何元清，何子彬，張 晗，何 麗，楊 濤，趙 娟，王玉瓊，周 驥（廣元市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川廣元628000）

美沙拉嗪聯(lián)合康復(fù)新液保留灌腸治療活動期潰瘍性結(jié)腸炎的臨床觀察

何元清＊，何子彬，張 晗，何 麗，楊 濤，趙 娟，王玉瓊，周 驥（廣元市第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川廣元628000）

目的：觀察美沙拉嗪聯(lián)合康復(fù)新液保留灌腸治療活動期潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的臨床療效及安全性。方法：選取2012年3月－2014年8月在我院消化內(nèi)科治療的活動期UC患者120例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各60例。兩組患者均給予活動期UC常規(guī)治療，對照組患者在此基礎(chǔ)上口服美沙拉嗪腸溶片1 g，tid；觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用康復(fù)新液30 mL加入生理鹽水150 mL稀釋后灌腸，qd。兩組患者均治療30 d。觀察兩組患者治療前后血清腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-8、IL-10、超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）、過氧化脂質(zhì)（LPO）水平，比較兩組患者臨床療效、復(fù)發(fā)率、腸鏡療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者血清TNF-α、IL-1、IL-8、IL-10、SOD、NO、LPO水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-1、IL-8、NO、LPO水平均明顯降低，血清IL-10、SOD水平明顯升高；且觀察組患者血清TNF-α、IL-1、IL-8、NO、LPO水平明顯低于對照組，IL-10、SOD水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者臨床有效率為83.3%，復(fù)發(fā)率為11.7%，腸鏡有效率為88.3%，顯著優(yōu)于對照組的66.7%、30.0%、70.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：美沙拉嗪聯(lián)合康復(fù)新液保留灌腸可有效減輕活動期UC患者炎癥反應(yīng)及氧自由基損傷，且安全性較高。

美沙拉嗪；康復(fù)新液；活動期；潰瘍性結(jié)腸炎；炎癥反應(yīng)

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種病因及發(fā)病機制尚未闡明的累及結(jié)腸或直腸黏膜及黏膜下層的慢性非特異性炎癥，研究顯示UC的發(fā)病與遺傳、感染、免疫、環(huán)境等因素密切相關(guān)，其中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-10等炎癥因子失衡、免疫反應(yīng)異常、氧自由基損傷在UC的病情進(jìn)展中起重要作用[1-2]。近10年，UC的病例報道數(shù)量增長了約10倍，其病程長、病情反復(fù)、治愈難度大、并發(fā)癥較多、可致癌變，已經(jīng)成為消化科醫(yī)師面臨的較為棘手的疾病[3-4]。目前，臨床上治療UC的主要手段包括氨基水楊酸、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、益生菌、神經(jīng)免疫調(diào)控劑、中藥灌腸等[5-6]。柳汝明等[7]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，美沙拉嗪總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率明顯優(yōu)于柳氮磺吡啶，已經(jīng)逐漸成為UC治療的首選藥物。康復(fù)新液保留灌腸可直達(dá)結(jié)腸或直腸病變部位，藥物吸收率高，不良反應(yīng)較少，已逐漸成為控制活動期UC的輔助治療手段[8]。因此，本研究通過美沙拉嗪聯(lián)合康復(fù)新液保留灌腸治療活動期UC患者，觀察其臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2012年中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組制訂的活動期UC診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；（2）年齡18～70歲；（3）存在腹瀉、黏液膿血便等UC臨床癥狀，腸鏡提示活動期UC；（4）近1月未服用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或其他類型氨基水楊酸制劑。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）心、肝、腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病者；（3）合并腸道良惡性腫瘤或系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病者；（4）存在胃腸道切除手術(shù)史者；（5）存在美沙拉嗪及康復(fù)新液使用禁忌證者。

1.2 研究對象

本研究收集2012年3月－2014年8月在我院消化內(nèi)科治療的活動期UC患者120例，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各60例。兩組患者的年齡、性別、病程、病變部位、病情嚴(yán)重程度等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

兩組患者均給予常規(guī)治療，包括營養(yǎng)支持、補液、糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，同時口服雙歧桿菌四聯(lián)活菌片（杭州遠(yuǎn)大生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20060010，規(guī)格：每片0.5 g）1.5 g，tid。對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服美沙拉嗪腸溶片（葵花藥業(yè)集團佳木斯鹿靈制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19980148，規(guī)格：0.25 g）1 g，tid；觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用康復(fù)新液（昆明賽諾制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z53020054，規(guī)格：50 mL∶100 mL）30 mL加入生理鹽水150 mL中稀釋，并加溫至37，患者取膝胸位，墊高臀部，灌腸管置入肛門10 cm～15 cm處，每次灌腸時間約20～30 min，qd。兩組患者均治療30 d。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）檢測兩組患者治療前后的炎癥因子（TNF-α、IL-1、IL-8、IL-10）及氧化應(yīng)激[超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化脂質(zhì)（LPO）、一氧化氮（NO）]水平。清晨抽取患者空腹靜脈血10 mL，經(jīng)離心后，取上層血清置于－80冰箱保存，待檢。TNF-α、IL-1、IL-8、IL-10檢測試劑盒由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院邦定生物公司提供，SOD、LPO檢測試劑盒由上海滬峰生物科技有限公司提供，采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測；NO檢測試劑盒由上海繼錦化學(xué)科技有限公司提供，采用硝酸還原酶法測定。上述指標(biāo)均使用680型酶標(biāo)儀（美國Bio-Rad公司），嚴(yán)格按照相關(guān)儀器及試劑盒說明書操作。（2）觀察兩組患者臨床療效。療效評價標(biāo)準(zhǔn)[10]——顯效：癥狀、體征基本消失，結(jié)腸鏡檢糜爛消失、潰瘍愈合、黏膜恢復(fù)正常，大便常規(guī)檢查陰性；有效：癥狀、體征顯著改善，結(jié)腸鏡檢黏膜輕度炎癥、假息肉形成，大便常規(guī)檢查陰性；無效：癥狀、體征無改善或惡化，結(jié)腸鏡檢無改善或加重?？傆行В斤@效+有效。腸鏡效果評價依據(jù)Barons分級標(biāo)準(zhǔn)[11]進(jìn)行評估——顯效：治療后進(jìn)步2級或明顯緩解；有效：治療后進(jìn)步1級；無效：治療后無進(jìn)步或加重?？傆行В斤@效+有效。同時對兩組患者隨訪1年，統(tǒng)計復(fù)發(fā)率。（3）觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料或等級資料以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清TNF-α、IL-1、IL-8、IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-1、IL-8水平均較治療前顯著降低，血清IL-10水平較治療前顯著升高，且觀察組患者上述指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較

治療前，兩組患者血清SOD、LPO、NO水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清LPO、NO水平均較治療前顯著降低，血清SOD水平較治療前明顯著高，且觀察組患者上述指標(biāo)均顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s，ng/mL）Tab 2Comparison of inflammatory factor levels between 2 groups before and after treatment（±s，ng/mL）

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s，ng/mL）Tab 2Comparison of inflammatory factor levels between 2 groups before and after treatment（±s，ng/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別對照組觀察組IL-1 n IL-8IL-10 t P治療后1.1±0.3＊1.3±0.3＊3.65＜0.01 60 60 TNF-α治療前254.2±25.8 256.8±26.5 0.54 0.59治療后187.8±15.5＊153.6±16.3＊11.78＜0.01治療前0.8±0.3 0.9±0.3 1.82 0.07治療后0.6±0.2＊0.4±0.3＊4.30＜0.01治療前1.3±0.5 1.2±0.4 1.21 0.23治療后0.9±0.4＊0.7±0.4＊2.74＜0.01治療前0.9±0.4 0.8±0.3 1.55 0.12

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較（±s）Tab 3Comparison of oxidant stress levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激水平比較（±s）Tab 3Comparison of oxidant stress levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別對照組觀察組LPO，mol/L n NO，U/mL 60 60 t P治療后12.3±3.4＊9.4±2.1＊5.62＜0.01 SOD，U/mL治療前23.2±4.4 22.7±3.1 0.72 0.47治療后35.3±4.6＊52.6±4.3＊21.3＜0.01治療前7.4±0.6 7.6±0.7 1.68 0.10治療后6.7±0.6＊5.6±0.5＊10.91＜0.01治療前17.8±5.1 18.3±5.3 0.53 0.60

2.3 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的臨床總有效率為83.3%，顯著高于對照組的66.7%；復(fù)發(fā)率為11.7%，顯著低于對照組的30.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者腸鏡療效比較

觀察組患者的腸鏡總有效率為88.3%，顯著高于對照組的70.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)；治療過程定期復(fù)查肝腎功能、血尿常規(guī)及凝血功能，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。觀察組患者有2例出現(xiàn)輕度惡心，1例出現(xiàn)輕度反酸，3例出現(xiàn)肛門刺激癥狀；對照組患者有2例出現(xiàn)輕度惡心嘔吐，1例出現(xiàn)輕度頭暈，1例出現(xiàn)皮疹。上述患者給予對癥處理后均恢復(fù)正常。觀察組和對照組總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.0%和6.7%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 兩組患者腸鏡療效比較Tab 5Comparison of colonoscopy efficacies between 2 groups

3 討論

UC發(fā)病機制復(fù)雜，免疫反應(yīng)異常、炎癥因子失衡是其發(fā)病的重要因素。細(xì)菌感染等作用于UC遺傳易感人群，激活患者體內(nèi)異常的免疫反應(yīng)，黏附分子、炎性細(xì)胞等釋放大量炎癥介質(zhì)，同時抑炎因子水平下降，從而誘發(fā)結(jié)腸或直腸黏膜彌散性炎癥及潰瘍[12]。UC腸道病理顯示，黏膜固有層伴有大量中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞等的浸潤；患者常表現(xiàn)為長期反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便、里急后重、腹痛、營養(yǎng)不良等[13]。

美沙拉嗪作為治療UC的一線藥物，可誘導(dǎo)核因子κB（NF-κB）的活化和過氧化物增殖活化受體γ（PPAR-γ）基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制前列腺素E2（PGE2）的合成，而PGE2是參與UC患者腸道炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，降低腸道PGE2的含量可有效控制腸道炎癥[14]。經(jīng)研究證實，美沙拉嗪可有效抑制腸道炎癥細(xì)胞功能，降低白三烯的含量，有效清除羥基等多種氧自由基以發(fā)揮控制腸道炎癥、減輕腸黏膜損傷、改善患者癥狀等效果[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后對照組患者TNF-α、IL-1、IL-8明顯低于治療前，而IL-10明顯高于治療前，血清SOD、NO、LPO水平較治療前明顯改善，說明美沙拉嗪對活動期UC具有控制炎癥、減輕腸道氧化應(yīng)激損傷的作用。

康復(fù)新液是由從美洲大蠊干燥蟲體中提取的有效成分所制成的富含多種肽類和多元醇的新型中成藥，具有通利血脈、去腐生肌的功效，可有效促進(jìn)毛細(xì)血管增生及肉芽組織生長，改善結(jié)腸及直腸黏膜血流灌注，促進(jìn)腸道壞死組織脫落，加速潰瘍及創(chuàng)面修復(fù)再生；同時可有效提高患者免疫功能，抑制腸道炎癥，減輕炎性水腫，提高單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血清溶菌酶的活性，升高SOD水平，降低NO、LPO水平，促進(jìn)機體抗炎與抑炎反應(yīng)的平衡[8，16]。本研究結(jié)果顯示，美沙拉嗪口服聯(lián)合康復(fù)新液保留灌腸可明顯降低患者血清TNF-α、IL-1、IL-8水平，提高IL-10水平，效果優(yōu)于單純口服美沙拉嗪；同時，觀察組患者治療后血清SOD水平明顯高于對照組，而LPO、NO水平明顯低于對照組，這主要由于美沙拉嗪和康復(fù)新液通過不同作用機制發(fā)揮抗炎作用，共同增強機體清除氧自由基的能力，減輕腸道氧自由基損傷。兩藥協(xié)同作用的效果較單一用藥更好。同時本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者臨床療效及腸鏡改善情況均明顯優(yōu)于對照組，這進(jìn)一步證實了美沙拉嗪聯(lián)合康復(fù)新液的臨床效果。兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)的輕度不良反應(yīng)在給予對癥處理后均恢復(fù)正常，不良反應(yīng)發(fā)生率亦無統(tǒng)計學(xué)差異，這充分說明了美沙拉嗪與康復(fù)新液聯(lián)用并未增加治療的風(fēng)險，安全性較高。

綜上所述，美沙拉嗪聯(lián)合康復(fù)新液保留灌腸治療活動期UC療效較好，可有效減輕患者炎癥反應(yīng)，增強清除氧自由基能力，減輕氧自由基損傷，同時不良反應(yīng)較少，安全性較高。但由于本研究樣本量較小、隨訪時間較短、證據(jù)等級較低，結(jié)果仍有待于高質(zhì)量隨機對照研究證實。

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Clinical Observation of Mesalazine Combined with Kangfuxin Solution Retention Enema in the Treatment of Active Ulcerative Colitis

HE Yuanqing，HE Zibin，ZHANG Han，HE Li，YANG Tao，ZHAO Juan，WANG Yuqiong，ZHOU Ji（Dept.of Gastroenterology，Guangyuan Third People’s Hospital，Sichuan Guangyuan 628000，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of mesalazine combined with Kangfuxin solution retention enema in the treatment of active ulcerative colitis（UC）.METHODS：A total of 120 patients diagnosed as active UC selected from gastroenterology department of our hospital during Mar.2012 to Aug.2014 were divided into observation group and control group according to random number table，with 60 cases in each group.Both groups

conventional treatment of active UC.Control group was additionally given Mesalazine enteric coated tablets 1 g，tid，on the basis of routine treatment.Observation group was additionally given Kangfuxin solution 30 mL diluted with normal saline 150 mL for enema，qd，on the basis of control group.Both groups were treated for 30 d.The serum levels of TNF-α，IL-1，IL-8，IL-10，SOD，NO and LPO were observed in 2 groups before and after treatment；clinical efficacies，recurrence rates，colonoscopy efficacies and the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in the serum levels of TNF-α，IL-1，IL-8，IL-10，SOD，NO or LPO between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the serum levels of TNF-α，IL-1，IL-8，NO and LPO in 2 groups were decreased significantly，while the serum levels of IL-10 and SOD were increased significantly；the serum levels ofTNF-α，IL-1，IL-8，NO and LPO in observation group were significantly lower than control group，while the serum levels of IL-10 and SOD were significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.05）.Clinical response rate，recurrence rate and colonoscopy response rate of observation group were 83.3%，11.7%and 88.3%，which were significantly better than 66.7%，30.0%，70.0%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Mesalazine combined with Kangfuxin solution can effectively alleviate inflammatory reaction in patients with active UC，and reduce oxygen free radical damage with good safety.

Mesalazine；Kangfuxin solution；Active stage；Ulcerative colitis；Inflammatory reaction

R574.62

A

1001-0408（2017）29-4133-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.28

＊副主任醫(yī)師。研究方向：功能性胃腸病。電話：0839-5501168。E-mail：478428296@qq.com

2016-12-16

2017-06-24）

（編輯：黃 歡）