余 彬，馮碧敏，鐘小燕，周 虹，吳 真，黃毅嵐*

·論著· ·醫(yī)學(xué)循證·

蘇金單抗治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效性和安全性的Meta分析

余 彬1，馮碧敏2，鐘小燕2，周 虹3，吳 真4，黃毅嵐2*

目的系統(tǒng)評價蘇金單抗治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的有效性和安全性。方法計算機(jī)檢索PubMed、Medline、EMBase、Web of Science、the Food and Drug Administration(FDA) Website、Clinical Trials Website、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中關(guān)于蘇金單抗治療RA有效性和安全性的隨機(jī)對照試驗(RCT)，檢索時間從建庫至2016-08-31。進(jìn)行資料提取及質(zhì)量評價，采用RevMan 5.2及Stata 12.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入6篇RCT，903例患者。Meta分析結(jié)果顯示，蘇金單抗組ACR20率〔RR=1.56,95%CI(1.31,1.87),P<0.000 01〕、ACR50率〔RR=2.11,95%CI(1.51,2.93),P<0.000 01〕、ACR70率〔RR=2.75,95%CI(1.39,5.43),P=0.004〕較對照組升高。蘇金單抗組疾病活動性評分28(DAS28)-C反應(yīng)蛋白(CRP)〔加權(quán)均數(shù)差(WMD)=-0.48,95%CI(-0.67,-0.29),P<0.000 01〕、DAS28-紅細(xì)胞沉降率(ESR)〔WMD=-0.43,95%CI(-0.69,-0.16),P=0.001〕、健康評估問卷殘疾指數(shù)(HAQ-DI)〔WMD=-0.16，95%CI(-0.24，-0.08)，P=0.000 1〕較對照組降低。蘇金單抗組嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率〔RR=1.97,95%CI(1.10,3.52),P=0.02〕、消化道功能紊亂發(fā)生率〔RR=1.81,95%CI(1.15,2.86),P=0.01〕較對照組升高。Egger檢驗結(jié)果提示，蘇金單抗組與對照組比較，納入研究間不存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(P=0.205)。結(jié)論現(xiàn)有證據(jù)表明蘇金單抗治療RA安全有效。然而，由于納入研究樣本量較小，有必要進(jìn)一步開展高質(zhì)量、大樣本RCT評價其療效和安全性。

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；蘇金單抗；Meta分析

風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種最常見的炎性風(fēng)濕性疾病，約有1%的成年人發(fā)生RA，其主要以對稱性的方式影響關(guān)節(jié)，最終導(dǎo)致軟骨和骨的破壞[1-2]。RA臨床表現(xiàn)主要為慢性反復(fù)發(fā)作過程，比如低熱，晨僵，對稱性關(guān)節(jié)腫痛，有時甚至累及心臟、呼吸系統(tǒng)、腎臟等，嚴(yán)重困擾患者的生活。據(jù)統(tǒng)計RA患者壽命可減少3～12年[3]。目前臨床上使用抗風(fēng)濕藥物(DMARD)、糖皮質(zhì)激素、生物制劑〔腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑(TNFi)或非TNF生物制劑〕治療RA。但是至今為止還沒有一種藥物能對所有的患者產(chǎn)生廣泛并持久的療效。蘇金單抗為抗白介素17A的單克隆抗體(anti-IL-17A)，美國食品藥品監(jiān)督管理局于2015-01-21批準(zhǔn)用于治療成年人中重度斑塊型銀屑病[4-5]。國外KUNWAR等[6]報道了anti-IL-17A治療RA的Meta分析，但納入有關(guān)蘇金單抗治療RA的臨床隨機(jī)對照試驗(RCT)僅3篇；且目前臨床上有關(guān)蘇金單抗治療RA的RCT的結(jié)論不完全一致，故本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評價已發(fā)表的蘇金單抗治療RA的RCT，以期為其治療RA提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 RCT。

1.1.2 研究對象 (1)年齡>18歲，并根據(jù)美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)由1987年修訂后的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，患者患有RA 3個月或3個月以上，且休息時中度疼痛或晨僵≥1 h；(2)出現(xiàn)6個或更多的關(guān)節(jié)壓痛以及6個或更多的關(guān)節(jié)腫脹，且急性期標(biāo)志物，如超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)≥10 mg/L或紅細(xì)胞沉降率(ESR)≥28 mm/1 h[7]。(3)排除嚴(yán)重心、肝、腎功能異常，嚴(yán)重心功能不全，以及妊娠和哺乳期患者，自身對照試驗。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組為蘇金單抗，對照組為安慰劑。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)：ACR20、ACR50、ACR70。次要結(jié)局指標(biāo)：疾病活動性評分28(DAS28)-CRP、DAS28-ESR、健康評估問卷殘疾指數(shù)(HAQ-DI)、嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(血藥和淋巴系統(tǒng)疾病、肝膽疾病、感染和寄生蟲感染、代謝與營養(yǎng)失調(diào)和呼吸系統(tǒng)疾病)、總不良反應(yīng)事件(除嚴(yán)重不良反應(yīng)事件外的所有的不良反應(yīng)事件)及其他不良反應(yīng)事件(感染、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病、消化道功能紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管系統(tǒng)疾病)。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、Medline、EMBase、Web of Science、the Food and Drug Administration(FDA) Website、Clinical Trials Website、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫至2016-08-31。英文檢索詞包括：Secukinumab、AIN457、Cosentyx、rheumatic arthritis、anti-IL-17A、random control trial、random；中文檢索詞包括：蘇金單抗、Secukinumab、AIN457、Cosentyx、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、隨機(jī)對照試驗、隨機(jī)試驗。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。

1.3 資料提取及質(zhì)量評價 兩名研究人員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立提取數(shù)據(jù)和評價文獻(xiàn)質(zhì)量，如遇分歧則與第3位研究者協(xié)商后解決。提取第一作者、發(fā)表年限、研究地點(diǎn)、組別、例數(shù)、年齡、病程、DAS28、干預(yù)措施、療程。對于使用不同單位的結(jié)局指標(biāo)，換算為同一單位后再進(jìn)行統(tǒng)計分析。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.2中的“偏倚風(fēng)險評估工具”對納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價[8]，評價內(nèi)容包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、不完全的數(shù)據(jù)結(jié)局、選擇性報道、其他風(fēng)險(包括有無失訪退出以及是否有資助者)、意向性分析(ITT分析)及失訪。分為低風(fēng)險偏倚、高風(fēng)險偏倚、風(fēng)險偏倚不清楚。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析[9]，采用I2檢驗和P值對納入研究進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析，當(dāng)P≥0.1和I2≤50%時，表示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1或I2>50%，表示各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則對異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，通過亞組及敏感性分析等處理減小異質(zhì)性后，再采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，若異質(zhì)性仍較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，計數(shù)資料采用相對危險度(relative risk，RR)及其95%CI表示；采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Egger檢驗，分析納入研究間是否存在發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過在線檢索數(shù)據(jù)庫，結(jié)合人工檢索、引文檢索共獲取62篇英文文獻(xiàn)及0篇中文文獻(xiàn)，通過閱讀題目、摘要及全文后,最后納入6篇RCT[10-15]，共計903例RA患者。文獻(xiàn)檢索與篩選流程見圖1，納入研究基本特征見表1，納入研究偏倚風(fēng)險評估見表2。

注：RCT=隨機(jī)對照試驗

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程圖

注：ITT分析=意向性分析

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ACR20 6篇文獻(xiàn)[10-15]報道了蘇金單抗對RA患者ACR20的影響，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=46%，P=0.09)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，蘇金單抗組ACR20率較對照組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.56,95%CI(1.31,1.87),P<0.000 01，見圖2〕。

2.2.2 ACR50 5篇文獻(xiàn)[10-12,14-15]報道了蘇金單抗對RA患者ACR50的影響，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=9%，P=0.35)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，蘇金單抗組ACR50率較對照組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=2.11,95%CI(1.51,2.93),P<0.000 01，見圖3〕。

2.2.3 ACR70 4篇文獻(xiàn)[10-12,14]報道了蘇金單抗對RA患者ACR70的影響，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.83)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，蘇金單抗組ACR70率較對照組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=2.75,95%CI(1.39,5.43),P=0.004，見圖4〕。

2.2.4 DAS28-CRP 5篇文獻(xiàn)[10-12,14-15]報道了蘇金單抗對RA患者DAS28-CRP的影響，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.63)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，蘇金單抗組DAS28-CRP較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-0.48,95%CI(-0.67,-0.29),P<0.000 01，見表3〕。

2.2.5 DAS28-ESR 2篇文獻(xiàn)[10-11]報道了蘇金單抗對RA患者DAS28-ESR的影響，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.84)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，蘇金單抗組DAS28-ESR較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-0.43,95%CI(-0.69,-0.16),P=0.001，見表3〕。

2.2.6 HAQ-DI 4篇文獻(xiàn)[10-11,14-15]報道了蘇金單抗對RA患者HAQ-DI的影響，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.83)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，蘇金單抗組HAQ-DI較對照組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔WMD=-0.16,95%CI(-0.24,-0.08),P=0.000 1，見表3〕。

表1 納入研究基本特征Table 1 Basic characteristics of the included articles

注：DAS28=疾病活動性評分28；-為無此項

2.2.7 嚴(yán)重不良反應(yīng)事件 6篇文獻(xiàn)[10-15]報道了蘇金單抗對RA患者嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的影響，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.47)，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，蘇金單抗組嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率較對照組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.97,95%CI(1.10,3.52),P=0.02，見表3〕。

2.2.8 總不良反應(yīng)事件 6篇文獻(xiàn)[10-15]報道了蘇金單抗對RA患者總不良反應(yīng)事件的影響，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=81%，P<0.000 1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，蘇金單抗組與對照組總不良反應(yīng)事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=0.97,95%CI(0.68,1.37),P=0.85，見表3〕。

2.2.9 其他不良反應(yīng)事件 6篇文獻(xiàn)[10-15]報道了蘇金單抗對RA患者感染、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病、消化道功能紊亂的影響，5篇文獻(xiàn)[10-11,13-15]報道了蘇金單抗對RA患者神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病的影響，Meta分析結(jié)果顯示，蘇金單抗組與對照組感染、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；蘇金單抗組消化道功能紊亂發(fā)生率較對照組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=1.81,95%CI(1.15,2.86),P=0.01，見表3〕。

2.3 發(fā)表偏倚分析結(jié)果 Egger檢驗結(jié)果提示，蘇金單抗組與對照組比較，納入研究間不存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(P=0.205)。

圖2 蘇金單抗組與對照組ACR20率比較的森林圖

Figure2 Forest plot for ACR20 response change from baseline treating with Secukinumab vs. placebo

圖3 蘇金單抗組與對照組ACR50率比較的森林圖

Figure3 Forest plot for ACR50 response change from baseline treating with Secukinumab vs. placebo

圖4 蘇金單抗組與對照組ACR70率比較的森林圖

Figure4 Forest plot for ACR70 respone change from baseline treating with Secukinumab vs. placebo

表3 其他結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Table 3 Meta-analysis results of other outcome indicators for the RA patients

注：CRP=C反應(yīng)蛋白，ESR=紅細(xì)胞沉降率，HAQ-DI=健康評估問卷殘疾指數(shù)；a為RR值

3 討論

2015年ACR RA治療指南推薦意見：無論是早期RA還是長病程RA，甲氨蝶呤(MTX)是多數(shù)RA患者的起始治療藥物。對于DMARD療效不佳的患者，TNFi聯(lián)合MTX是重要的治療選擇。然而使用DMARD僅30%～40%的患者得到緩解，有高達(dá)30%的患者對TNF阻斷劑治療不足或無反應(yīng)[16]。因此IL-17A阻斷劑成為新的研究目標(biāo)。IL-17家族包括IL-17 A～F， 其中 IL-17A是輔助性T淋巴細(xì)胞17的效應(yīng)性細(xì)胞因子，也來源于自然殺傷性T淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞，在多種炎性疾病的形成中至關(guān)重要。蘇金單抗可選擇性地結(jié)合并中和人IL-17A，阻斷IL-17A的致炎途徑，從而降低RA的炎性反應(yīng)[6]。該藥在治療RA方面，已經(jīng)進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗。本研究納入的6篇RCT：在GENOVESE等[10]、TLUSTOCHOWICZ等[11]、HUEBER等[13]研究，NCT01770379試驗[15]中ACR20未達(dá)到終點(diǎn)。在BURMESTER等[12]研究、NCT01350804試驗[14]中ACR20達(dá)到終點(diǎn)。本研究采用Meta分析的方法，合并效應(yīng)量，結(jié)果表明與對照組比較，蘇金單抗組患者ACR20、ACR50、ACR70率明顯升高。此外，蘇金單抗組DAS28-CRP、DAS28-ESR、HAQ-DI明顯低于對照組。安全性方面，蘇金單抗在整個治療過程中，患者對發(fā)生的不良反應(yīng)均可耐受?？偛涣挤磻?yīng)事件、感染、肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生率方面，蘇金單抗組與對照組比較均無差異；但在嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(主要包括骨關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛、汗腺炎以及慢性膽囊炎等)發(fā)生率方面，蘇金單抗稍高于安慰劑組，兩組均無死亡病例。本研究納入的6篇RCT療程均較短(12～24周)，GENOVESE等[10]研究的延長試驗(1年)表明使用 DMARD和其他生物治療失敗后每月皮下注射蘇金單抗150 mg獲得較大改善，耐受性均較好[17]。另2項長療程的臨床試驗(NCT01377012，NCT01901900)的研究結(jié)果未沒公開[18-19]，本課題組將會繼續(xù)關(guān)注蘇金單抗長療程治療RA的有效性和安全性。由于缺乏原始文獻(xiàn)，本研究未進(jìn)行劑量的亞組分析和陽性對照分析，今后的臨床試驗應(yīng)開展更多劑量相關(guān)性研究及與陽性對照比較的研究。

雖然該藥并未在我國進(jìn)行臨床試驗，但在目前進(jìn)行的試驗中，均涉及多個國家和地區(qū)，在亞洲進(jìn)行臨床試驗的地區(qū)主要包括日本、韓國以及臺灣，所以該藥在人群的使用可能沒有地域人種的局限性。

本系統(tǒng)評價共納入6篇RCT，5篇文獻(xiàn)[10-12,14-15]采用盲法設(shè)計，3篇文獻(xiàn)[10-12]分配隱藏清楚，研究均對數(shù)據(jù)或缺失原因進(jìn)行了描述，文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高。

綜上所述，蘇金單抗具有能有效達(dá)到ACR20、ACR50、ACR70終點(diǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生率低等特點(diǎn)，但本研究仍存在納入文獻(xiàn)及樣本量較少的問題，仍需開展更多高質(zhì)量研究后進(jìn)一步論證蘇金單抗的有效性和安全性。

作者貢獻(xiàn)：黃毅嵐進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；余彬、鐘小燕進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；余彬、周虹進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；吳真進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理；余彬、馮碧敏進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；余彬撰寫論文。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

EfficacyandSafetyofSecukinumabforRheumaticArthritis:aMeta-analysis

YUBin1,FENGBi-min2,ZHONGXiao-yan2,ZHOUHong3,WUZhen4,HUANGYi-lan2*

1.SchoolofPharmacy,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China2.DepartmentofPharmacy,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China3.ClinicalMedicineCollege,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China4.ChengduForeignLanguagesSchool,Chengdu610054,China

*Correspondingauthor:HUANGYi-lan，Professor，Mastersupervisor；E-mail:75332015@qq.com

ObjectiveTo systematically evaluate the effect and safety of Secukinumab for the treatment of rheumatic arthritis(RA).MethodsWe searched and selected and assessed the articles about randomized controlled trials(RCTs) of evaluating the efficacy and safety of Secukinumab for patients with RA published up to August 31,2016 from PubMed,Medline,EMBase,Web of Science,the Food and Drug Administration(FDA) Website,Clinical Trials Website,Cochrane Library,CNKI,Wanfang Data and VIP.Meta-analysis of data was performed by the RevMan 5.2 software and Stata 12.0 software.ResultsSix RCTs involving 903 patients were included.Compared with placebo,Secukinumab was more effective in achieving ACR20〔RR=1.56,95%CI(1.31,1.87),P<0.000 01〕,ACR50〔RR=2.11,95%CI(1.51,2.93),P<0.000 01〕,ACR70〔RR=2.75,95%CI(1.39,5.43),P=0.004〕.Secukinumab significantly reduced DAS28-CRP〔WMD=-0.48,95%CI(-0.67,-0.29),P<0.000 01〕,DAS28-ESR〔WMD=-0.43,95%CI(-0.69,-0.16),P=0.001〕,HAQ-DI〔WMD=-0.16,95%CI(-0.24,-0.08),P=0.000 1〕.In aspect of safety,the risks of severe adverse events〔RR=1.97,95%CI(1.10,3.52),P=0.02〕 and gastrointestinal disorder〔RR=1.81,95%CI(1.15,2.86),P=0.01〕 caused by Secukinumab were higher than those by placebo.Egger testing found that,there was no publication bias in the included articles about RCTs of evaluating the efficacy and safety of Secukinumab for RA patients(P=0.205).ConclusionSecukinumab is safe and effective for the treatment of RA.However，due to the small sample size of studies included,it is necessary to develop higher quality RCTs data with larger sample size to evaluate its effectiveness and safety.

Arthritis,rheumatoid；Secukinumab；Meta-analysis

R 593.22

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.05.y07

2016-11-07；

2017-04-21)

1.646000四川省瀘州市，西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院

2.646000四川省瀘州市，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科

3.646000四川省瀘州市，西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

4.610054四川省成都市，成都外國語學(xué)校

*通信作者：黃毅嵐，教授，碩士生導(dǎo)師；E-mail:75332015@qq.com

余彬，馮碧敏，鐘小燕，等.蘇金單抗治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效性和安全性的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(29)：3638-3642.[www.chinagp.net]

YU B,FENG B M,ZHONG X Y,et al.Efficacy and safety of Secukinumab for rheumatic arthritis:a meta-analysis[J].Chinese General Practice，2017，20(29)：3638-3642.