張宏偉 徐瑰翎 徐溶慧

(陜西省商洛市中心醫(yī)院中醫(yī)科，陜西 商洛 726000)

消瘤湯加味聯(lián)合胸腺肽治療胃黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的臨床療效及對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物和病理的影響

張宏偉 徐瑰翎 徐溶慧

(陜西省商洛市中心醫(yī)院中醫(yī)科，陜西 商洛 726000)

目的觀察消瘤湯加味聯(lián)合胸腺肽治療胃黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)的臨床療效，以及對(duì)腫瘤標(biāo)志物和病理的影響。方法將467例LGIN患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組231例在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用消瘤湯加味治療，治療組236例在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合胸腺肽治療。2組均15 d為1個(gè)療程，第1、2個(gè)療程間隔1個(gè)月，第2、3個(gè)療程間隔3個(gè)月，3個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效，并觀察2組治療前后主癥、腫瘤標(biāo)志物及病理變化。結(jié)果治療組胃痛、脅痛、痞滿癥狀加重或無(wú)變化率低于對(duì)照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組腫瘤標(biāo)志物消失率高于對(duì)照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組痊愈率74.15%，總有效率100%，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療組治療后病理無(wú)變化或加重率低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論消瘤湯加味聯(lián)合胸腺肽治療LGIN療效確切。

胃黏膜；病理學(xué)；胃腫瘤；中西醫(yī)結(jié)合療法

胃黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(low grade intraepithelial neoplasia，LGIN)是指胃黏膜上皮的下半部發(fā)生上皮排列紊亂，細(xì)胞極性喪失，細(xì)胞核不規(guī)則，核質(zhì)比例増高，核分裂活性增加等方面異常的一種疾病。由于其可進(jìn)一步發(fā)展成為胃腫瘤，故本病治愈的意義非常重大。2007-01—2016-02,我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用消瘤湯加味聯(lián)合胸腺肽治療LGIN 236例，并與西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用消瘤湯加味治療231例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1.1 西醫(yī)診斷 參照世界衛(wèi)生組織(WHO)腫瘤新分類中LGIN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.1.1.2 中醫(yī)證型 參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[2]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]辨證分型。脾胃虛弱證：食納差，食后胃痛，或痞滿，或泄瀉，遇冷加重，周身乏力，舌淡黯，苔白膩，脈濡緩。氣滯血瘀證：脅痛，因生氣而發(fā)，走竄不寧，噯氣，納差，舌淡黯，苔薄白，脈弦滑。寒熱錯(cuò)雜證：胃脘冷痛，心下痞滿，嘔吐清涎，口干苦，二便秘澀，舌淡尖紅，脈弦滑。濕邪內(nèi)阻證：胃痛，或痞滿，胸悶口膩，肢體困倦，舌淡苔白膩，脈濡緩。氣陰兩虛證：嘔吐，納少，呃逆，舌紅少苔，脈虛數(shù)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證；活組織檢查確定為L(zhǎng)GIN患者，并對(duì)胸腺肽及美洛西林無(wú)過(guò)敏；均知情同意，并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 活組織檢查為慢性萎縮性胃炎、腸化生、重度異型增生、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，或?qū)π叵匐摹⒚缆逦髁诌^(guò)敏，或不簽署知情同意書者。

1.2 一般資料 全部467例均為我院中醫(yī)科住院患者，隨機(jī)分為2組。治療組236例，男157例，女79例；年齡35～70歲，平均(47.6±2.8)歲；主癥：胃脘痛96例，脅痛73例,胃脘痞滿52例,嘔吐10例，呃逆5例；合并冠心病68例，頸椎病26例，腦梗死20例，糖尿病12例；腫瘤標(biāo)志物異常65例，幽門螺桿菌(Hp)陽(yáng)性57例，肝功能異常25例,甲狀腺功能異常15例；辨證分型：脾胃虛弱證98例,氣滯血瘀證73例，寒熱錯(cuò)雜證40例,濕邪內(nèi)阻證14例，氣陰兩虛證11例；活檢部位：胃竇158例，胃體41例，賁門37例。對(duì)照組231例，男152例，女79例；年齡35～70歲，平均(47.1±3.56)歲；主癥：胃脘痛96例，脅痛72例，胃脘痞滿50例，嘔吐9例，呃逆4例；合并冠心病65例，頸椎病24例，腦梗死18例，糖尿病13例；腫瘤標(biāo)志物異常63例，Hp陽(yáng)性52例，肝功能異常20例，甲狀腺功能異常13例；辨證分型：脾胃虛弱證97例,氣滯血瘀證71例，寒熱錯(cuò)雜證38例,濕邪內(nèi)阻證15例，氣陰兩虛證10例；活檢部位：胃竇31例，胃體19例，賁門5例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組

1.3.1.1 西藥治療 奧美拉唑(海南皇隆制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055521)80 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，日1次靜脈滴注；支鏈氨基酸注射液(安徽豐原藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19993767)250 mL，日1次靜脈滴注。若Hp陽(yáng)性者予美洛西林粉針(瑞陽(yáng)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H16080312)1.5 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL，日2次靜脈滴注。若合并冠心病、腦梗死、頸椎病則予丹紅注射液(步長(zhǎng)制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H16101042)20 mL加入5%葡萄糖注射液250 mL，日1次靜脈滴注。若合并糖尿病者以木糖醇注射液(福建天泉藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066160)250 mL替換5%葡萄糖注射液250mL作為溶媒。

1.3.1.2 中藥治療 予消瘤湯治療。藥物組成：人參10 g，莪術(shù)10 g，三七(沖服)3 g，佛手10 g，山慈姑6 g，鱉甲(先煎)10 g，枳實(shí)10 g，浙貝母10 g。辨證加減：脾胃虛弱證加木香10 g、陳皮10 g、姜半夏10 g、白術(shù)10 g、茯苓10 g、甘草3 g；氣滯血瘀證加柴胡10 g、當(dāng)歸10 g、薄荷10 g、白芍10 g、生姜10 g；寒熱錯(cuò)雜證加姜半夏10 g、黃芩10 g、黃連6 g、甘草3 g、大棗10 g；濕邪內(nèi)阻證加藿香10 g、厚樸10 g、姜半夏10 g、茯苓10 g、通草10 g、澤瀉10 g、杏仁10 g、白豆蔻10 g、豬苓10 g；氣陰兩虛證加麥冬10 g、姜半夏10 g、甘草3 g、大棗10 g。日1劑，水煎2次共取汁500 mL，分早、晚2次服。中藥飲片由陜西省商洛市中心醫(yī)院中藥房提供。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用胸腺肽(西安迪賽生物藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20013285)80 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL，日1次靜脈滴注。

1.3.3 療程 2組均15 d為1個(gè)療程，第1、2個(gè)療程間隔1個(gè)月，第2、3個(gè)療程間隔3個(gè)月，3個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組治療前后臨床主癥、腫瘤標(biāo)志物及病理變化。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：臨床癥狀、病理變化消失,腫瘤標(biāo)志物正常；有效：臨床癥狀和病理變化減輕,腫瘤標(biāo)志物指數(shù)下降；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，病理變化無(wú)減輕，腫瘤標(biāo)志物異常[3-4]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 2組主癥變化比較 見(jiàn)表1。

表1 2組主癥變化比較 例(%)

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表1可見(jiàn)，治療組胃痛、脅痛、痞滿癥狀加重或無(wú)變化率低于對(duì)照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組腫瘤標(biāo)志物變化比較 見(jiàn)表2。

表2 2組腫瘤標(biāo)志物變化比較 例(%)

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表2可見(jiàn)，治療組腫瘤標(biāo)志物消失率高于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組治療前后病理改變比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后病理改變比較 例(%)

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表3可見(jiàn)，治療組治療后病理無(wú)變化或加重率低于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 2組療效比較 見(jiàn)表4。

表4 2組療效比較 例(%)

與對(duì)照組比較，*P<0.05

由表4可見(jiàn)，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

3 討 論

LGIN是世界衛(wèi)生組織(WHO)2000年才正式收錄的一種疾病。目前，國(guó)內(nèi)外研究顯示LGIN病因有急性胃炎的繼續(xù)、十二指腸液反流、感染及免疫因素等4個(gè)方面，其發(fā)病與人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(PTEN)、抑癌基因P53、凋亡抑制基因(survivin)的表達(dá),脫氧核糖核酸(DNA)錯(cuò)配修復(fù)基因(MSI)和DNA修復(fù)系統(tǒng)的改變以及患者外周血端粒酶(telom erase)抗體增高等均有關(guān)系[5]。本研究統(tǒng)計(jì)資料顯示，LGIN常以胃痛、脅痛、胃痞滿、嘔吐、呃逆為主要臨床表現(xiàn)，因此LGIN應(yīng)屬中醫(yī)學(xué)胃脘痛、脅痛、胃痞滿、嘔吐、呃逆等范疇。飲食不節(jié)、饑飽失常、喜食熱燙粗糙或肥甘厚膩之品、七情失調(diào)、情志抑郁、稟賦不足、素體虛弱、邪毒內(nèi)侵、久病體弱、勞倦內(nèi)傷等因素是LGIN病因[6]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)LGIN的治療未有定論，WHO推薦的方案是定期隨訪，必要時(shí)內(nèi)鏡治療。祛除病因的方法有戒煙酒，減少食鹽攝入，避免對(duì)胃有刺激的藥物，糾正不良飲食習(xí)慣，停用非甾體類藥物等[7]。抗感染治療主要針對(duì)Hp陽(yáng)性患者。其它Hp疫苗、分化誘導(dǎo)劑等治療還處在探索之中。相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明全反式維甲酸可抑制大鼠胃黏膜bcl-2基因蛋白的表達(dá)使fas基因蛋白、ice基因蛋白表達(dá)增強(qiáng)，從而使胃黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生正常凋亡[8]。維甲類化合物維胺酯、維安酸治療胃黏膜異型增生有效率達(dá)70%～89.3%[9]。有人甚至想利用人端粒保護(hù)蛋白(hHOP-1)對(duì)端粒功能的調(diào)控影響胃癌的發(fā)生[10]。至于如何消除免疫因素的相關(guān)研究目前仍為空白。而中醫(yī)學(xué)的研究多停留在實(shí)驗(yàn)觀察階段。王相東等[11]主張用健脾益氣、活血化瘀法治療。胡鴻毅等[12]主張用益氣活血法治療。王曉梅等[13]以金果胃康顆粒治療。本研究統(tǒng)計(jì)資料顯示，LGIN臨床常見(jiàn)脾胃虛弱、氣滯血瘀、寒熱錯(cuò)雜、氣陰兩虛、濕邪內(nèi)阻5種證型，而前3種發(fā)生率較高。可見(jiàn)，LGIN是多因素通過(guò)多途徑引起的疾病。虛實(shí)夾雜、寒熱互見(jiàn)、毒瘀并存是本病病機(jī)特點(diǎn)。中醫(yī)治療應(yīng)治病求本，辨病辨證施治。

本研究對(duì)照組治療方案中，奧美拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵藥，可使胃黏膜免受病因損傷；支鏈氨基酸注射液有保護(hù)肝臟及營(yíng)養(yǎng)支持作用；美洛西林有抗Hp作用。消瘤湯中人參大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)脾益肺；莪術(shù)破血祛瘀，行氣止痛；三七化瘀止血，活血定痛；佛手疏肝，理氣，和中，化痰；山慈姑清熱解毒，消癰散結(jié)；鱉甲滋陰潛陽(yáng)，軟堅(jiān)散結(jié)；枳實(shí)破氣消積，化痰除痞；浙貝母化痰止咳，清熱散結(jié)。諸藥合用，再配以辨證加味，則深扣LGIN的病機(jī)，故能改善人體的免疫功能，恢復(fù)病理改變。但是，補(bǔ)益正氣類中藥作用緩慢，靶向作用不強(qiáng)，若患者用藥時(shí)間短,療效自然不十分理想。因此，統(tǒng)計(jì)資料顯示對(duì)照組的主癥、腫瘤標(biāo)志物及病理改變雖明顯恢復(fù),總有效率也高,但痊愈率低，有無(wú)效病例。而治療組在此方案的基礎(chǔ)上加用胸腺肽粉針后,在同樣的時(shí)間內(nèi)，不僅總有效率高,痊愈率也高，且無(wú)無(wú)效病例。

在LGIN病灶處有大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而淋巴細(xì)胞屬白細(xì)胞的一種,是機(jī)體免疫應(yīng)答的重要細(xì)胞成分。大量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)仍沒(méi)有阻止LGIN的發(fā)生，我們認(rèn)為這是因?yàn)榻?rùn)至病灶處的淋巴細(xì)胞的免疫清除功能低下的緣故。而胸腺肽是由胸腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生的，對(duì)胸腺依賴性淋巴細(xì)胞的分化、成熟起重要作用的肽類物質(zhì)。研究證明胸腺肽有免疫調(diào)節(jié)作用與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的交互作用等生物學(xué)作用[14]。治療組加用胸腺肽，極大地提高了淋巴細(xì)胞的功能，彌補(bǔ)了中藥的不足，且分3個(gè)療程間隔用藥,克服了長(zhǎng)期用藥而產(chǎn)生的副作用,故無(wú)論是控制主癥、降低腫瘤標(biāo)志物，還是恢復(fù)病理改變,都明顯優(yōu)于對(duì)照組。但由于該研究沒(méi)有動(dòng)物病理模型證明，且觀察數(shù)據(jù)不足夠多，故有必要對(duì)其深入研究。

[1] Hamihon SR,Aahonen LA.World Health Organization classification of tumours.Pathologyand genetics of tumours of digestive system[M].Lyon:IARC Press,2000:37-68.

[2] 鄧鐵濤，郭振球.中醫(yī)診斷學(xué)[M].5版.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1986:93，97，113，118，115，105.

[3] 國(guó)家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].南京：南京大學(xué)出版社,1994:35-42

[4] 郭慶紅.中國(guó)消化系統(tǒng)疾病最新指南與共識(shí)[M].蘭州：蘭州大學(xué)出版社,2014：1-7.

[5] 吳云林，孫萍胡.胃黏膜上皮內(nèi)瘤變與胃癌的關(guān)系研究[C]//第八屆全國(guó)胃病學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編.北京：中國(guó)醫(yī)促會(huì)胃病專業(yè)委員會(huì),2008：30-33.

[6] 朱陽(yáng)春.胃黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的中醫(yī)藥研究進(jìn)展[C]//第十二次中醫(yī)藥防治老年病學(xué)術(shù)研討會(huì)暨老年病防治科研進(jìn)展學(xué)習(xí)班會(huì)議論文集.北京：中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)，2014：232.

[7] 陸在英，鐘南山，謝毅，等.內(nèi)科學(xué)[M].7版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：300,302,305.

[8] 崔儒濤,蔡淦，程勇，等.全反式維甲酸對(duì)大鼠胃粘膜上皮異型增生細(xì)胞凋亡及調(diào)控基因(Bcl-2、Fas、ICE)蛋白表達(dá)的影響[J].中華消化雜志，2000，20(2):82-84.

[9] 房殿春.早期胃癌[M].上海：第二軍醫(yī)大學(xué)出版社，2006:144.

[10] Loayza D,De Lange T.POT1 as a terminal transducer of TRF1 telomere length control[J].Nature,2003,423(6943):1013-1018.

[11] 王相東,殷鑫，郭小青.基于循證醫(yī)學(xué)對(duì)胃癌前病變中醫(yī)辨證分型的研究[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，30(2):7-8.

[12] 胡鴻毅,鄭紅斌，陸雄，等.胃祺飲阻斷胃癌前病變組織增殖作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2001，9(1):32-34.

[13] 王曉梅,王瑞麗，劉俊田，等.金果胃康顆粒對(duì)胃癌前病變大鼠胃黏膜基因蛋白(P53、C-myc)表達(dá)的影響[J].山西中醫(yī)，2003，19(3):49-50.

[14] 亓紅娟，李萬(wàn)玲，曹強(qiáng)庚.胸腺及胸腺肽研究進(jìn)展[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2005，3(1):27-28.

ClinicalefficacyofmodifiedXiaoliudecoctioncombinedwiththymosinonlow-gradegastricintraepithelialneoplasiaanditseffectsontumormarkerandpathologyofpatients

ZHANGHongwei*,XUGuiling,XURonghui.

*DepartmentofTraditionalChineseMedicine,ShangluoCentralHospitalinShanxiProvince,Shanxi,Shangluo726000

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of modified Xiaoliu decoction combined with thymosin on the treatment of low grade gastric intraepithelial neoplasia (LGIN).Methods467 cases of LGIN patients were randomly divided into two groups.231 cases in the control group were treated by modified Xiaoliu decoction on the basis of routine western medicine, and 236 cases in the treatment group were treated by thymosin on the basis of the control group.The treatment course was 15 d in two groups.There was 1 month interval between the 1stcourse and 2ndcourses,and 3 months intervals between the 2ndcourses and 3rdcourses.The clinical efficacy was evaluated after treatment 3 courses, and the changes of primary symptom, tumor marker and pathology before and after treatment were observed in two groups.ResultsThe rates of stomachache, hypochondriac pain, distention and fullness aggravated or no changed in treatment group were lower than that in control group with statistically differences (P<0.05).The disappearance rate of tumor marker in treatment group was higher than that in control group with statistically differences (P<0.05).The cure rate in treatment group was 74.15%, and the total effective rate was 100.00%, which compared with the control group with statistically differences(P<0.01).The rate of patholugy eggravated or on changed after treatment in treatment group was lower than that in control group(P<0.05).ConclusionModified Xiaoliu decoction combined with thymosin has exact effects on the treatment of LGIN.

Gastric mucosa; Pathology;Stomach neoplasms;Combined therapy of Chinese and western medicine

R735.205.8

A

1002-2619(2017)09-1321-04

2017-04-15)

(本文編輯：董軍杰)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.09.010

張宏偉(1967—)，男，主任醫(yī)師，學(xué)士。從事中醫(yī)內(nèi)科臨床工作。