常彩芳，范敬靜，王 浩（河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科，河北張家口075000）

·精準(zhǔn)醫(yī)療·

拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的療效及其與HBV基因型的相關(guān)性Δ

常彩芳＊，范敬靜，王 浩（河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科，河北張家口075000）

目的：評(píng)價(jià)拉米夫定（LAM）聯(lián)合阿德福韋酯（ADV）治療LAM耐藥慢性乙型肝炎（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“乙肝”）患者的療效，并研究療效與乙型肝炎病毒（HBV）基因型的相關(guān)性。方法：選擇2012年12月－2014年12月LAM耐藥慢性乙肝患者101例，均給予LAM+ADV聯(lián)合治療至少24個(gè)月，并行定期門(mén)診或電話(huà)隨訪(fǎng)。采用聚合酶鏈反應(yīng)-反向點(diǎn)雜交法檢測(cè)各患者的HBV基因型，采用χ2檢驗(yàn)、Kaplan-Meier法、Log-rank檢驗(yàn)比較隨訪(fǎng)第6、12、18、24個(gè)月時(shí)各基因型患者的病毒學(xué)應(yīng)答（HBV-DNA清除率）和生化學(xué)應(yīng)答[丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復(fù)常率、乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清轉(zhuǎn)化率]情況。結(jié)果：無(wú)失訪(fǎng)病例，隨訪(fǎng)率為100%。共檢出HBV基因型2種，其中B型患者34例（33.7%）、C型患者67例（66.3%）。101例患者在上述各時(shí)間點(diǎn)的HBV-DNA清除率分別為34.7%、55.4%、79.2%、93.1%；隨訪(fǎng)第6個(gè)月時(shí)，B型患者的HBV-DNA清除率和累積HBV-DNA清除率均顯著高于C型患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而其他時(shí)間點(diǎn)各基因型患者HBV-DNA清除率、累積HBV-DNA清除率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。101例患者在上述各時(shí)間點(diǎn)的ALT復(fù)常率分別為40.6%、69.3%、82.2%、84.2%；各時(shí)間點(diǎn)各基因型患者ALT復(fù)常率、累積ALT復(fù)常率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。101例患者在上述各時(shí)間點(diǎn)的HBeAg血清轉(zhuǎn)化率分別為10.9%、19.8%、24.8%、29.7%；各時(shí)間點(diǎn)各基因型患者HBeAg血清轉(zhuǎn)化率、累積HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：LAM聯(lián)合ADV對(duì)LAM耐藥慢性乙肝患者有效，且HBV基因B型患者的病毒學(xué)應(yīng)答要早于C型患者。

慢性乙型肝炎；拉米夫定；阿德福韋酯；耐藥；乙型肝炎病毒基因型；病毒學(xué)應(yīng)答；生化學(xué)應(yīng)答

自1992年乙型肝炎（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“乙肝”）疫苗普及以來(lái)，我國(guó)已由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染高流行區(qū)過(guò)渡到中流行區(qū)，但乙肝仍是我國(guó)嚴(yán)重的慢性傳染病之一[1]。乙肝若不經(jīng)有效治療，則有可能進(jìn)展為肝硬化或肝癌，嚴(yán)重威脅患者的生命[2]。拉米夫定（Lamivudine，LAM）是核苷酸類(lèi)藥物，作用于HBV逆轉(zhuǎn)錄酶或DNA聚合酶，抑制HBV的復(fù)制。但由于LAM耐藥基因屏障較低，易導(dǎo)致HBV耐藥突變，且突變的累積發(fā)生率約為20%[3-4]。因此，如何制訂LAM耐藥慢性乙肝患者的抗病毒治療方案是我國(guó)乙肝臨床治療的難點(diǎn)。阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil，ADV）聯(lián)合LAM作為L(zhǎng)AM耐藥慢性乙肝患者的補(bǔ)救性治療方案，對(duì)HBV的復(fù)制具有抑制作用，且效果優(yōu)于ADV單藥治療[5-6]。同時(shí)有研究指出，患者HBV基因型與抗病毒療效及耐藥突變密切相關(guān)[7]。鑒于此，本研究將LAM聯(lián)合ADV方案應(yīng)用于LAM耐藥慢性乙肝患者的治療，并通過(guò)臨床隨訪(fǎng)，分析其抗病毒療效與HBV基因型的相關(guān)性，以期為不同基因型慢性乙肝患者抗病毒治療方案的制訂提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～75歲；（2）血清乙型肝炎表面抗原為陽(yáng)性；（3）參照《病毒性肝炎防治方案》的標(biāo)準(zhǔn)[8]確診為乙肝；（4）出現(xiàn)LAM耐藥后，聯(lián)合應(yīng)用ADV抗病毒治療[LAM耐藥判定標(biāo)準(zhǔn)[9]——在至少連續(xù)2次實(shí)驗(yàn)室檢查中發(fā)現(xiàn)，血清乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）定量較治療后最低水平升高超過(guò)1 logIU/mL]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他肝臟疾病者，如肝癌、肝硬化；（2）其他種類(lèi)病毒感染者；（3）腎功能不全者，即肌酐清除率＜60 mL/min；（4）應(yīng)用其他抗病毒藥物者。

1.2 研究對(duì)象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)后，選取2012年12月－2014年12月在我院感染科門(mén)診或住院部接受治療的LAM耐藥慢性乙肝患者101例。其中，男性75例（74.3%）、女性26例（25.7%），年齡26～70歲、平均年齡（50.8±10.9）歲。所有患者或其家屬均知情并簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

所有患者均接受LAM聯(lián)合ADV抗病毒治療至少24個(gè)月：拉米夫定片[葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581，規(guī)格：100 mg]100 mg/d，qd+阿德福韋酯片[葛蘭素史克（天津）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050651，規(guī)格：10 mg]10 mg/d，qd。

1.4 臨床隨訪(fǎng)

所有患者均行定期門(mén)診及電話(huà)隨訪(fǎng)24個(gè)月，以保證其依從性。隨訪(fǎng)內(nèi)容為每月檢查其肝腎功能、乙型肝炎e抗原（HBeAg）和HBV-DNA等指標(biāo)。在隨訪(fǎng)過(guò)程中，若患者腎功能指標(biāo)肌酐清除率＜50 mL/min，則ADV需調(diào)整為隔日給藥1次[10]。

1.5 觀(guān)察指標(biāo)

收集兩組患者的人口學(xué)資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)、HBV標(biāo)志物、血清HBV-DNA水平、HBV基因型、DNA聚合酶YMDD基因突變情況。

1.5.1 肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo) 使用7180型全自動(dòng)生化分析儀（日本Hitachi公司）、采用比色法檢測(cè)患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）水平；采用凝固法檢測(cè)患者的凝血酶原時(shí)間（PT）。

1.5.2 HBV標(biāo)志物 使用Architect I2000SR型全自動(dòng)免疫分析儀（美國(guó)雅培公司）、采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者HBeAg水平。

1.5.3 HBV-DNA使用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（Polymerase chain reaction，PCR）試劑盒（上海星耀醫(yī)學(xué)科技發(fā)展有限公司）、ABI 7500型實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀（美國(guó)Life Technology公司），采用熒光定量法測(cè)定患者血清HBV-DNA水平（HBV-DNA的檢測(cè)下限為2 logIU/mL）。

1.5.4HBV基因型 使用HBV基因分型檢測(cè)試劑盒（中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司）、ABI 9700型擴(kuò)增儀（美國(guó)Life Technology公司），采用PCR-反向點(diǎn)雜交法測(cè)定。按照試劑盒說(shuō)明書(shū)提取患者DNA。取DNA 2 μL至PCR反應(yīng)管中，進(jìn)行擴(kuò)增。PCR擴(kuò)增條件：93預(yù)變性6 min；93變性30 s，58退火40 s，72延伸45 s，共10個(gè)循環(huán)；93變性30 s，56退火40 s，72延伸45 s，共10個(gè)循環(huán)；93變性30 s，55退火40 s，72延伸45 s，共25個(gè)循環(huán)；最后72再延伸7 min。按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行DNA雜交后，使用達(dá)安圖像分析軟件（中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司）進(jìn)行圖像處理，確定患者基因型。

1.5.5 DNA聚合酶YMDD基因突變 使用乙肝病毒YMDD基因突變?cè)\斷試劑盒（上海星耀醫(yī)學(xué)科技發(fā)展有限公司）、ABI 7500型實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀（美國(guó)Life Technology公司），采用熒光定量法確定患者DNA聚合酶YMDD基因的突變情況。

1.5.6 病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答 考察隨訪(fǎng)第6、8、12、18、24個(gè)月時(shí)各患者的病毒學(xué)應(yīng)答和生化學(xué)應(yīng)答情況。病毒學(xué)應(yīng)答：HBV-DNA清除即未檢測(cè)到HBV-DNA（HBV-DNA水平＜2 logIU/mL），HBV-DNA清除率＝HBV-DNA轉(zhuǎn)陰的患者數(shù)/患者總數(shù)×100%。生化學(xué)應(yīng)答：包括ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT復(fù)常標(biāo)準(zhǔn)為ALT水平＜40 U/L，ALT復(fù)常率＝ALT復(fù)常的患者數(shù)/患者總數(shù)×100%；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換即HBeAg轉(zhuǎn)陰且抗HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率＝HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者數(shù)/患者總數(shù)×100%[11]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smimov法對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，滿(mǎn)足正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采用方差分析；不滿(mǎn)足正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或例數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)。不同基因型患者的累積HBV-DNA清除率、ALT復(fù)常率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率的計(jì)算采用Kaplan-Meier法，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。當(dāng)雙側(cè)P＜0.05時(shí)，為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪(fǎng)情況

無(wú)失訪(fǎng)病例，隨訪(fǎng)率為100%。隨訪(fǎng)期間，無(wú)患者出現(xiàn)肌酐清除率＜50 mL/min，ADV均為每日給藥1次。

2.2 基因型分布

共檢出HBV基因型2種。其中，B型患者34例（33.7%），C型患者67例（66.3%）。

2.3 不同基因型患者一般資料比較

不同基因型患者的年齡、性別、HBV-DNA水平、YMDD基因突變類(lèi)型、HBeAg陽(yáng)性的比例、肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)水平等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 不同基因型患者一般資料比較Tab 1Comparison of general data of patients between different genotypes

2.4 不同基因型患者HBV-DNA清除率比較

在隨訪(fǎng)的第6、12、18、24個(gè)月，101例患者的HBVDNA清除率分別為34.7%（35例）、55.4%（56例）、79.2%（80例）、93.1%（94例）。其中，HBV基因B型患者的HBV-DNA清除率分別為52.9%、67.6%、88.2%、97.1%，HBV基因C型患者的HBV-DNA清除率分別為25.4%、49.3%、74.6%、91.0%。第6個(gè)月時(shí)，HBV基因B型患者的HBV-DNA清除率顯著高于C型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.006）；而其他時(shí)間點(diǎn)各基因型患者HBV-DNA清除率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 不同基因型患者HBV-DNA清除率比較[例（%%）]Tab 2Comparison of HBV-DNA clearance rates between different genotypes[case（%%）]

Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，隨訪(fǎng)第6個(gè)月時(shí)，B型患者的累積HBV-DNA清除率顯著高于C型患者，提示使用LAM聯(lián)合ADV治療LAM耐藥慢性乙肝時(shí)，HBV基因B型患者的病毒學(xué)應(yīng)答要早于C型患者（P＝0.007），詳見(jiàn)圖1。

2.5 不同基因型患者ALT復(fù)常率比較

在隨訪(fǎng)的第6、12、18、24個(gè)月，101例患者的ALT復(fù)常率分別為40.6%（41例）、69.3%（70例）、82.2%（83例）、84.2%（85例）。其中，HBV基因B型患者的ALT復(fù)常率分別為44.1%、76.5%、82.4%、85.3%，HBV基因C型患者的ALT復(fù)常率分別為38.8%、65.7%、82.1%、83.6%；B型患者的ALT復(fù)常率雖略高于C型患者，但各時(shí)間點(diǎn)組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表3。

Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，不同基因型患者的累積ALT復(fù)常率比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.203），詳見(jiàn)圖2。

圖1 不同基因型患者累積HBV-DNA清除率比較Fig1 Comparison of accumulative HBV-DNA clearance rates between different genotypes

表3 不同基因型患者ALT復(fù)常率比較[例（%%）]Tab 3Comparison of ALT normalization rates between different genotypes[case（%%）]

2.6 不同基因型患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較

在隨訪(fǎng)的第6、12、18、24個(gè)月，101例患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為10.9%（11例）、19.8%（20例）、24.8%（25例）、29.7%（30例）。其中，HBV基因B型患者的血清轉(zhuǎn)換率分別為11.8%、23.5%、26.5%、29.4%，C型患者的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為10.4%、17.9%、23.9%、29.9%，組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表4。

圖2 不同基因型患者累積ALT復(fù)常率比較Fig2 Comparison of accumulative ALT normalization rates between different genotypes

表4 不同基因型患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較[例（%%）]Tab 4Comparison of HBeAg seroconversion rates between different genotypes[case（%%）]

Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，不同基因型患者的累積HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.375），詳見(jiàn)圖3。

圖3 不同基因型患者累積HBeAg血清轉(zhuǎn)換率比較Fig3 Comparison of accumulative HBeAg seroconversion rates between different genotypes

3 討論

隨著組織學(xué)診斷技術(shù)和抗病毒藥物的發(fā)展，通過(guò)藥物抑制HBV復(fù)制來(lái)治療慢性乙肝已取得了顯著進(jìn)步，可有效延緩患者疾病進(jìn)展，并提高其生活質(zhì)量。然而，慢性乙肝患者的藥物耐受仍是乙肝臨床治療的主要難點(diǎn)之一[12]。LAM是我國(guó)首個(gè)獲批上市的抗HBV核苷酸類(lèi)藥物，可顯著降低患者的HBV-DNA定量，提高HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，減輕肝組織壞死程度，并逆轉(zhuǎn)橋接性纖維化[13-14]。然而，LAM的耐藥性成為其在抗HBV治療中的主要壁壘。相關(guān)研究表明，使用LAM治療慢性乙肝第1、2、3、4、5年，耐藥的發(fā)生率依次為14%、38%、57%、67%、70%，呈逐年上升趨勢(shì)[15-16]。LAM的耐藥性已證實(shí)與DNA聚合酶YMDD基因突變有關(guān)[17]。本研究中納入的101例LAM耐藥慢性乙肝患者中，DNA聚合酶YMDD基因突變的比例高達(dá)98%[B、C型患者中各有1例未發(fā)生突變（即YMDD型），其余分別為YIDD、YVDD、YIDD+YVDD型]。ADV是腺苷一磷酸核苷酸類(lèi)似物，在慢性乙肝患者的治療中，可通過(guò)抑制HBV-DNA聚合酶來(lái)持續(xù)降低血清HBV-DNA水平，提高患者的ALT復(fù)常率，并改善其肝臟組織學(xué)病變[18]。與LAM相比，ADV發(fā)生耐藥的概率更低，HBeAg陽(yáng)性和陰性患者的5年累積耐藥率分別為20%和29%[19-20]。在LAM耐藥慢性乙肝患者中，聯(lián)合應(yīng)用ADV抗病毒治療方案，與ADV單藥治療相比，前者可獲得更好的病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答[5-6]。本研究通過(guò)定期門(mén)診及電話(huà)隨訪(fǎng)以保證患者的用藥依從性，發(fā)現(xiàn)經(jīng)LAM聯(lián)合ADV抗病毒治療24個(gè)月后，101例LAM耐藥慢性乙肝患者的HBVDNA清除率為93.1%，HbeAg血清轉(zhuǎn)化率為29.7%，且84.2%的患者ALT水平恢復(fù)正常，再次證實(shí)了LAM聯(lián)合ADV方案在LAM耐藥慢性乙肝患者臨床治療中的效果。

目前，已發(fā)現(xiàn)HBV基因至少有10種基因型（A～J），其分布具有明顯地域性特征：在亞洲和北美地區(qū)，HBV基因型以B型和C型為主；在我國(guó)北方地區(qū)，基因型以C型為主，南方地區(qū)則以B型為主[21]。本研究中基因型分析結(jié)果顯示，101例患者的HBV基因型以C型為主，占所有研究對(duì)象的66.3%。不同HBV基因型患者不僅對(duì)抗HBV藥物（如干擾素和核苷酸類(lèi)藥物）的反應(yīng)性不同，對(duì)藥物的耐受程度也有所差異[3]。然而，關(guān)于核苷酸類(lèi)藥物抗HBV治療在不同基因型慢性乙肝患者中的療效尚缺乏統(tǒng)一結(jié)論，研究也十分有限。Chien RN等[22]和Inoue J等[23]分別在82例臺(tái)灣患者和28例日本患者中展開(kāi)研究，結(jié)果均顯示HBV基因B型患者對(duì)LAM聯(lián)合ADV抗病毒方案的病毒學(xué)應(yīng)答要早于C型患者。本研究結(jié)果顯示，在隨訪(fǎng)的第6個(gè)月，B型患者的HBV-DNA清除率顯著高于C型患者（P＜0.05）；而在隨訪(fǎng)的第12～24個(gè)月，B型患者的HBV-DNA清除率與C型患者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，在隨訪(fǎng)的第6～24個(gè)月時(shí)，B型患者的ALT復(fù)常率、HBeAg血清轉(zhuǎn)化率與C型患者比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)也證實(shí)了上述結(jié)果，提示B型患者對(duì)聯(lián)合治療方案的病毒學(xué)應(yīng)答要顯著早于C型患者，但在ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)化等生化學(xué)應(yīng)答方面卻未發(fā)現(xiàn)此種差異。HBV基因B型患者的病毒學(xué)應(yīng)答早于C型患者的原因可能為：C型患者HBV核心啟動(dòng)子的突變率較B型患者高，而HBV核心啟動(dòng)子的突變能提高HBV病毒的復(fù)制水平，且與更為嚴(yán)重的肝纖維化和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[22，24]；此外與C型患者相比，B型患者更不易發(fā)展為對(duì)LAM和ADV聯(lián)合用藥耐藥的患者[23]。本研究尚未觀(guān)察到兩組患者在生化學(xué)應(yīng)答上的差異，可能與隨訪(fǎng)時(shí)間不夠長(zhǎng)有關(guān)，仍需后續(xù)進(jìn)一步研究。

綜上所述，LAM聯(lián)合ADV對(duì)LAM耐藥慢性乙肝患者有效，可有效抑制HBV的復(fù)制；且HBV基因B型患者的病毒學(xué)應(yīng)答要早于C型患者。但由于本研究并未觀(guān)察到LAM聯(lián)合ADV治療的病毒學(xué)突破，所以尚不能確定HBV基因B型患者早于C型患者的病毒學(xué)應(yīng)答是由于C型患者更易出現(xiàn)藥物耐受所致，故仍需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)觀(guān)察才能證實(shí)這一結(jié)論。此外，由于本研究為單中心研究，且樣本量較小，故所得結(jié)論仍有待多中心、大樣本量研究予以進(jìn)一步證實(shí)。

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Therapeutic Efficacy of Lamivudine Combined with Adefovir Dipivoxil in the Treatment of Lamivudine-resistant Chronic Hepatitis B Patients and Its Relationship with HBV Genotype

CHANG Caifang，F(xiàn)AN Jingjing，WANG Hao（Dept.of Infectious Diseases，the First Affiliated Hospital of Hebei North University，Hebei Zhangjiakou 075000，China）

OBJECTIVE：To evaluate therapeutic efficacy of lamivudine（LAM）combined with adefovir dipivoxil（ADV）in the treatment of LAM-resistant chronic hepatitis B patients，and to study the relationship of therapeutic efficacy with hepatitis B virus（HBV）genotype.METHODS：A total of 101 LAM-resistant chronic hepatitis B patients selected during Dec.2012 to Dec.2014 were given LAM+ADV for 24 months at least.Regular outpatient visits or telephone follow-up were also performed.Polymerase chain reaction-reverse dot blot method was used to determine theHBVgenotype.Chi-square test，Kaplan-Meier method and Log-rank test were used to compare the virological response（HBV-DNA clearance rate）and biological response（ALT normalization rate and HBeAg seroconversion rate）among different genotypes at the 6th，12th，18th and 24th month of followup.RESULTS：The follow-up rate was 100%，without missed follow-up.Two genotypes were detected，including 34 patients（33.7%）with genotype B and 67 patients（66.3%）with genotype C.At each time point mentioned above，the HBV-DNA clearance rates of 101 patients were 34.7%，55.4%，79.2%and 93.1%.At 6th month，HBV-DNA clearance rate and accumulative HBV-DNA clearance rate of genotype B were significantly higher than genotype C，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in HBV-DNA clearance rates or accumulative HBV-DNA clearance rates between different genotypes at other time points（P＞0.05）.At each time point mentioned above，ALT normalization rates of 101 patients were 40.6%，69.3%，82.2%，84.2%；there was no statistical significance in ALT normalization rates or accumulative ALT normalization rates between different genotypes（P＞0.05）.At each time point mentioned above，the HBeAg seroconversion rates of 101 patients were 10.9%，19.8%，24.8%，29.7%；there was no statistical significance in the HBeAg seroconversion rates or accumulative HBeAg seroconversion rates between different genotypes（P＞0.05）.CONCLUSIONS：LAM combined with ADV is effective for LAM-resistant chronic hepatitis B patients.Moreover，the combination therapy can achieve earlier viological response in patients with genotype B than those with genotype C.

Chronic hepatitis B；Lamivudine；Adefovir dipivoxil；Drug-resistant；Hepatitis B virus genotype；Virological responses；Biological response

R512.6+2

A

1001-0408（2017）29-4037-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.02

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目（No.20150472）

＊主治醫(yī)師。研究方向：慢性乙型肝炎診斷及治療。電話(huà)：0313-8041602。E-mail：ccf_bfyy@163.com

2017-01-15

2017-08-06）

（編輯：張?jiān)拢?/p>