胡雪飛，張永軍，魏麗紅，張智慧

·論著· ·醫(yī)學(xué)循證·

丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇療效及安全性的Meta分析

胡雪飛1，張永軍2*，魏麗紅2，張智慧2

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)丙戊酸鈉(VPA)聯(lián)合拉莫三嗪(LTG)治療癲癇的總有效率及不良反應(yīng)，為臨床癲癇的聯(lián)合用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。方法2015年12月，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMBase以及萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)中收錄的VPA聯(lián)合LTG治療癲癇療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提取第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、患者年齡、用藥、療程、癲癇類型、觀察指標(biāo)等資料，并采用改良的Jadad量表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。結(jié)果共納入16篇文獻(xiàn)，15篇中文文獻(xiàn)，1篇英文文獻(xiàn)，1 687例患者。分配方案的隱藏、盲法、選擇性報(bào)道存在未知風(fēng)險(xiǎn)，納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量較低。Meta分析顯示，VPA聯(lián)合LTG治療癲癇的總有效率高于單用VPA〔比值比(OR)=5.76，95%CI(3.78，8.78)，P<0.001〕或LTG〔OR=2.80，95%CI(1.83，4.28)，P<0.001〕，神經(jīng)系統(tǒng)〔危險(xiǎn)差(RD)=-0.04，95%CI(-0.06，-0.02)，P=0.002〕、消化系統(tǒng)〔RD=-0.05，95%CI(-0.08，-0.02)〕、血液系統(tǒng)〔RD=-0.03，95%CI(-0.05，-0.01)，P=0.040〕、皮膚附件〔RD=-0.04，95%CI(-0.06，-0.01)，P=0.008〕不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用VPA或LTG。結(jié)論VPA聯(lián)合LTG治療癲癇的臨床療效優(yōu)于單用VPA或LTG，且耐受性好。受納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量限制，該結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

癲癇；丙戊酸；拉莫三嗪；藥物協(xié)同作用；療效；藥物毒性；Meta分析

癲癇是一種常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由大腦神經(jīng)元異常放電，導(dǎo)致腦功能短暫性失調(diào)而引起。國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示其患病率為0.7%，全國(guó)約900萬例癲癇患者[1]。癲癇的發(fā)作具有反復(fù)、不確定性，患者常需長(zhǎng)期甚至終身采用抗癲癇藥物治療，給患者家庭造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。腦損害是癲癇最嚴(yán)重的損害，長(zhǎng)期的癲癇反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致患者智力下降，逐漸喪失工作能力，甚至生活能力[2]。60%～70%的患者在接受抗癲癇藥物單藥治療后可控制，其余30%～40%單藥治療無效的癲癇患者仍需考慮聯(lián)合用藥[3]。因此，尋找一種安全有效的聯(lián)合用藥方案對(duì)癲癇的臨床治療具有重要意義。

丙戊酸鈉(VPA)與拉莫三嗪(LTG)因作用機(jī)制互補(bǔ)及藥動(dòng)學(xué)上的相互作用，兩者合用被認(rèn)為是最佳組合[4]。VPA通過增加γ-氨基丁酸濃度，減少鈉離子、鈣離子內(nèi)流，從而抑制腦部的異常放電，產(chǎn)生抗癲癇作用，是治療癲癇綜合征大發(fā)作、失神性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作的首選[5]，臨床應(yīng)用廣泛。LTG是一種新型抗癲癇藥物，主要通過阻滯電壓門控鈉通道，減少鈉離子內(nèi)流，增加神經(jīng)元的穩(wěn)定性而發(fā)揮抗癲癇作用[6]。兩藥聯(lián)用時(shí)，作用機(jī)制互補(bǔ)，抗癲癇譜擴(kuò)大，解決了癲癇多種發(fā)作形式并存而選藥困難的問題，具有良好協(xié)同性與針對(duì)性。迄今為止，VPA聯(lián)合LTG治療癲癇的臨床研究較多，但各研究較為分散，缺乏大樣本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的指導(dǎo)。因此，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法對(duì)VPA聯(lián)合LTG治療癲癇的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床癲癇的聯(lián)合用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為經(jīng)腦電圖和臨床檢查確診為癲癇的患者，觀察病程≥6個(gè)月，服藥依從性好并能完成隨訪；(2)試驗(yàn)組采用VPA聯(lián)合LTG治療，對(duì)照組單用VPA或LTG治療，劑量均嚴(yán)格參照藥品說明書，控制在安全劑量范圍內(nèi)，從小劑量開始，逐漸加量，直至控制癲癇發(fā)作；(3)主要觀察指標(biāo)為有效率，次要觀察指標(biāo)為不良反應(yīng)；(4)設(shè)計(jì)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，語種限中、英文。排除原始資料為非公開發(fā)表的文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、重復(fù)報(bào)道文獻(xiàn)，以及樣本量≤30例的文獻(xiàn)。

1.2 觀察指標(biāo)的定義 總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%，其中，顯效為患者不再發(fā)病，病情完全得到控制；有效為病情得到基本控制，發(fā)病概率<50%。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括頭暈、乏力、嗜睡、煩躁、易怒、睡眠障礙、感覺異常、眩暈；消化系統(tǒng)不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、胃腸道不適；血液系統(tǒng)不良反應(yīng)包括血小板計(jì)數(shù)減少、月經(jīng)紊亂、肝功能損害；皮膚附件不良反應(yīng)包括皮疹、瘙癢。

1.3 文獻(xiàn)檢索 2015年12月，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMBase以及萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)中收錄的VPA聯(lián)合LTG治療癲癇療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以“丙戊酸鈉(valproate)”“癲癇(epilepsy)”“拉莫三嗪(lamotrigine)”為主題詞及有關(guān)的同義詞、拓展詞進(jìn)行檢索，時(shí)間限定1990年1月—2015年11月。文獻(xiàn)檢索由兩位研究者獨(dú)立完成，如遇分歧，邀請(qǐng)第三者共同討論決定文獻(xiàn)是否納入。如對(duì)文獻(xiàn)資料有不明確之處，則郵件或電話聯(lián)系原作者。

1.4 文獻(xiàn)資料提取 閱讀全文后進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、患者年齡、用藥、療程、癲癇類型、觀察指標(biāo)等。在涉及含有多組研究時(shí)，提取與本研究相關(guān)的試驗(yàn)組與對(duì)照組數(shù)據(jù)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用改良的Jadad量表[7]評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機(jī)序列的生成、分配方案的隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，分別以比值比(OR)、危險(xiǎn)差(RD)及其95%CI為總有效率、不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)量；采用Q檢驗(yàn)、I2值評(píng)價(jià)各文獻(xiàn)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P≥0.1、I2≤50%，可認(rèn)為各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型[8]；同時(shí)，采用漏斗圖評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢獲得文獻(xiàn)18 225篇，根據(jù)研究目的、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐層篩選后，最終納入16篇文獻(xiàn)[9-24]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Screening process of the included studies

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)中，15篇中文文獻(xiàn)[9-21，23-24]，1篇英文文獻(xiàn)[22]，各文獻(xiàn)兩組患者基線情況基本一致，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。各文獻(xiàn)均報(bào)道了隨機(jī)序列的生成方法，無失訪患者，但未報(bào)到分配方案的隱藏方法和是否存在選擇性報(bào)道，7篇文獻(xiàn)[10-11，13，15，18-19，23]報(bào)道了盲法，納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Quality evaluation of the included studies

2.3 總有效率 10篇文獻(xiàn)[9-17，22]報(bào)道了VPA聯(lián)合LTG與單用VPA治療癲癇的總有效率。各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.59，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，VPA聯(lián)合LTG治療癲癇的總有效率高于單用VPA，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=5.76，95%CI(3.78，8.78)，P<0.001，見圖2〕。

圖2 VPA聯(lián)合LTG與單用VPA治療癲癇總有效率比較的森林圖

Figure2 Forest plot of the overall efficacy of VPA+LTG versus VPA alone for epilepsy

6篇文獻(xiàn)[18-21，23-24]報(bào)道了VPA聯(lián)合LTG與單用LTG治療癲癇的總有效率。各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.83，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，VPA聯(lián)合LTG治療癲癇的總有效率高于單用LTG，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=2.80，95%CI(1.83，4.28)，P<0.001，見圖3〕。

16篇文獻(xiàn)[9-24]報(bào)道了VPA聯(lián)合LTG與單用VPA或LTG治療癲癇的總有效率。各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.56，I2=0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，VPA聯(lián)合LTG治療癲癇的總有效率高于單用VPA或LTG，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=4.12，95%CI(3.06，5.54)，P<0.001，見圖4〕。

2.4 不良反應(yīng) Meta分析結(jié)果顯示，VPA聯(lián)合LTG治療癲癇患者神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及皮膚附件不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用VPA或LTG，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.5 發(fā)表偏倚 VPA聯(lián)合LTG與單用VPA或LTG治療癲癇總有效率的漏斗圖對(duì)稱性較差，提示可能有一定的發(fā)表偏倚(見圖5)。

圖3 VPA聯(lián)合LTG與單用LTG治療癲癇總有效率比較的森林圖

Figure3 Forest plot of the overall efficacy of VPA+LTG versus LTG alone for epilepsy

圖4 VPA聯(lián)合LTG與單用VPA或LTG總有效率比較的森林圖

Figure4 Forest plot of the overall efficacy of VPA+LTG versus VPA or LTG alone for epilepsy

圖5 VPA聯(lián)合LTG與單用VPA或LTG治療癲癇總有效率的漏斗圖

Figure5 Funnel plot of publication bias in the meta-analysis based on the overall efficacy of VPA+LTG versus VPA or LTG along in epilepsy

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

注：丙戊酸鈉(VPA)劑量為500～1 800 mg/d，拉莫三嗪(LTG)劑量為100～200 mg/d；①=總有效率，②=神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，③=消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，④=血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，⑤=皮膚附件不良反應(yīng)；-表示未提及該數(shù)據(jù)

表3 VPA聯(lián)合LTG與單用VPA或LTG治療癲癇患者不良反應(yīng)的Meta分析Table 3 Meta analysis of the adverse reactions of VPA+LTG versus single VPA or LTG in epilepsy

注：RD=危險(xiǎn)差

3 討論

3.1 VPA聯(lián)合LTG的有效性 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是評(píng)價(jià)抗癲癇藥物療效及耐受性的金標(biāo)準(zhǔn)[25]。因此，本研究通過納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)價(jià)VPA聯(lián)合LTG的療效及安全性。VPA是傳統(tǒng)的抗癲癇藥物，經(jīng)過百年的臨床驗(yàn)證，其療效、耐受性好，一直作為一線抗癲癇藥物使用。但是，仍有部分患者癲癇發(fā)作未得到控制，成為難治性癲癇。LTG是新型抗癲癇藥物，自引進(jìn)中國(guó)以來，作為輔助用藥激發(fā)了研究者們優(yōu)化聯(lián)合治療方案的熱情[26]，通過研究抗癲癇藥物不同的作用機(jī)制，找到難治性癲癇的合理用藥方案。目前，合理的聯(lián)合用藥證據(jù)較少。人體內(nèi)藥物代謝過程比較復(fù)雜，雖然很多聯(lián)合用藥在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到了很好的療效[27]，但仍缺乏有利的臨床試驗(yàn)支持。大量臨床研究顯示，VPA與LTG是治療癲癇的最佳組合，兩者存在良好的協(xié)同作用，且作用機(jī)制互補(bǔ)[28]。VPA抗癲癇的作用機(jī)制是增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的濃度，從而使神經(jīng)元的興奮性降低。LTG具有多重抗癲癇機(jī)制，一是通過作用于鈉通道，抑制神經(jīng)元的異常放電；二是通過穩(wěn)定突觸前膜，抑制谷氨酸和天冬氨酸的釋放。兩藥聯(lián)用時(shí)，VPA在肝臟與LTG競(jìng)爭(zhēng)葡萄糖醛酸的結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制LTG的代謝過程，使LTG t1/2延長(zhǎng)[29]。兩藥聯(lián)用擴(kuò)大了抗癲癇譜，解決了癲癇多種發(fā)作形式并存選藥困難的問題，具有良好協(xié)同性與針對(duì)性。20多年來，研究者或臨床醫(yī)生也致力于VPA聯(lián)合LTG治療癲癇的臨床研究。本文通過收集相關(guān)文獻(xiàn)，分析比較兩者聯(lián)合用藥對(duì)比單用VPA或LTG的臨床療效。Meta分析表明，二者聯(lián)合用藥的臨床療效優(yōu)于單用VPA或LTG。

3.2 VPA聯(lián)合LTG的安全性 VPA可能產(chǎn)生頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等不良反應(yīng)。LTG最常見的不良反應(yīng)是皮疹，也是導(dǎo)致患者停止治療的最主要原因，同時(shí)失眠、頭痛、頭暈、疲倦、惡心等不良反應(yīng)也有可能發(fā)生。雖然兩藥聯(lián)用療效優(yōu)于單用VPA或LTG，但仍存在嚴(yán)重的、潛在的不良反應(yīng)，如皮疹、震顫及行為方面不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者不能耐受而停藥。因此，當(dāng)兩藥聯(lián)用時(shí)，應(yīng)該根據(jù)患者的不同情況，進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化[30]，即以一個(gè)較低的劑量來維持治療效果[31]。然而，本研究納入的文獻(xiàn)均未提及VPA、LTG的具體劑量，聯(lián)合用藥時(shí)是否進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化不明確。但Meta分析表明，兩藥聯(lián)用后，神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及皮膚附件不良反應(yīng)發(fā)生率降低，可能與抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)劑量?jī)?yōu)化有關(guān)，但兩組各系統(tǒng)不良反應(yīng)的差異較小。納入文獻(xiàn)均未報(bào)道因出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出臨床研究的現(xiàn)象，表明癲癇患者對(duì)VPA聯(lián)合LTG的耐受性良好。

3.3 本研究的局限性 本研究存在以下不足：一是納入文獻(xiàn)多來源于國(guó)內(nèi)，二是納入文獻(xiàn)的質(zhì)量不高，存在較明顯的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。主要原因?yàn)椋?1)部分文獻(xiàn)質(zhì)量不高，臨床藥物的干預(yù)試驗(yàn)很少發(fā)表到國(guó)外期刊，因此，納入的英文文獻(xiàn)較少；(2)就國(guó)內(nèi)而言，作者或期刊更傾向于發(fā)表陽性結(jié)果文獻(xiàn)。本研究檢索文獻(xiàn)時(shí)文種限定為中、英文，且只收集已發(fā)表文獻(xiàn)，可能存在一定的發(fā)表偏倚；所納入文獻(xiàn)中，患者病情進(jìn)展、耐受性存在個(gè)體差異，VPA和LTG的劑量并不一致。因此，VPA聯(lián)合LTG治療癲癇的有效性及安全性仍需大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：胡雪飛、張智慧進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；胡雪飛、魏麗紅進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；胡雪飛進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，并撰寫論文；胡雪飛、張永軍、張智慧進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；張永軍對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

EfficacyandSafetyofSodiumValproateCombinedwithLamotrigineinEpilepsy：aMetaAnalysis

HUXue-fei1，ZHANGYong-jun2*，WEILi-hong2，ZHANGZhi-hui2

1.CollegeofPharmacy，ShiheziUniversity，Shihezi832002，China2.TheFirstAffiliatedHospitaloftheMedicalCollege，ShiheziUniversity，Shihezi832002，China

*Correspondingauthor：ZHANGYong-jun，Chiefpharmacist；E-mail：zyjyjk@sina.com

ObjectiveTo systematically evaluate the overall efficacy and safety of sodium valproate(VPA) combined with lamotrigine(LTG) in epilepsy，so as to provide evidence-based reference for the combined medication for the disease.MethodsWe did a literature review of PubMed，Cochrane Library，EMBase，Wanfang Data，VIP，CNKI and CBM to identify studies published as of December 2015，in which randomized controlled trials(RTCs) of evaluating the efficacy and safety of VPA combined with LTG for patients with epilepsy were reported.We extracted the data of the articles′ first author，time of publication，sample size，patients′ age，medication，course of treatment，type of epilepsy，observation indexes and so on.The modified Jadad scale was used to assess the methodological quality of the included articles.ResultsA total of 16 articles were included，including 15 in Chinese and one in English，involving 1 687 patients.The methodological quality of the included articles was unsatisfactory due to unknown risks existing in the allocation concealment，blind method，and selective reporting.Results of meta-analysis showed that the efficacy of VPA combined with LTG was significantly better than that of VPA〔OR=5.76，95%CI(3.78，8.78)，P<0.001〕 or that of LTG〔OR=2.80，95%CI(1.83，4.28)，P<0.001〕，while the adverse reactions in nervous system〔RD= -0.04，95%CI(-0.06，-0.02)，P=0.002〕，digestive system〔RD=-0.05，95%CI(-0.08，-0.02)〕，blood system〔RD= -0.03，95%CI(-0.05，-0.01)，P=0.040〕，and skin attachment system〔RD= -0.04，95%CI(-0.06，-0.01)，P=0.008〕 were less compared with those of VPA or LTG.ConclusionThe effect of VPA combined with LTG is better than VPA or LTG along in epilepsy，and it has good tolerance.Due to limitations related to methodology of included studies，large-scale and high-quality RCTs are required for further validation of the conclusion.

Epilepsy;Valproic acid;Lamotrigine;Drug synergism;Effectiveness；Drug toxicity；Meta-analysis

R 742.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.013

10.3969/j.issn.1002-0179.2004.02.127.

2017-01-12；

2017-07-20)

1.832002新疆石河子市，石河子大學(xué)藥學(xué)院

2.832002新疆石河子市，石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

*通信作者：張永軍，主任藥師；E-mail：zyjyjk@sina.com

胡雪飛，張永軍，魏麗紅，等.丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇療效及安全性的Meta分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(29)：3643-3648.[www.chinagp.net]

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