萬(wàn)虎 崔懷中 荀運(yùn)浩? 喻劍華 呂鐵鋒 過(guò)建春

GPR指數(shù)在A(yíng)LT≤2×ULN慢性乙型肝炎患者肝組織學(xué)無(wú)創(chuàng)評(píng)估中的臨床應(yīng)用

萬(wàn)虎 崔懷中 荀運(yùn)浩? 喻劍華 呂鐵鋒 過(guò)建春

目的 評(píng)價(jià)GPR指數(shù)評(píng)估ALT≤2×ULN（正常上限）慢性乙型肝炎（CHB）患者肝組織病理炎癥壞死分級(jí)、纖維化分期的價(jià)值。方法 回顧性分析153例 ALT≤2×ULN的CHB患者肝臟活組織病理檢查和血清γ-GT、ALT、PLT檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算出GPR，應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)評(píng)價(jià)GPR指數(shù)對(duì)炎癥壞死分級(jí)（G）、纖維化分期（S）的診斷價(jià)值。結(jié)果 炎癥分級(jí)≥G2組患者比＜G2 組的γ-GT、ALT升高，PLT降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；纖維化分期≥S2組患者比＜S2 組的γ-GT、ALT升高，PLT降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0. 05）。GPR預(yù)測(cè)S2、G2及以上肝組織學(xué)改變的ROC曲線(xiàn)下面積分別為 0.730、0.704。結(jié)論 GPR對(duì)無(wú)創(chuàng)評(píng)估ALT≤2×ULN的CHB患者的活動(dòng)性肝病有一定幫助。

谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 慢性乙型肝炎 肝組織學(xué)

我國(guó)現(xiàn)有慢性HBV感染者約9300萬(wàn)，其中慢性乙型肝炎（CHB）患者約2000萬(wàn)［1］。對(duì)于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正?；蜉p度升高的慢性HBV感染者，肝臟疾病嚴(yán)重程度的判斷和治療時(shí)機(jī)的選擇均存在一定困難。臨床中發(fā)現(xiàn)在A(yíng)LT持續(xù)正?；蜉p度異常的部分患者肝組織有明顯改變。近年Lemoine 等［2］建立了γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）/血小板計(jì)數(shù)（PLT）（gammaglutamyltranspeptidase to platelet ratio，GPR）模型判斷肝纖維化程度。本文回顧性分析153例ALT≤2×正常值上限（ULN）CHB患者的肝組織病理活檢結(jié)果，應(yīng)用GPR對(duì)肝組織病理炎癥壞死分級(jí)、纖維化分期進(jìn)行評(píng)價(jià)，為肝纖維化的早期診斷及抗病毒治療提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年1月至12月本院CHB住院患者 153例，男 111例，女42例；年齡18～60歲，平均年齡（37.27±9.73）歲。均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》［1］中的CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)；空腹血清ALT 正常；或持續(xù)反復(fù)升高＞6個(gè)月，且ALT≤2×ULN。排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒重疊感染，排除合并巨細(xì)胞病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒感染、自身免疫性肝炎及酒精性肝病。

1.2 方法 肝臟活組織病理學(xué)檢查：所有患者操作前常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)、凝血功能，排除肝臟穿刺禁忌證，采用一秒鐘肝穿刺法，B超定位后，用巴德16G穿刺活檢針常規(guī)局部麻醉下行肝臟活組織穿刺術(shù)。要求肝組織長(zhǎng)度≥1cm，包含≥5個(gè)可供評(píng)價(jià)匯管區(qū)。中性甲醛固定，石蠟包埋，蘇木素、伊紅和網(wǎng)狀纖維染色。連續(xù)切片每張切片上至少包含≥5個(gè)完整的匯管區(qū)。病理診斷由病理科主任醫(yī)師獨(dú)立完成，參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》［1］將肝組織炎性壞死分級(jí)為 G0～G4級(jí)，將G0、G1合并為 G＜2組，G2、G3、G4合并為≥G2組；纖維化分期為S0～S4期，將S0、S1合并為＜S2組，S2、S3、S4合并為≥S2組?！軬2及≥S2代表活動(dòng)性肝病。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 肝功能檢測(cè)由Beckman coulter Au5421全自動(dòng)生化分析儀完成，γ-GT、ALT檢測(cè)試劑由北京豪邁生物工程有限公司提供。ALT 參考范圍為0～50U/L，γ-GT參考范圍 0～ 52U/L。血小板計(jì)數(shù)參照血常規(guī)結(jié)果。診斷模型計(jì)算公式：GPR=（γ-GT實(shí)際值/γ-GT正常值上限）×100/血小板計(jì)數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 13. 0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)分析GPR評(píng)估肝臟炎癥及纖維化價(jià)值。計(jì)算ROC曲線(xiàn)下面積（AUC），根據(jù)ROC曲線(xiàn)上最優(yōu)分界點(diǎn)（敏感性+特異度-1）計(jì)算陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）、陰性預(yù)測(cè)值（NPV）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝組織病理學(xué)結(jié)果 153例患者中，炎性活動(dòng)分級(jí)＜G2 52例（34.0%）；≥G2 101例（66.0%）。纖維化分期＜S2 59例（38.6%）；≥S2 94例（61.4%）。炎性壞死分級(jí)≥G2、纖維化分期≥S2 即為存在活動(dòng)性肝病。見(jiàn)表 1。

表1 153例患者肝組織炎癥壞死分級(jí)和纖維化程度分期［n（%）］

2.2 有無(wú)活動(dòng)性肝病亞組γ-GT、ALT、PLT結(jié)果比較 炎癥分級(jí)≥G2 組患者比＜G2 組的γ-GT 、ALT升高，PLT降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0. 05）；纖維化分期≥S2 組比＜S2 組的患者γ-GT、ALT升高，PLT降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0. 05）。見(jiàn)表 2。

表2 有無(wú)活動(dòng)性肝病亞組臨床和實(shí)驗(yàn)室特征的比較（x±s）

2.3 GPR指數(shù)評(píng)估活動(dòng)性肝病的價(jià)值 預(yù)測(cè)炎癥壞死分級(jí)≥G2的AUC曲線(xiàn)下面積為0.703（95%可信限：0.619～0.786）；以0.175分值作為診斷顯著性肝臟炎性界值，敏感性56.4%、特異性78.8%、PPV82.9%和NPV48.2%；預(yù)測(cè)肝纖維化分期≥S2的AUC曲線(xiàn)下面積為0.730（95%可信限：0.651～0.809）；以0.165分值作為診斷顯著性肝纖維化的界值，敏感性63.8%、特異性72.9%、PPV78.9%和NPV55.8%。

3 討論

慢性乙型病毒型肝炎抗病毒治療的適應(yīng)證主要根據(jù)血清HBV-DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度來(lái)決定［1］。早期抗病毒治療可有效延緩甚至阻止慢乙肝向肝纖維化進(jìn)展，處于免疫耐受期的乙肝患者多不推薦進(jìn)行抗病毒治療。但國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)部分慢性HBV攜帶者進(jìn)行肝組織病理檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝功能正常、無(wú)明顯臨床癥狀的慢性HBV攜帶者中部分人有炎癥活動(dòng)和不同程度纖維化，甚至少部分患者出現(xiàn)肝硬化［3］。一些回顧性分析也顯示ALT 在（1～2）×ULN范圍內(nèi)、肝活檢提示有顯著的肝臟壞死性炎癥和纖維化的患者存在較大比例［4］。本資料顯示，ALT 正常或輕度異常的慢性乙型肝炎患者約66%肝組織存在中度以上炎癥損傷或61.4%伴有顯著纖維化改變，部分患者甚至隱匿進(jìn)展為肝硬化。需要及時(shí)抗病毒、抗纖維化治療。

γ-GT主要來(lái)源于肝臟，局限于細(xì)胞質(zhì)及肝內(nèi)膽管上皮中，肝細(xì)胞本身和其周?chē)M織的炎癥刺激，使肝細(xì)胞受到破壞和膜的通透性增加，致血清中γ-GT活性增高［5］。γ-GT增高反映肝臟炎癥和（或）纖維化的程度，可作為反映肝細(xì)胞損害的指標(biāo)［6］。研究發(fā)現(xiàn)炎癥分級(jí)≥G2 、纖維化分期≥S2組患者比＜G2、＜S2 組的γ-GT升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0. 05）。但單一的血清學(xué)指標(biāo)來(lái)衡量肝臟炎癥及纖維化，易存在偏差［7］，而GPR指數(shù)聯(lián)合血小板檢測(cè)，評(píng)估肝組織學(xué)變化顯示，GPR預(yù)測(cè)顯著性炎性反應(yīng)、顯著性肝纖維化的曲線(xiàn)下面積分別達(dá)70%、73%，具有一定的準(zhǔn)確性。與李強(qiáng)等［8］研究GPR診斷明顯肝纖維化、肝硬化AUC面積分別為0.80、0.84，可能與本資料主要針對(duì)ALT＜2 倍正常值上限的慢性HBV感染患者進(jìn)行研究，并將顯著纖維化與肝硬化分期合并相關(guān)。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)．慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)．中華肝臟病雜志,2011, 19(1):13-24．

［2］ Lemoine M, Shimakawa Y, Nayagam S, et al． The gammaglutamyltranspeptidase to platelet ratio (GPR)predicts significant liver fibrosis and cirrhosis in patients with chronic HBV infection in West Africa． Gut, 2016, 65(5): 882-884．

［3］ 何衛(wèi)平, 胡瑾華, 王慧芬． 肝功能正常的乙型肝炎病毒感染者臨床病理分析． 傳染病信息, 2008, 21(1): 45-47．

［4］ Wu IC, Lai CL, Han SH, et al． Efficacy of entecavir in chronic hepatitis B patients with mildly elevated alanine aminotransferase and biopsy-proven histological damage． Hepatology, 2010, 51(4):1185-1189．

［5］ 聶苑霞, 胡岳林． 血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶對(duì)慢性重型肝炎預(yù)后判斷的價(jià)值． 世界感染雜志, 2005, 4: 330-332．

［6］ 王功遂, 劉梅華, 姜湘寧, 等． 血清谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶在慢性乙型肝炎診斷中的價(jià)值． 中華肝臟病雜志, 2002, 2: 120-122．

［7］ Vergniol J, Foucher J, Castera L, et al． Changes of non-invasive markers and Fibro Scan values during HCV treatment． J Viral Hepat, 2009, 16(2):132-140．

［8］ 李強(qiáng), 黃玉仙, 陳良． γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶/血小板計(jì)數(shù)模型對(duì)慢性乙型肝炎患者明顯肝纖維化和肝硬化的診斷價(jià)值．中華傳染病雜志, 2016, 34(6): 360-361．

0bjective To evaluate the performance of gamma-glutamyltranspeptidase to platelet ratio（GPR）index in the assessment of liver histopathological inflammatory grade（G）and fibrosis stage（S）in chronic hepatitis B virus（HBV）infection patients with alanine aminotransferase（ALT）≤2×upper limits of normal（ULN）. Methods 153 patients clinically diagnosed chronic HBV infection with ALT≤2×ULN were analyzed retrospectively.Liver tissue and gamma-glutamyltranspeptidase（γ-GT），ALT，platelet（PLT）were performed and calculated the ratio of γ-GT to PLT，namely the GPR，and were assessed diagnostic value of GPR index in inflammatory grade and fibrosis stage by using receiver operating characteristic（ROC）curves. Results Inflammatory grade≥G2 group compared with the＜G2 group，γ-GT and ALT increased，PLT decreased and showed significant difference.（P＜0.05）.The same results were in fibrosis stage≥S2 group and the＜S2 group（P＜0.05）. The area under the ROC curve of GPR predicting the fibrosis stage≥S2 and Inflammatory grade≥G2 were 0.730 and 0.704 respectively.Conclusions It is helpful to noninvasive assessment by using GPR for active liver damage with ALT≤2×ULN.

Gamma-glutamyltranspeptidase Chronic hepatitis B Liver tissue

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃項(xiàng)目（2014ZA089）；杭州市科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（20140733Q40）

310023杭州市西溪醫(yī)院

*通信作者