李丹明 王黎? 孫新臣 姜楠

·臨床研究·

恩度在腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌放療增敏作用的研究

李丹明 王黎? 孫新臣 姜楠

目的 觀察同步放化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）治療腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（RLN）的療效及安全性，探討恩度在RLN治療中的作用。方法 回顧性分析2012年1月至2016年6月41例腹膜后轉(zhuǎn)移淋巴癌患者的臨床資料，依據(jù)病史分為恩度聯(lián)合組（12例）和同步放化療組（29例）。恩度聯(lián)合組：替吉奧1000 mg/m2，口服，2次/d，dl～d14；恩度15 mg，靜脈滴注，d1～d14，3周為1個周期。放療采用IMRT方法。同步放化療組放化療方案同上。分析所有患者臨床資料及隨訪結(jié)果，分別評價療效、生活質(zhì)量、疼痛評分及不良反應(yīng)，并用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-Rank檢驗進行兩組比較。結(jié)果 恩度聯(lián)合組12例患者，有效率（RR）36.0%，疾病控制率（DCR）84.0%；中位無進展生存時間（PFS）11.2個月，中位總生存時間（OS）19.6個月；生活質(zhì)量（QOL）改善穩(wěn)定率75.0%，恩度聯(lián)合治療組治療前后疼痛評分明顯降低（P＜0.05）；放化療組29例患者，RR 13.1%，DCR 63.1%；中位PFS 12.3個月，中位OS 15.6個月；QOL改善及穩(wěn)定率62.1%。兩組RR比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組DCR、QOL改善穩(wěn)定率、中位PFS和中位OS比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），聯(lián)合放化療組治療前后疼痛評分明顯變化（P＞0.05）。兩組患者不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 放化療聯(lián)合恩度治療腹膜后轉(zhuǎn)移癌優(yōu)于放化療組，提高患者生活質(zhì)量，未增加副作用，恩度對腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的治療有較好的放療增敏作用。

放療增敏 腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌 重組人血管內(nèi)皮抑素

腹膜后淋巴結(jié)是食管癌、胃癌胰腺癌等消化道惡性腫瘤較為常見的轉(zhuǎn)移部位，局部壓迫可引起腹痛、腹脹、黃疸、食欲下降及腰背部放射痛。隨著腫瘤增大，引起相應(yīng)的臨床癥狀，嚴(yán)重者影響患者的生存質(zhì)量和生存期。血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）是一種強烈的促血管生成因子，貝伐單抗與VEGF分子相結(jié)合抗腫瘤新生血管形成使腫瘤組織血管退化，引起腫瘤組織缺氧。研究表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素（rh-Endo）聯(lián)合細胞毒性藥物可使肺癌、大腸癌、胃癌、宮頸癌、黑色素瘤等惡性腫瘤患者獲益且具有良好安全性［1］。本文比較rh-Endo聯(lián)合放化療在腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（RLN）治療中的療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2012年1月至2016年1月江蘇省人民醫(yī)院放療科收治的RLN患者41例。其中男28例，女13例；年齡39～72歲，中位年齡58.3歲。所有患者均有可測量病灶，無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，心、肝、腎及骨髓造血功能基本正常，所有患者均曾簽署放化療知情同意書。

1.2 方法 （1）同步放化療組：替吉奧1000mg/m2，口服，2次/d，dl～d14。采用IMRT方法進行放療，采用4～6野共面適形野進行適形放療，95%的劑量曲線覆蓋PTV，通過劑量體積直方圖DVH進行治療計劃的優(yōu)化，并確保周圍重要臟器照射劑量在安全范圍內(nèi)。所有患者均仰臥位，體膜固定，CT模擬定位機下行增強CT掃描，5mm層厚，主要的OARs危及器官包括雙側(cè)腎臟、肝臟、小腸、脊髓和胃。根據(jù)相關(guān)文獻［2］勾畫GTV和PTV，GTV定義為可見的原發(fā)腫瘤病灶區(qū)和腫大淋巴結(jié)，PGTV定義為CTV外擴5cm，處方劑量均為50.4Gy/28次，1.8Gy/次，GTV處方劑量為54Gy/28次，1.92Gy/次。根據(jù)有關(guān)相關(guān)報道，危及器官劑量如下［2］：肝臟：V30Gy＜50%，V45 Gy＜25%，小腸 V45Gy＜50%，脊髓 Dmax＜45Gy，單側(cè)腎臟V20Gy＜50%，V25Gy＜25%。制定相關(guān)放療計劃時，會按照這些危及器官的正常耐受劑量進行限量，但在部分患者中，為了獲得良好的靶區(qū)劑量覆蓋，可允許正常組織稍微超量。靶區(qū)劑量要求是至少95%的處方劑量覆蓋整個PTV，PTV最大的劑量不超過處方劑量107%［3］。（2）恩度聯(lián)合組：放化療方法同放化療組，恩度15 mg，靜脈滴注3～4h，3周為1個周期。

1.3 評價指標(biāo) （1）療效評價標(biāo)準(zhǔn)：治療后3個月行CT復(fù)查觀察療效，根據(jù)影像學(xué)檢查（CT或MR）評價病灶變化，按照RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)評價客觀療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）；以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。無進展生存時間（PFS）定義為患者開始用藥至疾病進展或死亡的時間，總生存時間（OS）定義為開始治療至死亡或末次隨訪時間。毒性評價標(biāo)準(zhǔn)按照NCI CTC3.0，分為0～4級。（2）生活質(zhì)量（QOL）：根據(jù)相關(guān)文獻［4］，治療前后3個月的Karnofsky評分（KPS）進行評定，提高：以治療后臨床癥狀較治療前增加≥10分，穩(wěn)定：增減值＜10分，下降：減少≥10分。觀察腰背痛、腰骶痛及臀部放射痛變化，根據(jù)NRS（numerical rating scale）疼痛數(shù)字評價量表［5］和口服嗎啡的數(shù)量進行比較。（3）不良反應(yīng)：治療過程中，每周監(jiān)測血、尿、大便常規(guī)和肝腎功及腫瘤標(biāo)志變化；急性放射損傷根據(jù)美國NCI 制定的毒性評價標(biāo)準(zhǔn)（CTC）評價不良事件。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料用χ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗，計量資料符合正態(tài)分布用t檢驗，生存資料用Kaplan-Meier繪制生存曲線，兩組比較用Log-Rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效和遠期療效的比較 兩組RR和DCR比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；見表1。兩組中位PFS和中位OS比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖1。

表1 兩組患者的近期療效比較（n）

圖1 A：兩組患者的PFS比較 B：兩組患者的OS比較

2.2 生活質(zhì)量評價 恩度聯(lián)合治療組中，治療后QOL 4例改善，6例穩(wěn)定，2例降低，改善穩(wěn)定率83.3%；聯(lián)合放化療組中，治療后QOL 改善5例，穩(wěn)定18例，降低6例，改善穩(wěn)定率79.3%。兩組改善穩(wěn)定率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。恩度聯(lián)合組12例患者，治療前后疼痛評分明顯緩解（P=0.026）；放化療組29例治療前后疼痛無明顯改善（P＞0.05）。恩度聯(lián)合治療組中有2例患者每日口服嗎啡制劑，有3例患者口服甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，嗎啡用量治療前后無明顯變化（P=0.126）；放化療組29例患者中有5例患者每日口服嗎啡制劑，有3例患者口服甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，嗎啡用量治療前后無明顯變化（P=0.50）。

表 2 兩組患者KPS評分、疼痛評分和嗎啡用量的比較（x±s）

2.3 不良反應(yīng) 所有患者不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理均恢復(fù)正?；蚓徑?，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)中斷治療或治療相關(guān)性死亡。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較（n）

3 討論

消化道腫瘤出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后病情已屬晚期，姑息性治療方法主要有三維適形放療、立體定向放療、介入治療、粒子植入等，多種治療方式的聯(lián)合可提高療效，降低不良反應(yīng)，達到控制腫瘤、緩解病痛、改善生活質(zhì)量的目的，甚至提高患者生存期。

放射治療已經(jīng)成為消化道惡性腫瘤發(fā)生腹膜后轉(zhuǎn)移時主要治療方法［6］，局部控制率較高，副作用小，但由于腹膜后腫大淋巴結(jié)普遍缺乏血液供應(yīng)，從而使腹膜后淋巴結(jié)放療效果受到明顯影響。曾有學(xué)者［7］采用陀螺旋轉(zhuǎn)式60CO的立體定向外科治療腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤，有效率CR率75.0%，PR率22.0%，其他（SD率+PD率）3.0%，總有效率達97.0%；另有學(xué)者［8］采用體部伽瑪?shù)吨委煾鼓ず筠D(zhuǎn)移癌的RR83.2%，1、2、3年生存率分別為67.9%、34.2%、8.9%。放療后NRS疼痛強度明顯下降，Kamofsky評分顯著升高。Yao等［9］采用125I治療19例外照射后腹膜后轉(zhuǎn)移性淋巴瘤復(fù)發(fā)的患者，其中，9例患者的疼痛強度在內(nèi)照射后1～3周降低至中度疼痛，無疼痛生存時間范圍為2～15個月，總反應(yīng)率為100%，中位局部控制時間是15個月，6、12、24個月的局部控制率分別為88.0%，63.2%和 42.1%，12例患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移并死亡，2例生存患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，但無局部復(fù)發(fā)癥狀，3例患者存活并無局部復(fù)發(fā)，中位總生存時間為10個月；1、2年生存率為分別38.1%和15.3%，在粒子植入期間和之后均無明顯的并發(fā)癥出現(xiàn)。高飛等［10］在CT引導(dǎo)下采用125I治療原發(fā)性肝癌腹膜后轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，第3、6、10、15個月的局部控制率分別為70.0%，56.3%，44.4%，25.0%；未發(fā)生大量出血及周圍正常組織放射性損傷等并發(fā)癥。Dong等［4］采用放療增敏劑希美納（注射用甘氨雙唑鈉，sodium glycididazole），在增敏組放療后3個月的腫瘤退縮率明顯高于對照組，同時嗎啡的口服劑量和Kamofsky評分均明顯好于對照組。

貝伐單抗抗腫瘤作用主要有以下幾方面：（1）與VEGF分子相結(jié)合，抑制促血管形成路徑，從而導(dǎo)致“腫瘤逃逸”［11］，即促進惡性實體瘤表達bFGF等其他促血管生成因子，通過異質(zhì)化使得腫瘤細胞獲得對細胞毒性或抗血管生成藥物耐藥。（2）與VEGF-C分子結(jié)合抑制淋巴管形成［12］。（3）rh-Endo本身不具有細胞毒性，但可以通過抗腫瘤新生血管生成使腫瘤血管正?；岣哐醴肿?、化療藥物到達腫瘤部位的濃度，增強氧自由基、化療藥物對腫瘤細胞的殺傷效果，提示rh-Endo與細胞毒性藥物聯(lián)用具有協(xié)同作用［13］。

本資料結(jié)果顯示，與同步放化療組比較，恩度聯(lián)合組明顯提高腫瘤局部控制率，使患者疼痛明顯緩解；但兩組DCR、QOL改善穩(wěn)定率、中位PFS和中位OS均無差異。兩組患者不良反應(yīng)無明顯異常。兩組患者的生活質(zhì)量雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在恩度組有提高的趨勢，作者認(rèn)為如繼續(xù)增大納入例數(shù)，可能結(jié)果會有所不同，另外，兩組每日口服嗎啡制劑量在治療前后均無明顯差異，考慮為納入的患者數(shù)量過少有關(guān)，原因是大多數(shù)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者疼痛并不是非常劇烈，即使有疼痛感，口服甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥已完全能夠達到止痛的目的。

綜上所述，本次研究證實恩度在治療腹膜后淋巴結(jié)中的臨床價值，有提高生活質(zhì)量的趨勢，沒有增加副作用，恩度對腹膜后淋巴結(jié)的治療有較好的放療增敏作用。

［1］ Cui C,Mao L,Chi Z,et al． A phase II,randomized,doubleblind,placebo-controlled multicenter trial of Endostar in patients with metastatic melanoma． Mol Ther． 2013,21(7):1456-1463．

［2］ Landry JC,Yang GY,Ting JY,et al． Treatment of pancreatic cancer tumors with intensity-modulated radiation therapy(IMRT)using the volume at risk approach(Vara): Employing dose-volume histogram(DVH)and normal tissue complication probability(NTCP)to evaluate small bowel toxicity． Med Dosim,2002,27(2):121-129．

［3］ Ali AN,Dhabaan AH,Jarrio CS,et al． Dosimetric comparison of volumetric modulated arc therapy and intensity modulated radiation therapy for pancreatic malignancies．Md Dosim．2012,37(3):271-275

［4］ Dong GZ,Wang DG,Gao HQ,et al． Study of the radiotherapy sensitizeation of retroperitoneal lymph node metastasis in patients by sodium glycididazole． Pak J Pharm Sci． 2015 Sep,28(5 Suppl):1835-1388．

［5］ 嚴(yán)廣斌． NRS疼痛數(shù)字評價量表numerical rating scale．中華關(guān)節(jié)外科雜志:電子版,2014(3):90-92．

［6］ Yahara K,Ohguri T,Imada H,et al．Cancer of the pelvis:definitive three-dimensional conformal radiotherapy for patients with isolated recurrence in the para-aortic lymph nodes．J Radiat Res,2012,53(5):735-741．

［7］ 李爽,李貴新,于金明,等．陀螺旋轉(zhuǎn)式鈷60放射外科治療系統(tǒng)治療腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤的近期療效觀察．濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,35(3):188-190．

［8］ 侯繼院,張松,劉興安,等．體部伽瑪?shù)吨委熇夏旮鼓ず罅馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移癌的療效觀察．中國實用醫(yī)藥,2014,9(23):106-107

［9］ Yao L,Jiang Y,Jiang P,et al． CT-guided permanent 125I seed interstitial brachytherapy for recurrent retroperitoneal lymph node metastases after external beam radiotherapy．Brachytherapy． 2015,14(5):662-669．

［10］ 高飛,顧仰葵,黃金華,等．CT引導(dǎo)下125I近距離治療肝癌腹膜后轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的臨床價值．中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93(27):2155-2157．

［11］ Abdollahi A,Folkman J．Evading tumor evasion: current concepts and perspectives of anti-angiogenic cancer therapy．Drug Resist Updat,2010,13:16-28．

［12］ Ma X,Yao Y,Yuan D,et al．Recombinant human endostatin endostar suppresses angiogenesis and lymphangiogenesis of malignant pleural efusion in mice．PLoS One,2012,7:e53449-e53456．

［13］ Peng F,Xu Z,Wang J,et al．Recombinant human endostatin normalizes tumor vasculature and enhances radiation response in xenografted human nasopharyngeal carcinoma models．PLoS One,2012, 7:e34646-e34652．

Objective To study the efficacy of concurrent chemoradiotherapy（CRT）combined with recombinant human endostatin（rh-Endo）in the treatment of retroperitoneal lymph node metastasis（RLN）. Methods From Jan 2012 to June 2012，41 patients with RLN from digestive cancer were retrospectively analyzed，according to clinical data，patients were randomly assigned to rh-Endo+ chemoradiotherapy（CRT）group（12 cases）and CRT group（29 cases）.For rh-Endo+ CRT group：S1： 1000 mg/m2，oral，bid，d1～ d14. rh-Endo 15 mg，intravenous drip，d1～ d14，3 weeks for a cycle.The same scheme for CRT group. The clinical data and follow-up results for all patients were analyzed. Curative effect，quality of life（QOL），pain relief score adverse reactions were respectively evaluated，drawing survival curve with Kaplan Meier（Log-Rank test compared two groups）. Results In rh-Endo+ CRT group，the response rate（RR）was 36.0%，disease control rate（DCR）was 84.0%.Median progression-free survival（PFS）was 11.2 months and median overall survival（OS）was 19.6 months.The quality of life（QOL）improved and stable rate was 75.0%.Pain relief score decreased significantly between pre-treatment and post-treatment（P＜0.05）. In CRT group，the response rate（RR）was 13.1%，disease control rate（DCR）was 63.1%.Median progression-free survival（PFS）was 12.3 months and median overall survival（OS）was 15.6 months.QOL improved and stable rate was 62.1%.There was statistical difference both in RR between the two groups（P＜0.05）.DCR，QOL，median PFS and median OS were similar between the two groups（P＞0.05）. Pain relief score were similar between pre-treatment and post-treatment in CRT group（P＞0.05）. There was no significant difference in adverse reactions between the two groups（P＞0.05）. Conclusions Curative effect of rh-Endo combined with CRT is obviously superior to that of CRT in the treatment of RLN.It has no more adverse reactions，rh-Endo has positive radiotherapy sensitization to the RLN form digestive tract cancer.

Radiosensitivity Retroperitoneal lymph node metastasis Rh-Endo

江蘇省第十二批“六大人才高峰”項目（WSW-024）

210029 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（李丹明 孫新臣 姜楠）210019 南京市建鄴醫(yī)院（王黎）

*通信作者