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盤點(diǎn)急性淋巴細(xì)胞白血病的治療新策略

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是一種淋巴細(xì)胞系前體細(xì)胞惡性克隆性疾病，經(jīng)過30多年的努力，該病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案取得了很大進(jìn)展，多種新藥已應(yīng)用于該病治療，患者生存預(yù)后也得到改善，但高危或復(fù)發(fā)患者的預(yù)后仍不佳，仍需開發(fā)更多新型有效的治療方案。本文將對(duì)近年來出現(xiàn)的新型治療策略如嘌呤核苷類似物、單克隆抗體、抗體-藥物偶聯(lián)物、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑、HDAC抑制劑、去甲基化藥物、BTK抑制劑等作一綜述。

核苷類似物奈拉濱（Nelarabine）

奈拉濱是T一淋巴細(xì)胞選擇核苷的類似物，是水溶性脫氧鳥苷的類似物ara-G的6一甲氧基衍生物。已證實(shí)核苷類似物作為治療血液系統(tǒng)腫瘤的細(xì)胞毒藥物療效顯著。2005年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)該藥用于至少2種化療方案治療無效或治療后復(fù)發(fā)的T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病或淋巴瘤。目前，有關(guān)臨床試驗(yàn)正在評(píng)估該藥作為一線或風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性療法的療效。一項(xiàng)法國2期研究正在探討奈拉濱加至鞏固或維持方案中治療高危T-ALL的療效（NCT02619630）。另一項(xiàng)3期研究也將評(píng)估奈拉濱鞏固治療T-ALL的臨床療效（NCT02881086）。

CD20單抗及耦合物

CD20是在B系淋巴細(xì)胞發(fā)育中表達(dá)，存在于25%的前B-ALL和幾乎所有的成熟B-ALL中。早期研究發(fā)現(xiàn)CD20表達(dá)同時(shí)伴高白細(xì)胞計(jì)數(shù)ALL患者有較高的復(fù)發(fā)率和更差的無事件生存。近年來，靶向CD20的單克隆抗體如利妥昔單抗、Ofatumumab和Obinutuzumab也被應(yīng)用到ALL治療中來。

利妥昔單抗與B淋巴細(xì)胞上的CD20結(jié)合，通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）或抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒性（ADCC）刺激細(xì)胞凋亡，從而引起B(yǎng)細(xì)胞溶解。研究已證實(shí)，利妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)和鞏固化療方案改善了CD20+ALL患者的CR率和OS。GRAALL-2005研究表明利妥昔單抗聯(lián)合化療改善了未行SCT的Ph-、CD20+的B-ALL患者的2年無進(jìn)展生存率（EFS）和2年OS，行SCT的患者的EFS和OS獲益更明顯。

奧法木單抗（Ofatumumab）是一種完全人源化Ⅰ型IgG1κ單抗，CDC強(qiáng)于一代CD20單抗利妥昔單抗，目前已被批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）。一項(xiàng)期研究表明，初治ALL患者經(jīng)奧法木單抗聯(lián)合hyper-CVAD治療后，3年CR為78%，3年OS為68%，CD20+患者的生存預(yù)后略優(yōu)于CD20+的患者。目前正在開展一項(xiàng)2期試驗(yàn)，評(píng)估奧法木單抗聯(lián)合加強(qiáng)BFM方案治療前體B-ALL/淋巴瘤的療效（NCT02419469）。

Obinutuzumab是一種糖化人源化CD20單抗，通過糖基化技術(shù)增加了抗體與FcγRIIIa的親和力，進(jìn)而增強(qiáng)ADCC，削弱CDC。臨床前研究顯示，該藥使對(duì)利妥昔單抗耐藥或敏感的小鼠模型前體B-ALL細(xì)胞死亡。后續(xù)仍需進(jìn)一步評(píng)估obinutuzumab在前體B-ALL治療中的應(yīng)用。

CD19單抗及耦合物

CD19抗原可見于90%的前體B和成熟B細(xì)胞ALL。Blinatumomab是BiTE（雙特異性T細(xì)胞銜接器）抗體藥物，同時(shí)針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面的CD19抗原和T細(xì)胞表面的CD3抗原。美國FDA于2014年批準(zhǔn)該藥治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）Ph-ALL。截至目前，一系列探討B(tài)linatumomab治療ALL的試驗(yàn)相繼開展。3期TOWER試驗(yàn)比較了blinatumomab和標(biāo)準(zhǔn)化療治療R/R ALL的療效，期中分析結(jié)果顯示blinatumomab組的中位OS幾乎是對(duì)照組的2倍，CR率也明顯更高。目前研究者正在探討該藥用于ALL不同亞型一線方案或R/R治療的臨床療效（NCT02143414， NCT02003222，NCT02807883）。然而，連續(xù)的輸注周期給臨床應(yīng)用帶來了挑戰(zhàn)，副作用包括細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，輸液過程中需要密切監(jiān)測(cè)。

Denintuzumab mafodotin是一種CD19抗體藥物偶聯(lián)（ADC）的細(xì)胞毒藥物。一項(xiàng)1期研究評(píng)估了該藥治療R/RB-ALL和其他惡性血液腫瘤的療效。在每周接受治療的患者中，22%患者獲得了CR或部分緩解（PR）；在每21天接受治療的患者中，35%的患者獲得了CR。

ADCT-402是一種人源CD19抗體與細(xì)胞毒Pyrrolobenzodiazepine（PBD） 二聚體的偶聯(lián)物，可抑制DNA復(fù)制，從而抑制CD19表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。體內(nèi)和體外試驗(yàn)均證實(shí)了該藥在不同程度CD19表達(dá)的腫瘤的抗腫瘤作用，目前一項(xiàng)1期研究正在探討ADCT-402治療R/R B-ALL的療效（NCT02669264）。

CD22單抗及耦合物

CD22表達(dá)于超過90%的前B-ALL和成熟B-ALL，與B細(xì)胞的發(fā)展 、分化和功能有著密切的關(guān)系?？笴D22抗原單克隆抗體被開發(fā)為NHL診斷和免疫治療藥物，其特點(diǎn)為減弱免疫源性和加強(qiáng)效應(yīng)因子的相互作用。

Inotuzumab ozogamic是一種CD22單抗與卡奇霉素連接而成的ADC，進(jìn)入細(xì)胞后可阻抑蛋白質(zhì)合成或破壞DNA結(jié)構(gòu)。3期INOVATE ALL研究評(píng)估了該藥治療R/R CD22+ ALL的療效，結(jié)果顯示CR率、PFS和中位OS均高于標(biāo)準(zhǔn)化療組。目前，相關(guān)試驗(yàn)正在探討該藥物與化療方案聯(lián)合治療R/R ALL患者（NCT01925131）和年老（NCT01371630）ALL患者的療效。此外，有研究也在評(píng)估該藥與苯達(dá)莫司汀、氟達(dá)拉濱有/無利妥昔單抗作為異基因SCT預(yù)處理方案的療效（NCT01664910）。但該藥目前僅在美國的發(fā)達(dá)地區(qū)可以獲得。

Moxetumomab pasudotox（MP）為CD22單克隆抗體與假單孢菌外毒素（PE38）的偶聯(lián)物，體外研究顯示，其對(duì)兒童B-ALL樣本具有治療活性。目前正在開展在ALL中的臨床試驗(yàn)（I/II期研究R/R LL，NCT01891981）。

Coltuximab ravtansine是一種新型ADC，由CD19單抗與美登素衍生物DM4結(jié)合而成，作為藥物共軛抗體對(duì)B-NHL的作用效果被體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，甚至優(yōu)于利妥昔單抗，目前正行Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，但R/R ALL的2期試驗(yàn)因低反應(yīng)率提前終止。

依帕珠單抗（Epratuzumab）是非共扼化CD22單克隆抗體，與細(xì)胞表面CD22結(jié)合后，內(nèi)化到細(xì)胞中起免疫調(diào)節(jié)作用。2期COG研究表明復(fù)發(fā)兒童前B-ALL患者采用依帕珠單抗聯(lián)合化療進(jìn)行治療，雖然與歷史對(duì)照相比并沒有提高CR率，但提高了這些患者M(jìn)RD的陰性率，并且耐受性較好。目前，Ⅱ期臨床研究正在探討依帕珠單抗、阿糖胞苷和氯法拉濱治療R/R ALL的療效（NCT00945815）。

CD52單抗：Alemtuzumab

CD52是在正常和惡性B和T淋巴細(xì)胞中高度表達(dá)，其功能可能與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）相關(guān)，抑制T細(xì)胞遷移。Alemtuzumab是第一個(gè)人源化抗體，它能夠通過CDC和ADCC作用導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡。但多個(gè)小型試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，該藥可引起淋巴細(xì)胞減少、長期免疫抑制等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，并缺少有效的療效數(shù)據(jù)，因此不常用于ALL的治療。目前正在是評(píng)估alemtuzumab聯(lián)合重組人IL-15治療R/R急性或慢性成人T細(xì)胞白血病的療效（NCT02689453）。

mTOR抑制劑：替西羅莫司，依維莫司，西羅莫司

PI3K-Akt-mTOR通路作為細(xì)胞內(nèi)非常重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，可在某些惡性腫瘤中異常活化，如T-ALL和前B-ALL。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶家族，在調(diào)控許多通路的信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮著重要作用，以兩種復(fù)合物的形式存在：mTORC1和mTORC2。

替西羅莫司、依維莫司和西羅莫司可抑制mTOR激酶活性。小鼠模型和人試驗(yàn)證實(shí)了依維莫司治療前B-ALL時(shí)，可下調(diào)mTORC1和mTORC2活性，降低Akt和mTOR通路的酶磷酸化，并增加細(xì)胞凋亡。意大利研究發(fā)現(xiàn)依維莫司與Akt抑制劑MK-2206表現(xiàn)出協(xié)同作用。這些結(jié)果強(qiáng)有力地促進(jìn)了探討mTOR抑制劑對(duì)ALL療效的試驗(yàn)的開展，尤其是對(duì)化療藥物抵抗的ALL人群。

單中心I/II期試驗(yàn)探討了依維莫司聯(lián)合hyper-CVAD治療兒童R/R ALL的療效，CR率和PR率分別為25%和8%，耐受性較好。

目前正在開展的研究包括探討替西羅莫司治療R/R ALL和其他腫瘤的NCI2期試驗(yàn)（NCT00084916）、替西羅莫司聯(lián)合強(qiáng)化再誘導(dǎo)治療R/R ALL的1期COG試驗(yàn)ADVL1114（NCT01403415）、西羅莫司聯(lián)合類固醇治療R/R ALL的1期試驗(yàn)（NCT00874562）、依維莫司聯(lián)合多藥再誘導(dǎo)治療兒童復(fù)發(fā)性ALL的1期試驗(yàn)（NCT01523977）、替西羅莫司、依托泊苷、環(huán)磷酰胺和地塞米松治療兒童復(fù)發(fā)性ALL的1期試驗(yàn)（NCT01614197）以及聯(lián)合TORC1/ 2抑制劑sapanisertib治療R/R ALL的多中心2期試驗(yàn)（（NCT02484430）。上述試驗(yàn)結(jié)果尚未公布。

（來源：醫(yī)脈通）