李琴，李玲（上海市同仁醫(yī)院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院藥學(xué)部，上海200336）

·藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)·

3種藥物預(yù)防胃腸道腫瘤患者化療致肝損傷的臨床觀察和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)Δ

李琴＊，李玲#（上海市同仁醫(yī)院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院藥學(xué)部，上海200336）

目的：觀察3種藥物對(duì)胃腸道腫瘤患者化療致肝損傷的預(yù)防作用和安全性，并對(duì)其進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。方法：選擇2014－2015年我院收治的確診為胃腸道惡性腫瘤并且有全身化療適應(yīng)證的患者128例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組（42例）、B組（46例）和C組（40例）。從化療第1天起，A、B、C組患者每天分別給予注射用還原型谷胱甘肽（1.2 g）、異甘草酸鎂注射液（100 mg）和多烯磷脂酰膽堿注射液（465 mg）預(yù)防化療致肝損傷，療程均為7 d。觀察3組患者的肝損傷預(yù)防效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況，并進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。結(jié)果：A、B、C組患者的總有效率分別為90.48%、97.83%和87.50%，B組明顯高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但A、C組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A、B、C組方案的成本分別為1 465.86、1 518.94、1 554.04元，采用最小成本分析法對(duì)A、C兩組方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，得出A組方案更經(jīng)濟(jì)；采用成本-效果分析法對(duì)A、B兩組方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，得出A、B組方案的成本-效果比分別為1 620.09、1 552.63，增量成本-效果比為722.18，B組方案更經(jīng)濟(jì)。敏感度分析結(jié)果支持前述結(jié)論。B組中有3例患者出現(xiàn)短暫性的血壓升高，停藥2～3 d后恢復(fù)。結(jié)論：異甘草酸鎂注射液對(duì)胃腸道腫瘤患者化療致肝損傷的預(yù)防效果和經(jīng)濟(jì)性均優(yōu)于注射用還原型谷胱甘肽和多烯磷脂酰膽堿注射液，但使用期間需密切監(jiān)測(cè)患者血壓水平；注射用還原型谷胱甘肽更適用于有高血壓基礎(chǔ)疾病的患者。

藥物性肝損傷；注射用還原型谷胱甘肽；異甘草酸鎂注射液；多烯磷脂酰膽堿注射液；胃腸道腫瘤；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

隨著近年來(lái)飲食結(jié)構(gòu)改變、生活節(jié)奏加快，胃腸道腫瘤的發(fā)病率和病死率均呈較快上升趨勢(shì)[1]。對(duì)于胃腸道腫瘤患者，化療是其主要的治療方法之一。胃腸道腫瘤常用的化療方案為FOLFOX4（5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）和XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑），均以鉑類(lèi)+嘧啶類(lèi)化療藥物為基礎(chǔ)，患者在使用這兩類(lèi)藥物過(guò)程中均可出現(xiàn)不同程度的肝損傷[2]。同時(shí)，化療引起的肝損傷具有潛伏期短的特點(diǎn)，若不能及時(shí)給予保肝治療，會(huì)影響后續(xù)治療[3]。大多數(shù)胃腸道腫瘤患者需每3～4周化療1次，連續(xù)化療4～6次，因此預(yù)防化療藥物引起的肝損傷，有效避免因肝損傷導(dǎo)致的化療暫停，對(duì)需要長(zhǎng)期反復(fù)多次化療的惡性腫瘤患者具有重要意義[4]。注射用還原型谷胱甘肽[5]、異甘草酸鎂注射液[6]和多烯磷脂酰膽堿注射液[7]是目前廣泛應(yīng)用的預(yù)防化療藥物致肝損傷的藥物，三者療效和費(fèi)用各不相同。本研究旨在比較上述3種藥物預(yù)防胃腸道腫瘤患者化療致肝損傷的效果和安全性，同時(shí)進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2 研究對(duì)象

選擇2014—2015年我院收治的符合上述納排標(biāo)準(zhǔn)的患者128例，男性82例、女性46例；均采用全身靜脈化療，化療方案為FOLFOX4或XELOX。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組（42例）、B組（46例）和C組（40例），3組患者的性別、年齡、化療方案、并發(fā)癥等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者或其家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 3組患者一般資料比較Tab 1Comparison of general information of patients among 3 groups

1.3 預(yù)防用藥方案

A組患者于化療第1天起給予注射用還原型谷胱甘肽（重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19991067，規(guī)格：0.6 g）1.2 g加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，qd。B組患者于化療第1天起給予異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051942，規(guī)格：10 mL∶50 mg）100 mg加入10%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，qd。C組患者于化療第1天起給予多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺(tái)山制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20057684，規(guī)格：5 mL∶232.5 mg）465 mg加入5%葡萄糖注射液100 mL中靜脈滴注，qd。3組患者均在化療之前使用保肝藥物，療程均為7 d。

第1周期化療開(kāi)始前1天及化療停藥后l周留取患者血清，即時(shí)采用ADVIA 2400型全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀（德國(guó)西門(mén)子公司）檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽紅素（TBIL）等指標(biāo)水平。

1.4 預(yù)防效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）化療藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[8]，按ALT、AST、ALP、TBIL水平分度——0度：ALT、AST、ALP或TBIL水平≤1.25倍正常值上限（ULN）；度：ALT、AST、ALP或TBIL水平＞1.25～2.5倍ULN；度：ALT、AST、ALP或TBIL水平＞2.5～5.0倍ULN；度：ALT、AST、ALP或TBIL水平＞5.0～10.0倍ULN；度：ALT、AST、ALP或TBIL水平＞10.0倍ULN。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]——顯效：化療后肝功能損傷程度為0度，不需推遲化療周期或減量化療藥物；有效：化療后肝功能損傷程度為度，不需推遲化療周期或減量化療藥物；無(wú)效：化療后肝功能損傷程度為度及以上，或需推遲化療周期或減量化療藥物?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，3組比較采用方差分析，如呈正態(tài)分布且方差齊，則組間兩兩比較行t檢驗(yàn)，否則采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3種方案的預(yù)防效果和安全性比較

2.1.1 預(yù)防效果比較B組患者的總有效率顯著高于A、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但A、C組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

2.1.2 不良反應(yīng)比較3組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞及血小板下降等血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，考慮與化療藥物的應(yīng)用有關(guān)，與保肝藥物的應(yīng)用無(wú)明顯關(guān)系。B組患者出現(xiàn)3例血壓短暫升高（停藥2～3 d后恢復(fù)），其中2例患者有高血壓疾病史。

表2 3組患者預(yù)防效果比較Tab 2Comparison of preventive effects among 3 groups

A組患者共發(fā)生不良反應(yīng)4例（均為白細(xì)胞或血小板下降），發(fā)生率為9.52%（4/42）；B組患者共發(fā)生不良反應(yīng)5例（2例為白細(xì)胞或血小板下降，3例為血壓短暫升高），發(fā)生率為10.87%（5/46）；C組患者共發(fā)生不良反應(yīng)3例（均為白細(xì)胞或血小板下降），發(fā)生率為7.50%（3/40）。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 3種方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

2.2.1 成本的確定 成本是指在實(shí)施某一藥物方案或治療方案的整個(gè)過(guò)程中所投入的全部財(cái)力和人力資源的消耗。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本包括直接成本、間接成本和隱性成本[9]。由于間接成本和隱形成本等較難預(yù)測(cè)，所以本研究只考慮直接成本中的直接醫(yī)療成本。其中，藥費(fèi)為預(yù)防胃腸道腫瘤患者化療致肝損傷的藥費(fèi)；檢查費(fèi)包括尿常規(guī)、血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、心電圖檢查和每日血壓測(cè)量等費(fèi)用；住院費(fèi)包括患者因化療后肝損傷導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)所產(chǎn)生的床位費(fèi)、護(hù)理費(fèi)、伙食費(fèi)。所有費(fèi)用均從住院結(jié)賬處查得。由于本研究所有數(shù)據(jù)均在2014年1月—2015年12月收集，藥品價(jià)格及其他費(fèi)用無(wú)變化，且化療時(shí)間較短（一般在4個(gè)月以內(nèi)），時(shí)間對(duì)貨幣的價(jià)值影響不大，基于數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與計(jì)算的方便原則，本研究不進(jìn)行成本貼現(xiàn)。結(jié)果，3種方案的成本分別為1 465.86、1 518.94、1 554.04元，詳見(jiàn)表3。

表3 3種方案人均成本比較（元）Tab 3Comparison of average costs per capita among 3 groups（yuan）

2.2.2 最小成本分析 由于本研究中A組和C組方案的總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），故先采用最小成本分析法對(duì)A、C兩組方案進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。結(jié)果表明，相較于C組，A組方案較經(jīng)濟(jì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。再將A組方案與B組方案進(jìn)行成本-效果分析。

2.2.3 成本-效果分析 成本-效果分析是指以特定的臨床治療目的為衡量指標(biāo)，計(jì)算不同方案或療法的每一單位治療效果所用的成本。成本-效果比（C/E）為成本（C）與效果（E）的比值，比值越大表示該方案成本越高，但C/E最小并不意味著是最佳方案。通常成本增加，其相應(yīng)的效果也會(huì)增加，但并不成正比，當(dāng)成本增加到一定量時(shí)，效果的增加會(huì)逐漸減少或不再增加。當(dāng)成本增加而效果也同時(shí)增加時(shí)，就需要考慮每增加1個(gè)效果單位所花費(fèi)的成本，即增量成本-效果比（ΔC/ΔE），它是以最低成本為參照，將其他成本與之對(duì)比而得的結(jié)果。這一比值越低，則表明增加1個(gè)治療效果所需增加的成本越低，該方案的實(shí)際意義就越大[10]。A、B組方案的成本-效果分析結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 A、B組方案的成本-效果分析結(jié)果Tab 4Results of cost-effectiveness analysis of group A and B

由表4可知，A、B組方案的C/E分別為1 620.09、1 552.63，ΔC/ΔE為722.18，提示B組方案更具有成本效果優(yōu)勢(shì)。

2.2.4 敏感度分析 在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究過(guò)程中，由于分析數(shù)據(jù)存在不確定性，使得研究結(jié)果與真實(shí)情況往往存在一定的偏差，為了保證結(jié)果的真實(shí)性和有效性，故需進(jìn)行敏感度分析[9]。隨著國(guó)家醫(yī)療改革的深入，勢(shì)必促使藥品價(jià)格逐漸降低，而勞動(dòng)力成本和住院費(fèi)等有所提高。假設(shè)藥費(fèi)降價(jià)10%、檢查費(fèi)增加5%、住院費(fèi)增長(zhǎng)10%，則總成本將發(fā)生相應(yīng)的變化，詳見(jiàn)表5；同時(shí)，考慮到預(yù)防效果的不確定性，將3種方案的有效率均降低10%，以此進(jìn)行敏感度分析，結(jié)果見(jiàn)表6。

表5 調(diào)整后的3種方案人均成本比較（元）Tab 5Comparison of average cost per capita among 3 groups after adjustment（yuan）

表6 3種方案的敏感度分析結(jié)果Tab 6Results of sensitivity analysis in 3 groups

由表6可知，在預(yù)防方案確定的情況下，藥費(fèi)、檢查費(fèi)、住院費(fèi)及預(yù)防效果的改變均不會(huì)導(dǎo)致上文分析結(jié)果發(fā)生質(zhì)的變化：相對(duì)于C組方案，A組方案依然更為經(jīng)濟(jì)；B方案的C′/E′依然小于A方案，且ΔC′/ΔE′＜ΔC/ΔE，表明隨著藥品價(jià)格的下調(diào)和勞動(dòng)力成本的增加，B方案的優(yōu)勢(shì)更為明顯。

3 討論

肝臟是藥物代謝的重要器官，也是藥物及其代謝物損害的主要靶器官。藥物性肝損傷是抗腫瘤治療過(guò)程中常見(jiàn)的不良反應(yīng)，不僅增加了患者的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)，而且會(huì)導(dǎo)致化療周期延長(zhǎng)或化療終止，從而影響患者預(yù)后[11]。即使肝功能正常的胃腸道腫瘤患者初次進(jìn)行化療，亦會(huì)出現(xiàn)不同程度的肝損傷。因此，鑒于化療藥物的肝毒性，配合進(jìn)行有效的護(hù)肝治療非常必要[12]。

本研究納入患胃腸道惡性腫瘤且有全身化療適應(yīng)證的患者作為研究對(duì)象，觀察注射用還原型谷胱甘肽、異甘草酸鎂注射液和多烯磷脂酰膽堿注射液3種藥物對(duì)化療致藥物性肝損傷的預(yù)防作用，并進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。臨床療效結(jié)果顯示，異甘草酸鎂注射液方案的有效率較高，與其余2種方案比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，異甘草酸鎂注射液方案更具有經(jīng)濟(jì)性；敏感度分析結(jié)果支持此結(jié)論。

需要注意的是，雖然異甘草酸鎂注射液方案具有較高的療效和經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，但其可引起部分患者血壓升高，故在治療過(guò)程中需對(duì)患者密切監(jiān)護(hù)并及時(shí)對(duì)癥處理。注射用還原型谷胱甘肽的成本-效果比略高于異甘草酸鎂注射液，但對(duì)患者血壓幾乎無(wú)影響，適用于有高血壓基礎(chǔ)疾病的患者。

本研究的不足之處在于：（1）成本及效果評(píng)定均以研究藥物的治療時(shí)間來(lái)界定，未能對(duì)患者進(jìn)行后續(xù)隨訪；（2）收集的病例數(shù)較少；（3）研究期限較短，因此忽略了研究期間通貨膨脹等因素的影響，未對(duì)其進(jìn)行貼現(xiàn)。這些不足有待在今后的研究中進(jìn)一步改進(jìn)和完善。

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Clinical Observation and Economic Evaluation of 3 Kinds of Drugs Preventing Chemotherapy-induced Liver Damage in Patients with Gastrointestinal Tumors

LI Qin，LI Ling（Dept.of Pharmacy，Shanghai Tongren Hospital/the Affiliated Tongren Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200336，China）

OBJECTIVE：To observe the preventive effects and safety of 3 kinds of drugs on chemotherapy-induced liver damage in patients with gastrointestinal tumors，and to evaluate economics.METHODS：A total of 128 patients with gastrointestinal malignant tumor and systemic chemotherapy indication selected from our hospital during 2014-2015 were divided into group A（42 cases），B（46 cases）and C（40 cases）according to random number table.Since the first day of chemotherapy，group A，B and C were given Reduced glutathione for injection（1.2 g），Magnesium isoglycyrrhizinate injection（100 mg）and Polyene phosphatidylcholine injection（465 mg）for preventing chemotherapy-induced liver damage respectively，for 7 d.The preventive effects and ADR occurrence were observed in 3 groups，and the economic analysis was conducted.RESULTS：Total response rates of group A，B and C were 90.48%，97.83%and 87.50%，and that of group B was significantly higher than other 2 groups，with statistical significance（P＜0.05）.But there was no statistical significance between group A and C（P＞0.05）.The costs of group A，B and C were 1 465.86，1 518.94，1 554.04 yuan，and cost-minimization analysis was adopted to evaluate the plans of group A and C.The plan of group A was more economical.Cost-effectiveness analysis was used to evaluate the plans of group A and B，cost-effectiveness ratio of group A and B were 1 620.09 and 1 552.63；incremental cost-effectiveness ratio was 722.18，and the plan of group B was more economical.The above conclusion was supported by the results of sensitivity analysis.Three patients in group B suffered from transient elevated blood pressure and then recovered 2-3 d after drug withdrawal.CONCLUSIONS：The preventive effects and economics of Magnesium isoglycyrrhizinate injection is better than Reduced glutathione for injection and Polyene phosphatidylcholine injection for chemotherapy-induced liver damage in patients with gastrointestinal tumors.The blood pressure of patients should be monitored closely during application.Reduced glutathione for injection is moresuitable for patients with primary hypertensive disease.

Drug-induced liver damage；Reduced glutathione for injection；Magnesium isoglycyrrhizinate injection；Polyene phosphatidylcholine injection；Gastrointestinal tumor；Pharmacoeconomics

R956；R975+.5

A

1001-0408（2017）29-4042-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.03

上海市藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)科研項(xiàng)目（No.2015-YY-01-18）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥理學(xué)。電話：021-52039999。E-mail：liqin129630@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥理學(xué)。電話：021-52039999。E-mail：syliling2004@126.com

2016-10-31

2017-03-15）

（編輯：胡曉霖）