武勝濤，張羽，李富慧，張保朝（.南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南南陽473000；.南陽市中心醫(yī)院感染辦，河南南陽473000）

鹽酸美金剛片聯(lián)合天智顆粒治療血管性癡呆的臨床觀察

武勝濤1＊，張羽2，李富慧1，張保朝1（1.南陽市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南南陽473000；2.南陽市中心醫(yī)院感染辦，河南南陽473000）

目的：探討鹽酸美金剛片聯(lián)合天智顆粒治療血管性癡呆的臨床療效及安全性。方法：選取2014年6月－2016年6月我院收治的血管性癡呆患者94例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各47例。除基礎(chǔ)藥物治療外，對(duì)照組患者給予天智顆粒5 g，po，tid；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予鹽酸美金剛片起始劑量5 mg，每周增加5 mg，至治療第4周時(shí)達(dá)維持劑量20 mg/d，po，qd。兩組患者均連續(xù)治療4周。觀察兩組患者的臨床療效以及治療前后的簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、日常生活能力量表（ADL）評(píng)分，檢測(cè)血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者的臨床總有效率（80.85%）顯著高于對(duì)照組（61.70%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者M(jìn)MSE、MoCA、ADL評(píng)分和BDNF、MDA、SOD水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者M(jìn)MSE、MoCA、ADL評(píng)分以及BDNF、SOD水平均顯著增加，MDA水平顯著降低，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：鹽酸美金剛片聯(lián)合天智顆粒治療血管性癡呆的臨床療效顯著，可提高患者的認(rèn)知功能和日?；顒?dòng)能力，改善其BDNF、MDA和SOD水平，且安全性較高。

鹽酸美金剛片；天智顆粒；血管性癡呆；療效；量表評(píng)分；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；丙二醛；超氧化物歧化酶

血管性癡呆是由出血性卒中、缺血性卒中和造成行為、認(rèn)知及記憶等腦區(qū)低灌注的腦血管疾病所致的一種嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征，其高危因素包括心臟病、糖尿病和高血壓等[1]。近年來，我國血管性癡呆的發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，其中男性發(fā)病率高于2%，女性發(fā)病率高于1%，嚴(yán)重影響人們的身心健康和生活質(zhì)量[1-2]。血管性癡呆的治療方法包括促進(jìn)腦功能恢復(fù)和治療原發(fā)性腦血管疾病，臨床尚缺乏特效的治療藥物，常用鈣通道阻滯藥、抗血小板藥和腦代謝激活劑等以預(yù)防腦血管疾病，改善腦供血和供氧，調(diào)節(jié)腦神經(jīng)遞質(zhì)平衡，抑制炎癥及氧化，保護(hù)腦功能[3-4]。近年來，臨床采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療血管性癡呆取得了一定的療效[3]。鹽酸美金剛片是一種新型的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，在輕中度血管性癡呆治療中顯示出一定的臨床療效[3]。天智顆粒主要由天麻、石決明、益母草、鉤藤、杜仲、梔子、首烏藤和槐花等組成，是我國第一個(gè)應(yīng)用于血管性癡呆治療的中藥制劑[3]。目前，鹽酸美金剛片聯(lián)合天智顆粒治療血管性癡呆的研究主要集中在臨床有效性方面，但其對(duì)更多觀察指標(biāo)的影響研究則較為少見。鑒于此，本研究探討了鹽酸美金剛片聯(lián)合天智顆粒治療血管性癡呆的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)草案》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）血管性癡呆發(fā)病于卒中后3個(gè)月內(nèi)，且持續(xù)6個(gè)月或以上；（3）經(jīng)頭顱CT或磁共振成像確診；（4）神志清楚，可配合完成各項(xiàng)量表評(píng)分；（5）年齡40～75歲；（6）患者均知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他原發(fā)疾病所致的癡呆患者；（2）合并肺、腎、肝等臟器功能異常者；（3）存在意識(shí)障礙或精神疾病的患者；（4）過敏體質(zhì)者。

1.2 研究對(duì)象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過后，選取2014年6月－2016年6月我院收治的血管性癡呆患者94例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各47例。其中，對(duì)照組患者男性28例，女性19例；年齡41～73歲，平均年齡（60.39±6.17）歲；平均病程（2.21±0.48）年。觀察組患者男性29例，女性18例；年齡42～75歲，平均年齡（59.83±5.62）歲；平均病程（2.18±0.45）年。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

兩組患者除了均給予基礎(chǔ)的藥物治療外，對(duì)照組患者給予天智顆粒（仲景宛西制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字Z20040041，規(guī)格：5 g/袋）5 g，po，tid；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予鹽酸美金剛片（德國H.Lundbeck A/S，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20130003，規(guī)格：10 mg）起始劑量5 mg，每周增加5 mg，至治療第4周時(shí)達(dá)維持劑量20 mg/d，po，qd。兩組患者均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察兩組患者治療前后的簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）和日常生活能力量表（ADL）評(píng)分。MMSE評(píng)分包括定向力（10分）、記憶力（3分）、注意力和計(jì)算力（5分）、回憶力（3分）和語言能力（9分）等5項(xiàng)，總分30分；MoCA評(píng)分包括視空間和執(zhí)行功能（5分）、命名（3分）、注意力（7分）、語言（3分）、抽象能力（2分）、延遲回憶（4分）和定向力（6分）等7項(xiàng)，總分30分。上述2項(xiàng)評(píng)分均為分值越高則患者認(rèn)知功能越好。ADL評(píng)分共10項(xiàng)內(nèi)容，95～100分為獨(dú)立，75～94分為輕度依賴，50～74分為中度依賴，25～49分為重度依賴，0～24分為完全依賴[5]。（2）觀察兩組患者的臨床療效。根據(jù)MMSE評(píng)分增高率判定患者療效，MMSE評(píng)分增高率＝（治療后的MMSE評(píng)分－治療前的MMSE評(píng)分）/治療前的MMSE評(píng)分×100%[5]。顯效：MMSE評(píng)分增高率＞19%；有效：MMSE評(píng)分增高率為12%～19%；無效：MMSE評(píng)分增高率＜12%。總有效＝顯效+有效。（3）觀察兩組患者治療前后血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）水平。分別于治療前后采集兩組患者外周靜脈血3 mL，以3 000 r/min（離心半徑為15 cm）離心10 min，分離血清，置于－20下保存，待測(cè)。嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。分別采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)BDNF水平，硫酸巴比妥比色法測(cè)定MDA水平，黃嘌呤氧化酶法測(cè)定SOD水平。（4）記錄兩組患者治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后MMSE、MoCA和ADL評(píng)分比較

治療前，兩組患者M(jìn)MSE、MoCA和ADL評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者上述評(píng)分均顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后MMSE、MoCA和ADL評(píng)分比較（±s，分）Tab 1Comparison of MMSE，MoCA and ADL scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表1 兩組患者治療前后MMSE、MoCA和ADL評(píng)分比較（±s，分）Tab 1Comparison of MMSE，MoCA and ADL scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

治療后62.31±6.87＊75.48±7.69＊8.756＜0.05組別對(duì)照組觀察組n 47 47 t P MMSE治療前11.34±1.61 11.08±1.56 0.795＞0.05治療后16.58±2.10＊20.38±2.79＊7.460＜0.05 MoCA治療前10.98±1.74 10.54±1.72 1.233＞0.05治療后17.13±2.35＊21.02±2.84＊7.235＜0.05 ADL治療前52.01±5.72 51.32±5.46 0.598＞0.05

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的臨床總有效率（80.85%）顯著高于對(duì)照組（61.70%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 2Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.3 兩組患者治療前后BDNF、MDA和SOD水平比較

治療前，兩組患者BDNF、MDA和SOD水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者BDNF、SOD水平顯著增加，MDA水平顯著降低，且觀察組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組治療前后BDNF、MDA和SOD水平比較（±s）Tab 3Comparison of BDNF，MDA and SOD levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組治療前后BDNF、MDA和SOD水平比較（±s）Tab 3Comparison of BDNF，MDA and SOD levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

治療后76.31±6.47＊89.83±7.43＊9.408＜0.05組別對(duì)照組觀察組n 47 47 t P BDNF，ng/mL治療前17.92±2.03 18.45±2.10 1.244＞0.05治療后22.03±1.78＊27.32±1.45＊15.797＜0.05 MDA，mol/mL治療前8.76±1.18 8.94±1.24 0.721＞0.05治療后6.83±0.98＊5.22±0.87＊8.423＜0.05 SOD，U/mL治療前69.13±5.89 68.52±5.67 0.512＞0.05

2.4 不良反應(yīng)

治療過程中兩組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖和肝腎功能等均未見明顯異常，且均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

血管性癡呆是由腦血管疾病造成的一種認(rèn)知功能障礙，屬于慢性進(jìn)行性癡呆[6]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血管性癡呆的發(fā)生與發(fā)展主要與腦內(nèi)興奮性氨基酸毒性、膽堿酯酶活性、自由基損傷、炎癥反應(yīng)和腦細(xì)胞凋亡等機(jī)制相關(guān)[7-8]。目前，臨床對(duì)血管性癡呆的治療原則主要包括改善認(rèn)知功能，控制精神、行為癥狀和防治腦卒中。鹽酸美金剛片是一種新型的低中度親和力、非競(jìng)爭(zhēng)性、電壓依賴型NMDA受體拮抗劑，能非競(jìng)爭(zhēng)性地與NMDA受體結(jié)合，減少谷氨酸所致的NMDA受體過度興奮，防止細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到保護(hù)腦功能和改善意識(shí)能力等作用[9]。研究顯示，鹽酸美金剛片能夠改善血管性癡呆患者的認(rèn)知功能障礙，提高運(yùn)動(dòng)能力、語言能力、計(jì)算能力和記憶能力，并能改善生活自理能力，降低癡呆嚴(yán)重程度[10-11]。天智顆粒主要由天麻、石決明、益母草、鉤藤、杜仲、梔子、首烏藤和槐花等組成，具有補(bǔ)益肝腎、清熱活血安神和平肝熄風(fēng)潛陽之功效。藥理研究表明，天智顆粒對(duì)血管性癡呆的作用機(jī)制可能為提高膽堿能神經(jīng)功能，抑制腦內(nèi)興奮性氨基酸神經(jīng)毒性作用，并提高抗過氧化酶活性[12-13]。

本研究結(jié)果表明，觀察組患者臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，兩組患者治療后MMSE、MoCA和ADL評(píng)分均顯著升高，且觀察組上述評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示在天智顆粒的基礎(chǔ)上加用鹽酸美金剛片治療血管性癡呆，可提高臨床療效，改善患者認(rèn)知功能和日常活動(dòng)能力。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的BDNF對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育、存在和再生以及功能維持具有重要作用，同時(shí)還能調(diào)節(jié)海馬突觸的可塑性和突觸傳遞，使受損的學(xué)習(xí)和記憶能力得以改善[14]。MDA是脂質(zhì)過氧化物反應(yīng)的一種降解產(chǎn)物，同時(shí)也是體內(nèi)自由基水平及其影響的反映指標(biāo)[14]。SOD能夠促使超氧陰離子氧化為氧離子和過氧化氫，與體內(nèi)過氧化物水平存在相關(guān)性，可反映出組織清除氧自由基的能力[15]。朱丹等[15]的研究還認(rèn)為，血管性癡呆與自由基水平密切相關(guān)，由于腦缺血和缺氧，造成細(xì)胞核和細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而釋放大量的自由基，進(jìn)一步致使SOD水平降低，產(chǎn)生大量的MDA。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后BDNF和SOD水平均顯著增加，MDA水平顯著降低，且觀察組患者上述指標(biāo)的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，提示該聯(lián)合給藥方案可促使血管性癡呆患者BDNF、MDA和SOD水平趨于正?；山M患者治療過程中均未見明顯的不良反應(yīng)發(fā)生，可見在天智顆粒的基礎(chǔ)上加用鹽酸美金剛片，并未加大患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，鹽酸美金剛片聯(lián)合天智顆粒治療血管性癡呆的臨床療效顯著，可提高患者的認(rèn)知功能和日?；顒?dòng)能力，改善其BDNF、MDA和SOD水平，且安全性較高。但本研究樣本量較小、觀察時(shí)間較短，尚待多中心、大樣本、前瞻性的長(zhǎng)期對(duì)照研究對(duì)本研究結(jié)論加以論證。

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Clinical Observation of Memantine Hydrochloride Tablets Combined with Tianzhi Granules in the Treatment of Vascular Dementia

WU Shengtao1，ZHANG Yu2，LI Fuhui1，ZHANG Baochao1（1.Dept.of Neurology，Nanyang Central Hospital，Henan Nanyang 473000，China；2.Infection Division，Nanyang Central Hospital，Henan Nanyang 473000，China）

OBJECTIVE：To investigate the clinical efficacy and safety of Memantine hydrochloride tablets combined with Tianzhi granules in the treatment of vascular dementia.METHODS：A total of 94 patients with vascular dementia selected from our hospital during Jun.2014-Jun.2016 were divided into observation group and control group according to random number table，with 47 cases each.Besides basic therapy，control group was given Tianzhi granules 5 g，po，tid.Observation group was additionally given Memantine hydrochloride tablets with initial dose of 5 mg，increasing by 5 mg every week，maintaining dose of 20 mg/d at 4th week，po，qd，on the basis of control group.Both groups

treatment for consecutive 4 weeks.Clinical efficacies as well as MMSE，MoCA，ADL scores，the levels of brain-derived neurotrophic factor（BDNF），malondialdehyde（MDA）and superoxide dismutase（SOD）before and after treatment were observed in 2 groups.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：Total response rate of observation group（80.85%）was significantly higher than control group（61.70%），with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in MMSE，MoCA，ADL scores，the levels of BDNF，MDA or SOD between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，MMSE，MoCA，ADL scores，the levels of BDNF and SOD in 2 groups were increased significantly，while MDA level was decreased significantly；observation group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups.CONCLUSIONS：Memantine hydrochloride tablets combined with Tianzhi granules in the treatment of vascular dementia show significant therapeutic efficacy，and can improve cognitive function，daily living activity and BDNF，MDA and SOD levels of patients with good safety.

Memantine hydrochloride tablets；Tianzhi granules；Vascular dementia；Therapeutic efficacy；Scale scoring；Brain-derived neurotrophic factor；Malondialdehyde；Superoxide dismutase

R743

A

1001-0408（2017）29-4109-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.21

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：腦血管疾病與肌萎縮側(cè)索硬化的診治。電話：0377-61660840。E-mail：doctorwu515@163.com

2016-12-19

2017-05-27）

（編輯：陶婷婷）