葉飛，張蓉，周世文（第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶400037）

我院162例感染性心內(nèi)膜炎患者的臨床和病原學(xué)特征分析Δ

葉飛＊，張蓉，周世文#（第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，重慶400037）

目的：為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。方法：選取2014年1月－2016年6月我院感染性心內(nèi)膜炎（IE）住院患者162例，對其基本情況，贅生物分布情況，臨床表現(xiàn)及檢查指標(biāo)，標(biāo)本類型、病原菌構(gòu)成及耐藥情況，治療情況與結(jié)局等臨床和病原學(xué)資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：162例IE患者的男女比例為1.9∶1，年齡多集中在41～60歲，有146例患者合并心臟基礎(chǔ)疾?。ㄕ?0.1%）。有145例患者為贅生物陽性，且多累及左心系統(tǒng)，以主動脈瓣贅生物最為常見（59例，占40.7%）。出現(xiàn)發(fā)熱的患者有130例，其中白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比升高的分別有66、104例，紅細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白降低的分別有69、100例，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐水平升高的分別22、45、16例。162例IE患者共送檢血液標(biāo)本696份，陽性標(biāo)本282份（陽性率為40.5%）；有78例患者的血培養(yǎng)結(jié)果呈陽性（占48.1%）。共檢出病原菌88株，含革蘭氏陽性菌84株（占95.5%，以鏈球菌屬細(xì)菌為主）和革蘭氏陰性菌4株（占4.5%）。鏈球菌屬細(xì)菌對青霉素的耐藥率為30.4%；12株葡萄球菌屬細(xì)菌均對青霉素耐藥，對苯唑西林的耐藥率為50.0%；腸球菌屬細(xì)菌對青霉素、苯唑西林、阿米卡星耐藥；但上述細(xì)菌對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺敏感，耐藥率均為0。162例IE患者中，有140例患者行心臟外科手術(shù)清除贅生物（占86.4%）；158例患者治愈或病情好轉(zhuǎn)，2例死亡，2例自行出院。結(jié)論：我院IE患者以男性居多，且多合并有心臟基礎(chǔ)疾??；多數(shù)患者可見心臟贅生物，以左心贅生物更為常見；發(fā)熱患者居多，并伴有貧血、肝腎功能損害等癥狀；引發(fā)IE的病原菌以革蘭氏陽性菌為主，鏈球菌屬仍是最常見的菌種，耐藥情況不容樂觀。臨床應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)夭≡瓕W(xué)資料經(jīng)驗性選擇抗菌藥物，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果及時調(diào)整用藥方案，以確保抗感染治療的有效性和安全性。

感染性心內(nèi)膜炎；病原菌；抗菌藥物；耐藥性；臨床特征；病原學(xué)特征

感染性心內(nèi)膜炎（Infective endocarditis，IE）是病原微生物遷徙至心瓣膜或心室壁內(nèi)膜導(dǎo)致的感染[1]。IE是一種嚴(yán)重但相對少見的疾病，年發(fā)病率約為3/10萬～10/10萬[2]。盡管現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)取得了很大進(jìn)展，但I(xiàn)E的病死率仍高達(dá)16.6%～21.6%[3]。IE是臨床危重癥，未獲得病原學(xué)結(jié)果前需根據(jù)患者原發(fā)疾病、誘因、發(fā)病場所等流行病學(xué)資料，考慮其可能的病原菌及當(dāng)?shù)啬退帬顩r，給予適宜的經(jīng)驗性抗感染治療[4]。近年來，由于廣譜抗菌藥物的普遍和過度使用，病原菌種類發(fā)生了變化，且不同地區(qū)的病原學(xué)特征是有差異的[5]。因此，本研究回顧性分析了我院IE患者的臨床和病原學(xué)資料，以期為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從我院電子病歷系統(tǒng)中選取2014年1月1日－2016年6月1日IE住院患者162例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照改良Duke診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]確診為IE；（2）年齡0～80歲。排除臨床信息不完整的病例。

1.2 資料收集

采用回顧性研究方法，收集并分析IE患者的臨床和病原學(xué)資料，包括其基本情況，贅生物分布情況，臨床表現(xiàn)及檢查指標(biāo)，標(biāo)本類型、病原菌構(gòu)成及耐藥情況，治療情況與結(jié)局。

1.3 菌株來源

來源于我院162例IE患者送檢的血培養(yǎng)標(biāo)本。

1.4 病原菌鑒定及藥敏試驗

采用美國BD公司的Phoenix 100型全自動微生物鑒定及藥敏系統(tǒng)進(jìn)行菌株鑒定，鏈球菌藥敏試驗采用紙片擴(kuò)散（Kieby-Bauer，K-B）法，葡萄球菌及其他細(xì)菌采用最低抑菌濃度（Minimum inhibitory concentration，MIC）法。結(jié)果判定參照美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute，CLSI）2014—2016年的標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)控菌株肺炎鏈球菌（ATCC 49619）、金黃色葡萄球菌（ATCC 29213）、大腸埃希菌（ATCC 25922）、銅綠假單胞菌（ATCC 27853）均由國家衛(wèi)生計生委臨床檢驗中心提供。

1.5 數(shù)據(jù)處理

采用WHONET 5.6軟件對藥敏試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

162例IE患者中，男性106例，女性56例，男女比例為1.9∶1；年齡7～74歲，平均年齡（43.8±14.7）歲，IE發(fā)病率較高的年齡段為41～50歲（占31.5%）、51～60歲（占21.0%）（見表1）；合并心臟基礎(chǔ)疾?。ㄈ顼L(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病或其他心臟疾病等）的有146例，占90.1%。

2.2 贅生物分布情況

162例患者經(jīng)胸超聲心動圖（Transthoracic echocar-diography，TTE）檢查，有145例患者為贅生物陽性，且多累及左心系統(tǒng)。其中，主動脈瓣贅生物所占的比例最高（59例，占40.7%），其次為二尖瓣贅生物（49例，占33.8%）、二尖瓣+主動脈瓣贅生物（12例，占8.3%）、肺動脈瓣贅生物（9例，占6.2%）和三尖瓣贅生物（8例，占5.5%）等，詳見表2。

表1 IE患者年齡分布情況Tab 1Age distribution of IE patients

表2 IE患者贅生物分布情況Tab 2Neoplasm distribution of IE patients

2.3 臨床表現(xiàn)及檢查指標(biāo)

2.4 標(biāo)本類型、病原菌構(gòu)成及耐藥情況

162例患者共送檢血液標(biāo)本696份，其中陽性標(biāo)本282份（陽性率為40.5%）；有78例患者血培養(yǎng)結(jié)果呈陽性（占48.1%）。共檢出病原菌88株，其中革蘭氏陽性菌（以鏈球菌屬細(xì)菌為主）84株，占95.5%；革蘭氏陰性菌4株，占4.5%，詳見表3。

藥敏試驗結(jié)果顯示，鏈球菌屬細(xì)菌對青霉素已表現(xiàn)出較高的耐藥率（30.4%），對阿奇霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑、四環(huán)素的耐藥率均超過了50%；但該屬細(xì)菌對第二、三代頭孢菌素仍保持著較高的敏感性，且并未檢出對萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺等藥物耐藥的菌株。12株葡萄球菌屬細(xì)菌均對青霉素耐藥，對苯唑西林的耐藥率為50.0%；但所有菌株對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺和阿米卡星敏感（耐藥率均為0）。2株腸球菌屬細(xì)菌中，1株為糞腸球菌，1株為屎腸球菌，均對青霉素、苯唑西林和阿米卡星耐藥，但對萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺等藥物敏感。革蘭氏陽性菌的耐藥情況見表4（由于各鏈球菌在進(jìn)行藥敏試驗時選擇的抗菌藥物種類存在差異，故表中受試菌株總數(shù)各有不同）。

表3 IE患者的病原菌構(gòu)成Tab 3Pathogenic composition of IE patients

2 .5治療情況與結(jié)局

162例患者中，140例患者（占86.4%）行心臟外科手術(shù)清除贅生物，并對心臟基礎(chǔ)疾病進(jìn)行對癥治療，其住院治療的平均費用為（12.9±8.9）萬元。其余22例患者（占13.6%）僅行內(nèi)科藥物治療，其住院治療的平均費用為（1.7±1.6）萬元。

162例患者的平均住院天數(shù)為（21.1±9.2）d。住院期間，在明確病原菌之前，初始經(jīng)驗性選擇了青霉素、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松或萬古霉素抗感染，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選用對病原菌敏感的抗菌藥物。158例患者治愈或病情好轉(zhuǎn)（占97.5%），2例死亡，2例自行出院。

表4 革蘭氏陽性菌的耐藥情況Tab 4Drug resistance of Gram-positive bacteria

3 討論

我院162例IE患者的男女比例為1.9∶1，提示男性患者IE的發(fā)病率明顯高于女性。任何年齡段的患者都可能發(fā)病，其中IE發(fā)病率最高的是41～50歲的患者（31.5%），其次是51～60歲（21.0%），這2個年齡段的患者占總發(fā)病人數(shù)的一半以上。90.1%的患者合并有心臟基礎(chǔ)疾病，如風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病或其他心臟疾病等，這可能與IE常常發(fā)生于某種器質(zhì)性心臟損害形成之后有關(guān)[7]。正常人血液中可能有少量來自于口腔、鼻咽部，或由于檢查或手術(shù)等操作所致的病原菌侵入，引發(fā)菌血癥，但大多數(shù)是暫時的，可以很快被機體清除[8]。但若感染前就存在心內(nèi)膜損害所致的非細(xì)菌性血栓心內(nèi)膜炎（Non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE），那么當(dāng)血流經(jīng)過時，這種無菌性的心臟損害就有可能成為病原菌植入的理想位點[9]。在心內(nèi)膜炎的發(fā)病機制中，微生物黏附是一個至關(guān)重要的因素，通常引發(fā)心內(nèi)膜炎的病原菌都能很容易地黏附于瓣膜組織上，這些病原菌包括金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、腸球菌和銅綠假單胞菌等[10]。

TTE是IE診斷的重要手段，可探測到贅生物所在的部位、大小、數(shù)量和形態(tài)，可為判斷預(yù)后和是否需要手術(shù)提供參考[8]。162例IE患者中，有145例患者為贅生物陽性，且以左心贅生物更常見（累及主動脈瓣的59例、二尖瓣的49例，同時累及二尖瓣和主動脈瓣的12例），原因包括2個方面：一是與“文丘里”現(xiàn)象有關(guān)，即當(dāng)血液以較高壓力通過狹窄的孔道時，在該孔道的下游就會產(chǎn)生一個低壓區(qū)，血小板與細(xì)菌就容易在這個部位聚集；二是心臟瓣膜受到感染的概率與其受到損傷的可能性成正比，處于高壓力血流中的瓣膜受到的剪切力最大，也最容易受到損傷，再加之二尖瓣及主動脈瓣所受到的血流壓力最大，因此左心贅生物發(fā)生的可能性大于右心[9]。

對于長期不明原因發(fā)熱的患者應(yīng)該考慮IE的可能[11]。本研究中，80.2%的患者出現(xiàn)發(fā)熱（37.5～41.0），其中大多數(shù)患者體溫在37.5～40.0內(nèi)波動，少數(shù)患者體溫超過40.0。當(dāng)患者存在嚴(yán)重心衰，已經(jīng)使用了抗菌藥物、退熱藥、糖皮質(zhì)激素等藥物后，體溫可恢復(fù)正常[12]。實驗室檢查指標(biāo)的異常是非特異性的[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，有40.7%的患者WBC升高，64.2%的患者中性粒細(xì)胞百分比升高，42.6%的患者RBC降低，61.7%的患者Hb水平降低，90.7%的患者CRP水平升高（共有118例患者進(jìn)行檢查），26.2%的患者PCT水平升高（共有42例患者進(jìn)行檢查）。貧血是IE常見的癥狀之一，主要與感染造成的骨髓抑制有關(guān)[8]。此外，少數(shù)患者出現(xiàn)了肝腎功能損害，其中大約20%的IE患者出現(xiàn)了肝酶水平升高，9.9%的患者出現(xiàn)了血肌酐水平升高。

血培養(yǎng)陽性是診斷IE最直接的證據(jù)，而且還可以為判斷菌血癥是否持續(xù)提供參考[8]。國外文獻(xiàn)報道在使用抗菌藥物之前采取標(biāo)本，并行3套血培養(yǎng)，可保證其陽性率高達(dá)96%～98%[13-14]；而國內(nèi)文獻(xiàn)報道的陽性率僅為28.6%～62.0%[12，15]。162例IE患者中，78例患者為血培養(yǎng)陽性，占48.1%；共送檢標(biāo)本696分，陽性標(biāo)本共282份（陽性率為40.5%）。大部分來我院就診的患者在入院前已經(jīng)使用了廣譜抗菌藥物，還有部分患者的血培養(yǎng)不足3套，故血培養(yǎng)陽性率偏低。相關(guān)文獻(xiàn)指出，急性患者宜在應(yīng)用抗菌藥物前1～2 h采集2～3套血培養(yǎng)，亞急性患者宜在應(yīng)用抗菌藥物前24 h采集3～4套血培養(yǎng)；先前使用過抗菌藥物的患者應(yīng)每天抽取、并至少連續(xù)行血培養(yǎng)3 d，以提高陽性率；取血時間以寒顫或體溫驟升時為佳，每次取血10～15 mL并更換靜脈穿刺部位，并對皮膚進(jìn)行嚴(yán)格消毒[8]。及早治療可以提高治愈率，但在使用抗菌藥物前應(yīng)進(jìn)行足夠的血培養(yǎng)，可根據(jù)病情的輕重推遲抗菌藥物治療幾小時甚至1～2 d，但并不影響IE的治療效果和患者預(yù)后[8]。值得注意的是，明確病原體、采用最有效的抗菌藥物是治愈IE最根本的條件[8]。

病原菌分布情況顯示，我院IE患者的病原菌以革蘭氏陽性菌占絕對主導(dǎo)地位，占95.5%，而革蘭氏陰性菌僅占4.5%。88株病原菌中，鏈球菌屬細(xì)菌共67株，占76.1%，高于文獻(xiàn)[7]的結(jié)果；其次是葡萄球菌屬細(xì)菌（13.6%）；此外，還包括腸球菌、臘樣芽孢桿菌、明串珠菌、產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌等。病原菌引發(fā)IE的關(guān)鍵在于黏附力，細(xì)胞壁表達(dá)的葡聚糖使鏈球菌屬細(xì)菌能夠更加緊密地黏附在心內(nèi)膜的表面，故該屬細(xì)菌是IE最常見的病原菌[9]。近年來，IE的病原學(xué)分布發(fā)生了較大的變化，且存在地域差異。國外文獻(xiàn)報道，鏈球菌屬細(xì)菌的檢出率下降到36.2%，葡萄球菌屬的比例上升至36.3%，后者已超過前者位列第一[11]；而國內(nèi)大多數(shù)文獻(xiàn)報道仍是以鏈球菌屬細(xì)菌為主[12，15]。由此可見，由于時間與地域的差異，病原學(xué)的流行病學(xué)調(diào)查對指導(dǎo)臨床抗菌藥物的使用有著重要的意義。

藥敏試驗結(jié)果顯示，鏈球菌屬細(xì)菌對青霉素的耐藥率高達(dá)30.4%，但仍對第二、三代頭孢菌素保持了較高的敏感性（耐藥率均低于10%），且對糖肽類抗菌藥物萬古霉素敏感。這提示在經(jīng)驗性選擇抗菌藥物時，青霉素存在較大的耐藥風(fēng)險，獲取其對鏈球菌屬細(xì)菌的MIC非常重要；可酌情選用第二、三代頭孢菌素和萬古霉素。利奈唑胺是人工合成的噁唑烷酮類抗菌藥物，鏈球菌屬細(xì)菌對其敏感（耐藥率為0），但由于該藥尚未批準(zhǔn)應(yīng)用于IE的治療，故其臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。12株葡萄球菌對青霉素的耐藥率為100%，且50%的菌株對苯唑西林耐藥；但12株菌株對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺和阿米卡星均敏感。2株腸球菌對青霉素、苯唑西林和阿米卡星耐藥，但對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺等敏感。因此，對于危重IE患者的經(jīng)驗性治療，萬古霉素是合適的選擇之一；而對于病情平穩(wěn)的IE患者，從耐藥性和經(jīng)濟(jì)性兩方面考慮，經(jīng)驗性選擇第二、三代頭孢菌素抗感染也許更加合理，但有待臨床研究進(jìn)一步證實[4]。

IE的治療經(jīng)歷了2次重大的進(jìn)展，一是抗菌藥物的使用，二是外科手術(shù)的治療[8]?？咕幬锏氖褂媚艽蠓档突颊叩牟∷缆剩荌E治療的重要手段；恰當(dāng)?shù)耐饪剖中g(shù)能使病死率進(jìn)一步降低。梁富翔等[16]的Meta分析結(jié)果表明，早期手術(shù)可明顯降低IE患者的短期和長期病死率，因此所有IE患者在病程早期，都應(yīng)向心內(nèi)科和心外科醫(yī)師咨詢，充分權(quán)衡手術(shù)治療的風(fēng)險與獲益。本研究納入的162例IE患者中，140例患者選擇了外科手術(shù)清除贅生物。所有患者在明確病原菌之前，初始經(jīng)驗性選擇了青霉素、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松或萬古霉素等抗感染；根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整用藥方案后，有158例（占97.5%）患者治愈或病情好轉(zhuǎn)，提示選擇合適的初始經(jīng)驗性抗感染方案和敏感的抗菌藥物在IE患者的治療過程中具有重要作用。2例死亡患者的年齡均小于18歲，贅生物均位于主動脈瓣，入院時WBC和PCT水平均偏高，且伴有高熱、肝功能不全，病情極危重，雖經(jīng)過積極治療，但最終死亡。

綜上所述，我院IE患者多發(fā)于男性，年齡集中在41～60歲，且多合并有心臟基礎(chǔ)疾?。欢鄶?shù)患者可見心臟贅生物，以左心贅生物更為常見；發(fā)熱患者居多，且伴有貧血、肝腎功能損害等癥狀。引發(fā)IE的病原菌以革蘭氏陽性菌為主，鏈球菌屬仍是最常見的菌種，耐藥情況不容樂觀。在使用抗菌藥物前抽取足夠的血培養(yǎng)、明確病原菌并評估其耐藥性、使用最有效的抗菌藥物對IE的治療效果和患者轉(zhuǎn)歸具有重要意義。臨床應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)夭≡瓕W(xué)資料經(jīng)驗性選擇抗菌藥物，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果及時調(diào)整用藥方案，以確?？垢腥局委煹挠行院桶踩浴５狙芯恳泊嬖诰窒扌?，如樣本量較小、未進(jìn)行多中心、大樣本研究等，有待后續(xù)研究深入探討。

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Analysis of Clinical and Pathogenic Characteristics of 162 Patients with Infective Endocarditis in Our Hospital

YE Fei，ZHANG Rong，ZHOU Shiwen（Dept.of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Third Military Medical University，Chongqing 400037，China）

OBJECTIVE：To provide reference for rational use of antibiotics in clinic.METHODS：A total of 162 inpatients with infective endocarditis（IE）selected from our hospital during Jan.2014-Jun.2016 were analyzed retrospectively in respects of general information of patients，distribution of neoplasm，clinical manifestations，examination indexes，sample type，pathogenic composition，drug resistance，treatment and outcome.RESULTS：Among 162 IE patients，the ratio of male to female was 1.9∶1，and the age of patients were mainly 41-60 years old.Totally 146 patients suffered from cardiac basic disease（90.1%）.One hundred and forty-five patients suffered from positive neoplasm，which mainly involved left ventricular system.Aortic valve neoplasm was the most common（59 cases，40.7%）.One hundred and thirty patients suffered from fever.Among them，white blood cell count of 66 cases and neutrophil percentage of 104 cases were increased，while red blood cell count of 69 cases and hemoglobin of 100 cases were decreased.ALT of 22 cases，AST of 45 cases and serum creatinine of 16 cases were increased.Among 162 IE patients，696 blood samples and 282 positive samples were detected（positive rate of 40.5%）.Blood culture of 78 patients were positive（48.1%）.Eighty-eight strains of pathogens were detected，including 84 strains of Gram-positive bacteria（95.5%，mainly beingStreptococcus）and 4 strains of Gram-negative bacteria（4.5%）.Resistance rate ofStreptococcusto penicillin was 30.4%.Twelve strains ofStaphylococcuswere resistant to penicillin，and resistance rates of them to oxacillin were 50.0%.Enterococcuswas resistant to penicillin，oxacillin and amikacin.Above bacteria were all sensitive to vancomycin，teicoplanin and linezolid，with resistant rate of 0.Among 162 IE patients，140 patients underwent cardiac surgery to clear neoplasm（86.4%），158 patients were cured or recovered，2 cases died and 2 cases were discharged from hospital voluntarily.CONCLUSIONS：In our hospital，IE patients are mainly male and suffered from cardiac basic disease.Most of the patients have cardiac neoplasm，which were mainly left cardiac neoplasm.Fever patients are the majority，accompanied by anemia，liver and kidney dysfunction and other symptoms.The pathogenic bacteria causing IE are mainly Gram-positive bacteria；Streptococcusis still the most common bacteria，and drug resistance is not optimistic.Antibiotics should be selected according to local etiological data，and medication plan should be adjusted in time according to the results of drug sensitivity test so as to guarantee the effectiveness and safety of anti-infection treatment.

Infective endocarditis；Pathogens；Antibiotics；Drug resistance；Clinical characteristics；Pathogenic characteristics

R542.4+2

A

1001-0408（2017）29-4076-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.12

第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院臨床科研項目（No.2014YLC35）

＊藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：023-68755407。E-mail：yefei198602@126.com

#通信作者：主任藥師，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：臨床藥理學(xué)。電話：023-68755311。E-mail：swzhou@163.com

2017-01-11

2017-08-14）

（編輯：張元媛）