王華民，齊平建，于 東，史 進(jìn)，董虹廷，付 浩，李欽濤，陳 洋（南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)外一科，河南南陽473000）

烏司他丁聯(lián)合醒腦靜注射液治療重度顱腦損傷的臨床研究

王華民＊，齊平建#，于 東，史 進(jìn)，董虹廷，付 浩，李欽濤，陳 洋（南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)外一科，河南南陽473000）

目的：探討烏司他丁注射液聯(lián)合醒腦靜注射液治療重度顱腦損傷的臨床效果及安全性。方法：選取2014年9月－2015年11月我院收治的重度顱腦損傷患者120例作為研究對象，按照治療方案將患者分為烏司他丁組、醒腦靜組和聯(lián)合組，各40例。3組患者入院后均及時給予常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，烏司他丁組患者給予烏司他丁注射液20萬單位，ivgtt，bid；醒腦靜組患者給予醒腦靜注射液20 mL，ivgtt，qd；聯(lián)合組患者給予烏司他丁注射液聯(lián)合醒腦靜注射液，用法同上（兩藥間隔1 h滴注）。3組患者均連續(xù)治療14 d。觀察3組患者治療前后的血清炎癥因子[C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）]和顱腦損傷血清學(xué)指標(biāo)[神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）和S100B蛋白（S100B）]水平、格拉斯哥昏迷（GCS）評分、治療后的格拉斯哥預(yù)后（GOS）評分，并記錄治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，3組患者血清炎癥因子、顱腦損傷血清學(xué)指標(biāo)和GCS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組患者炎癥因子水平均較治療前顯著降低，烏司他丁組顯著低于醒腦靜組，聯(lián)合組顯著低于兩單藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；3組患者顱腦損傷血清學(xué)指標(biāo)水平和GCS評分均顯著改善，且聯(lián)合組均顯著優(yōu)于兩單藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但烏司他丁組與醒腦靜組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后6個月，聯(lián)合組患者GOS評分[（4.17±0.81）分]顯著優(yōu)于烏司他丁組[（3.05±0.97）分]和醒腦靜組[（2.97±0.89）分]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但烏司他丁組與醒腦靜組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療過程中，聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率（27.50%）顯著低于烏司他丁組（50.00%）和醒腦靜組（42.50%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但烏司他丁組與醒腦靜組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：烏司他丁注射液聯(lián)合醒腦靜注射液可顯著降低重度顱腦損傷患者血清炎癥因子水平，減輕顱腦損傷，保護(hù)腦組織，改善患者近期預(yù)后，且安全性較高。

烏司他丁注射液；醒腦靜注射液；重度顱腦損傷；炎癥因子；顱腦損傷血清學(xué)指標(biāo)

重度顱腦損傷是外科常見危急重癥，主要以創(chuàng)傷和應(yīng)激反應(yīng)為特點，可引起嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂和腦氧代謝失衡，發(fā)生率可高達(dá)40%[1]。烏司他丁是從人體尿液中提取的廣譜蛋白酶抑制劑，其在抑制炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和減輕腦水腫等方面發(fā)揮著積極的作用，對重型顱腦損傷患者的治療具有一定的臨床價值[2-3]。醒腦靜注射液能明顯改善患者腦水腫和腦缺氧癥狀，增強(qiáng)組織細(xì)胞耐缺氧能力和對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的平衡調(diào)節(jié)作用，緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，促進(jìn)清醒和神經(jīng)功能的恢復(fù)，改善預(yù)后[4]。研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁注射液聯(lián)合醒腦靜注射液可顯著抑制急性腦出血患者的炎癥反應(yīng)，保護(hù)腦組織，減輕腦水腫，同時能加強(qiáng)促醒作用，改善微循環(huán)和腦出血預(yù)后[5]。鑒于此，本研究探究了烏司他丁注射液聯(lián)合醒腦靜注射液治療重度顱腦損傷的臨床效果及安全性，旨在為其臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱腦創(chuàng)傷后24 h內(nèi)；（2）顱腦CT檢測確診為顱腦損傷；（3）格拉斯哥昏迷（GCS）評分3～8分，并伴有不同程度的意識障礙；（4）年齡＞18歲；（5）患者家屬均知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并癲癇、腦部腫瘤等疾病者；（2）合并精神障礙性疾病者；（3）顱腦創(chuàng)傷前合并急性或慢性感染性疾病者；（4）嚴(yán)重肝腎功能不全者；（5）對本研究藥物存在禁忌證或嚴(yán)重過敏者；（6）失血性休克者。

1.2 研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過后，選取2014年9月－2015年11月我院急診外科和神經(jīng)外科收治的重度顱腦損傷患者120例作為研究對象，按照治療方案將其分為烏司他丁組、醒腦靜組和聯(lián)合組，各40例。3組患者的年齡、性別、致傷原因和損傷類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較Tab 1Comparison of general information of patients among 3 groups

1.3 研究方法

3組患者入院后均及時給予常規(guī)治療，包括保持呼吸道暢通、吸氧、降低顱內(nèi)壓、止血、維持水電解質(zhì)/酸堿平衡、營養(yǎng)支持、控制血壓/血糖等；患者若存在手術(shù)指征則及時給予開顱清除血腫術(shù)或去骨板減壓術(shù)。烏司他丁組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040506，規(guī)格：2 mL∶10萬單位）20萬單位，ivgtt，bid；醒腦靜組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予醒腦靜注射液（無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z32020563，規(guī)格：10 mL/支）20 mL，ivgtt，qd；聯(lián)合組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予烏司他丁注射液聯(lián)合醒腦靜注射液，用法同上（兩藥間隔1 h滴注）。3組患者均連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察3組患者治療前后的血清炎癥因子[C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素1（IL-1）、IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）]水平。采用免疫透射比濁法測定CRP，采用放射免疫分析（RIA）法測定其余3項指標(biāo)，試劑盒均購自深圳晶美生物工程有限公司。（2）觀察3組患者顱腦損傷血清學(xué)指標(biāo)[神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）和S100B蛋白（S100B）]水平。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）法檢測，試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。（3）觀察3組患者治療前后GCS評分[6]。其包括睜眼反應(yīng)、語言反應(yīng)和肢體運(yùn)動3個方面，總分13～14分為輕度昏迷，9～12分為中度昏迷，3～8分為重度昏迷。（4）觀察3組患者治療6個月后的格拉斯哥預(yù)后評分（GOS）[7-8]。5分為痊愈良好（恢復(fù)正常生活，可有輕度缺陷），4分為中度殘疾（尚可獨(dú)立生活，可在保護(hù)下工作），3分為重度殘疾（生活不能自理，需要照顧），2分為植物生存（僅存在眼部活動和睡眠周期），1分為死亡。（5）記錄3組患者治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用F檢驗；計數(shù)資料和等級資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，3組患者血清CRP、IL-1、IL-6和TNF-α比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組患者上述炎癥因子水平均較治療前顯著降低，烏司他丁組水平顯著低于醒腦靜組，聯(lián)合組水平顯著低于兩單藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 3組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）Tab 2Comparison of levels of serum inflammatory factors among 3 groups before and after treatment（±s）

表2 3組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）Tab 2Comparison of levels of serum inflammatory factors among 3 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與醒腦靜組比較，#P＜0.05；與烏司他丁組比較，ΔP＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.Xingnaojing group，#P＜0.05；vs.ulinastatin group，ΔP＜0.05

TNF-α，μg/L 1.52±0.14 1.23±0.08＊#1.48±0.12 1.32±0.11＊1.50±0.10 1.08±0.09＊#Δ組別烏司他丁組n 40醒腦靜組40聯(lián)合組40時期治療前治療后治療前治療后治療前治療后CRP，mg/L 39.23±9.16 30.24±9.47＊#40.26±10.25 35.72±9.55＊39.87±9.74 24.42±8.67＊#Δ IL-1，μg/L 0.42±0.08 0.24±0.07＊#0.44±0.09 0.31±0.08＊0.45±0.10 0.18±0.05＊#Δ IL-6，μg/L 0.40±0.07 0.21±0.09＊#0.38±0.08 0.28±0.07＊0.39±0.08 0.13±0.06＊#Δ

2.2 3組患者治療前后顱腦損傷血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前，3組患者血清NSE、MBP和S100B水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組患者上述顱腦損傷血清學(xué)指標(biāo)水平均顯著降低，且聯(lián)合組水平顯著低于兩單藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；烏司他丁組與醒腦靜組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 3組患者治療前后顱腦損傷血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）Tab 3Comparison of serologic indexes of craniocerebral injury among 3 groups before and after treatment（±s）

表3 3組患者治療前后顱腦損傷血清學(xué)指標(biāo)比較（±s）Tab 3Comparison of serologic indexes of craniocerebral injury among 3 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與聯(lián)合組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.combination group，#P＜0.05

S100B，μg/L 1.58±0.47 1.20±0.29＊#1.62±0.42 1.17±0.31＊#1.60±0.50 0.82±0.27＊組別烏司他丁組n 40醒腦靜組40聯(lián)合組40時期治療前治療后治療前治療后治療前治療后NSE，μg/L 42.07±12.25 23.67±8.79＊#40.34±13.26 22.72±9.55＊#41.57±10.35 14.42±7.48＊MBP，mg/L 17.33±5.48 11.02±5.23＊#16.92±5.42 11.32±5.13＊#17.15±6.35 7.50±4.05＊

2.3 3組患者治療前后GCS評分比較

治療前，3組患者GCS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3、7、14 d，3組患者GCS評分均較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后7、14 d，聯(lián)合組患者GCS評分顯著高于兩單藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；烏司他丁組與醒腦靜組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 3組患者治療前后GCS評分比較（±s，分）Tab 4Comparison of GCS scores among 3 groups before and after treatment（±s，score）

表4 3組患者治療前后GCS評分比較（±s，分）Tab 4Comparison of GCS scores among 3 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與聯(lián)合組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.combination group，#P＜0.05

治療后14 d 9.42±1.98＊#9.45±2.07＊#11.47±2.25＊組別烏司他丁組醒腦靜組聯(lián)合組n 40 40 40治療前6.34±0.92 6.28±1.06 6.30±0.87治療后3 d 7.48±1.13＊7.52±1.17＊7.60±1.05＊治療后7 d 7.90±1.15＊#7.88±1.26＊#9.67±1.22＊

2.4 3組患者治療后GOS評分比較

治療后6個月，聯(lián)合組患者GOS評分[（4.17±0.81）分]顯著優(yōu)于烏司他丁組[（3.05±0.97）分]和醒腦靜組[（2.97±0.89）分]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但烏司他丁組與醒腦靜組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 3組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中，聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率（27.50%）顯著低于烏司他丁組（50.00%）和醒腦靜組（42.50%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但烏司他丁組和醒腦靜組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Tab 5Comparison of the occurrence of ADR among 3 groups

3 討論

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國顱腦損傷的發(fā)病率已超過0.1%，其中重度顱腦損傷約占20%，病死率高達(dá)30%～50%，成為急診科常見的急危重癥之一[9]。重度顱腦損傷救治不及時或方法不當(dāng)，均易誘發(fā)嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)。重度顱腦損傷患者昏迷時間較長，且多伴有并發(fā)癥，病情進(jìn)展快，如何盡早恢復(fù)患者的神經(jīng)功能、提高臨床療效、改善預(yù)后是其治療的關(guān)鍵。

烏司他丁作為一種內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)，可顯著減少胰蛋白酶、彈性蛋白酶和脂類水解酶等多種蛋白酶釋放，抑制炎癥因子的表達(dá)和釋放；穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，減少蛋白分解；同時抑制氧自由基生成，改善微循環(huán)，提高缺血和炎癥狀態(tài)下心、腦、肝、腎等臟器實質(zhì)細(xì)胞對缺氧的耐受能力，并減輕組織和臟器損傷[10]。近年來，烏司他丁注射液已被廣泛應(yīng)用于急性重癥胰腺炎、膿毒癥、SIRS、多器官功能衰竭和顱腦損傷等疾病的臨床治療，其有效性和安全性已得到較多研究的證實[10-11]。醒腦靜注射液是經(jīng)安宮牛黃丸組方制成的注射劑，其有效成分包括麝香、冰片、郁金和梔子等，具有清熱瀉火、涼血解毒和開竅醒腦之功效。研究顯示，醒腦靜注射液能通過血腦屏障直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而改善大腦血氧供應(yīng)，調(diào)節(jié)能量代謝，清除氧自由基，減輕腦組織水腫，防止腦疝形成；同時可改善高熱、中毒和卒中等引起的意識障礙[12-13]。張建軍等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液可有效控制重度顱腦損傷患者的高熱反應(yīng)，有助于患者安全度過疾病急性期，加快蘇醒，提高生活質(zhì)量。余丹鳳等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液能提高重度顱腦損傷患者1周內(nèi)的清醒率，且能降低患者血清炎癥因子水平，降低肺部感染發(fā)生率。

本研究的結(jié)果顯示，治療后3組患者炎癥因子水平均較治療前顯著降低，聯(lián)合組顯著低于兩單藥組，烏司他丁組顯著低于醒腦靜組（P＜0.05）?？梢?，烏司他丁注射液和醒腦靜注射液均可顯著抑制重度顱腦損傷患者急性期炎癥因子的釋放，控制患者炎癥水平；烏司他丁的抗炎效果優(yōu)于醒腦靜，兩藥聯(lián)合使用的抗炎效果優(yōu)于單一用藥。NSE、MBP和S100B均高度特異性地存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在腦組織受損后透過血腦屏障釋放入血，其血清水平的增加提示神經(jīng)元的損傷，故三者均為評估急性顱腦損傷病情及預(yù)后的敏感指標(biāo)[16]。本研究結(jié)果提示，治療后3組患者血清NSE、MBP和S100B水平均較治療前顯著降低，聯(lián)合組顯著低于兩單藥組（P＜0.05），但烏司他丁組和醒腦靜組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這說明烏司他丁注射液聯(lián)合醒腦靜注射液能更有效地減輕腦組織損傷，加速腦組織損傷后的康復(fù)。GCS評分可客觀反映顱腦損傷患者的昏迷程度，GOS評分可反映患者短期的預(yù)后情況。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療后7、14 d的GCS評分以及治療6個月后的GOS評分均顯著優(yōu)于兩單藥組（P＜0.05），但烏司他丁組和醒腦靜組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這表明烏司他丁注射液聯(lián)合醒腦靜注射液可顯著減輕重度顱腦損傷患者的昏迷程度，改善近期預(yù)后，提高生活質(zhì)量。此外，聯(lián)合組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于兩單藥組，表明烏司他丁注射液聯(lián)合醒腦靜注射液具有較高的安全性，同時可顯著減少治療過程中的肝腎損傷、神經(jīng)源性水腫和應(yīng)激性潰瘍發(fā)生的風(fēng)險。

綜上所述，烏司他丁注射液聯(lián)合醒腦靜注射液可顯著降低重度顱腦損傷患者血清炎癥因子水平，減輕顱腦損傷，保護(hù)腦組織，改善患者近期預(yù)后，且安全性較高。然而，本研究的樣本量較小，且并未對3組患者進(jìn)行長期跟蹤隨訪，故本研究結(jié)論仍需大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究加以驗證。

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Clinical Study of Ulinastatin Combined with Xingnaojing Injection in the Treatment of Severe Craniocerebral Injury

WANG Huamin，QI Pingjian，YU Dong，SHI Jin，DONG Hongting，F(xiàn)U Hao，LI Qintao，CHEN Yang（Dept.One of Neurosurgery，Nanyang Central Hospital，Henan Nanyang 473000，China）

OBJECTIVE：To explore clinical efficacy and safety of Ulinastatin injection combined with Xingnaojing injection in the treament of severe craniocerebral injury（CCI）.METHODS：A total of 120 severe CCI patients selected from our hospital during Sept.2014-Nov.2015 were divided into ulinastatin group，Xingnaojing group and combination group according to therapy plan，with 40 cases in each group.Three groups were given routine treatment timely after admission.On the basis of routine treatment，Ulinastatin group additionally

Ulinastatin injection 200 000 U，ivgtt，bid；Xingnaojing group additionally received Xingnaojing injection 20 mL，ivgtt，qd；combination group additionally received Ulinastatin injection combined with Xingnaojing injection，same usage as above（with 1 h intervals）.Three groups received therapy for consecutive 14 d.Serum inflammatory factors（CRP，IL-1，IL-6，TNF-α），serologic indexes of craniocerebral injury[neuron specific enolase（NSE），myelin basic protein（MBP），S100B protein（S100B）]and GCS scores before and after treatment as well as GOS scores after treatment were all observed in 3 groups.The occurrence of ADR was recorded during treatment.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in serum inflammatory factors，serologic indexes of craniocerebral injury or GCS scores among 3 groups（P＞0.05）.Compared to before treatment，inflammatory factors of 3 groups were decreased significantly after treatment，the ulinastatin group was significantly lower than the Xingnaojing group，combination group was significantly lower than two single drug groups，with statistical significance（P＜0.05）.Levels of serologic indexes of craniocerebral injury and GCS scores of 3 groups were improved significantly，and the combination group was significantly better than the two single drug groups，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance between ulinastatin group and Xingnaojing group（P＞0.05）.Six months after treatment，GOS score of combination group（4.17±0.81）was significantly better than those of ulinastatin group（3.05±0.97）and Xingnaojing group（2.97±0.89），with statistical significance（P＜0.05）；there was no statistical significance between ulinastatin group and Xingnaojing group（P＞0.05）.Duringtreatment，the incidence of ADR in combination group（27.50%）was significantly lower than ulinastatin group（50.00%）and Xingnaojing group（42.50%），with statistical significance（P＜0.05）；there was no statistical significance between ulinastatin group and Xingnaojing group（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Ulinastatin injection combined with Xingnaojing injection can significantly decrease serum inflammatory factor levels，relieve craniocerebral injury，protect cerebral tissue and improve shortterm prognosis with good safety.

Ulinastatin injection；Xingnaojing injection；Severe craniocerebral injury；Inflammatory factor；Serlolgic index of craniocerebral injury

R651.1

A

1001-0408（2017）29-4119-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.24

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：神經(jīng)外科。電話：0377-6300091。E-mail：huaminw@163.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：神經(jīng)外科。電話：0377-6300091。E-mail：qipingjian@163.com

2016-09-26

2017-07-30）

（編輯：陶婷婷）