nèi)酯葡胺可以抑制腫瘤壞死因子、白細胞介素-1等炎性因子的表達，從而減輕炎癥反應[11-12]及腦組織缺血再灌注損傷，抑制并減少海馬和大腦皮質(zhì)神經(jīng)元細胞的凋亡，促進神經(jīng)修復，起到腦保護的作用[13-14]。③調(diào)節(jié)興奮性氨基酸及腦細胞能量代謝。缺血性卒中發(fā)生后，大量的興奮性氨基酸被釋放到細胞外液，加劇了腦組織損傷。研究表明，銀杏內(nèi)酯可以減少缺血半暗帶區(qū)興奮性氨基酸谷氨酸的釋放[15]，減少細胞外能量代謝，減輕缺血缺氧對腦組織造成的損傷。且腦缺血及缺血再灌注后盡早給藥能起到更好的保護作用[16]。

NIHSS是神經(jīng)內(nèi)科最為常用的測量神經(jīng)功能缺損程度的工具，能夠?qū)δX梗死病程各個時期進行評估，動態(tài)觀察患者神經(jīng)功能缺損情況，具有較高的連續(xù)性、全面性、客觀性和準確性，對患者預后評估有著重要的參考價值。MRS是對卒中患者全身狀況的評估，可為正確的康復鍛煉治療提供指導。本研究結(jié)果顯示，加用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療的急性腦梗死患者治療14 d后NIHSS及MRS評分均較治療前明顯下降，且低于對照組(P<0.05)，臨床總有效率高于對照組(P<0.05)，與相關(guān)報道結(jié)果一致[17-19]。

中藥注射劑成分復雜，其中的大分子物質(zhì)、小分子物質(zhì)、提純過程中的雜質(zhì)，均可導致不良反應?；钛鲱愔兴幾⑸鋭┏Ｒ姷牟涣挤磻泻粑щy、過敏性休克、皮疹皮炎、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、肝腎損傷、血液系統(tǒng)損傷等，有些不良反應會給患者帶來嚴重的損害。因此，選擇安全、可靠的中成藥注射劑，對于保證醫(yī)療安全，避免醫(yī)療糾紛尤為重要。銀杏葉中所含的化學成分復雜，有170余種，其中引起不良反應的最主要成分是銀杏酚酸，該成分具有很強的致敏性和細胞毒性，少量即可引起上述不良反應及咳嗽、哮喘、腹脹、嘔吐等，且隨著該類制劑在臨床的廣泛應用，其不良反應的報道也逐漸增多，其中以針劑、注射液較為突出[20]。而本研究治療組40例患者在治療過程中均未見任何不良反應，說明銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液的安全性較高。其原因可能為該注射劑提取工藝先進，主要成分為銀杏內(nèi)酯A(34%)、銀杏內(nèi)酯B(62%)和銀杏內(nèi)酯K(4%)，與其他銀杏葉制劑比較，其有效成分更加清晰，無效的雜質(zhì)含量下降，減少了不良反應的發(fā)生率[21]。且采用葡甲胺作為輔料，安全無毒，避免了其他銀杏葉制劑以酒精作為輔料引起的不良反應。

本研究結(jié)果表明，銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液治療急性腦梗死療效肯定，較單純常規(guī)神經(jīng)內(nèi)科治療總體有效率更高，能更明顯地改善患者神經(jīng)功能，且臨床應用安全，未見副反應，有較好的應用前景。但本研究樣本量較小，今后尚需擴大樣本量，完善臨床研究、統(tǒng)計方法，以取得更加可靠的臨床依據(jù)。

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R743.330.531；R283.611

A

1002-2619(2017)09-1328-04

2017-06-20)

(本文編輯：曹志娟)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.09.012

△ 通訊作者：南京中醫(yī)藥大學附屬江蘇省中醫(yī)院腦病中心，江蘇 南京 210000

王曉勇(1974—)，男，副主任醫(yī)師，碩士。從事腦血管病的診斷和治療工作。