廣西梧州市工人醫(yī)院（543000）黎濤 奉濤

廣西梧州食品藥品檢驗所（543002）林昊 陳學松

血塞通注射液為五加科植物三七的蘆頭經(jīng)加工制成的三七總皂苷配制成的滅菌水溶液，主要成分為三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1和人參皂苷Rd，能“活血袪瘀，通脈活絡(luò)”，適用于中風偏癱，瘀血阻絡(luò)證，廣泛用于瘀血阻絡(luò)證的各種疾病的治療，如腦梗塞、腦栓塞、冠心病、視網(wǎng)膜缺血性病變等。近年來，血塞通注射液的臨床應(yīng)用范圍不斷擴大，廣泛用于各類疾病的治療，隨著使用的增多，不良反應(yīng)的報告也日益增多，為評估其臨床使用的安全性，控制風險，本文對1366例報告的血塞通注射液不良反應(yīng)或事件進行統(tǒng)計分析，總結(jié)風險控制策略，指導臨床安全合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源 1366例血塞通注射液ADR/ADE病例報告均來自2011～2014年廣西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫，剔除描述不清者。

1.2 方法 本研究為回顧性研究，對數(shù)據(jù)庫中所有患者的ADR所涉及的患者年齡、性別、原患疾病、臨床表現(xiàn)、藥品用量、藥品種類及劑型、不良反應(yīng)史及合并病史情況進行綜合分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 1366例報告均為首次報告病例，新的不良反應(yīng)385例，其中嚴重反應(yīng)41例，占3.00%，一般反應(yīng)1325例，占97.00%；嚴重不良反應(yīng)中危及生命的不良反應(yīng)31例，占75.61%，導致住院或住院時間延長者10例，占24.39%。

2.2 性別與年齡分布 1366例ADR/ADE 報告中，男性652例（47.73%），女性714例（52.27%），男女比例為0.91:1。其中，50歲以上的患者923例，占67.57%，年齡最大的99歲，最小的3個月（見附表1）。

2.3 用藥劑量 1366例報告中，均為靜脈滴注，超出說明書用藥劑量共187例，占13.69%（見附表2）。

2.4 原發(fā)疾病分布情況 1366例報告中，原患疾病以循環(huán)系統(tǒng)疾病最多，共780例，占總數(shù)的45.27%，主要包括腦梗塞、高血壓病、腦供血不足、冠心病等疾?。患∪?、骨骼及結(jié)締組織疾病位列第二，共433例，占25.13%，其次為神經(jīng)系統(tǒng)（8.71%）（見附表3）。

2.5 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn) 1366例報告的不良反應(yīng)累及多個系統(tǒng)、器官，主要以皮膚及其附件損害為主，共958例，占44.62%，其次為全身損害（22.82%）、心血管系統(tǒng)損害（10.20%）（見附表4）。

2.6 藥品種類及劑型 1366例不良反應(yīng)報告中，注射用血塞通（76.72%）較血塞通注射液（23.28）不良反應(yīng)率高；粉針劑（65.45%）較注射劑（34.55）不良反應(yīng)率高（見附表5）。

2.7 不良反應(yīng)病史 1366例不良反應(yīng)報告中，既往有不良反應(yīng)病史者30例，占2.20%，既往存在家族不良反應(yīng)史者1例，占0.07%（見附表6）。

2.8 合并病史情況 1366例報告中合并有意義情況的病例132例，占9.66%，其中以合并吸煙者最高，占34.85%，其次為合并飲酒（19.70%）（見附表7）。

3 討論

3.1 血塞通注射液安全性及風險特點分析

3.1.1 不良反應(yīng)的基本特點 研究發(fā)現(xiàn)1366例報告中，嚴重反應(yīng)41例，占3.00%，嚴重不良反應(yīng)中危及生命的不良反應(yīng)31例，占75.61%，比例較高，一旦發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，幾乎均直接危及生命，危害極大，需警惕嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。

不良反應(yīng)的性別差異不明顯，可能需進一步大規(guī)模研究。1366例中，50歲以上的923例，占67.57%，為不良反應(yīng)的主要人群，由于中老年人群心腦血管發(fā)病率較高，因而使用血塞通注射液的頻率較大[1]，同時老年人由于各器官/系統(tǒng)功能及代償能力的衰退，藥物在體內(nèi)的代謝也會發(fā)生相應(yīng)變化，耐受性更差，敏感性更高，因而發(fā)病率也隨之上升，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率增高[2]。因此，臨床用藥時需加強此類人群的監(jiān)測，防止嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。

附表1 性別與年齡分布

附表2 用藥劑量

附表3 原發(fā)疾病分布情況

附表4 不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)

3.1.2 不良反應(yīng)與藥品種類、劑型及劑量 ADR發(fā)生率與劑型有一定的關(guān)系，本研究發(fā)現(xiàn)，注射用血塞通較血塞通注射液不良反應(yīng)率高，粉針劑較注射劑不良反應(yīng)率高，提示臨床上在使用注射用血塞通及粉針劑型時尤其要注意不良反應(yīng)的發(fā)生。

中藥致ADR/ADE 的病例有60%以上由超劑量用藥引起[3]。本研究中超劑量使用者共187例，占13.69%。藥物在體內(nèi)的的吸收、分布、代謝、排泄在不同年齡、性別、疾病狀態(tài)下，差別顯著，對于耐受力差的中老年人，用藥更需謹慎。因此個體化、規(guī)范、科學、按照規(guī)定劑量給藥，可以提高臨床用藥安全性。

3.1.3 不良反應(yīng)與臨床表現(xiàn) 本研究發(fā)現(xiàn)，血塞通注射液不良反應(yīng)主要以皮膚及其附件損害為主，共958例，占44.62%，以皮疹、皮膚瘙癢為其主要表現(xiàn)，其次為全身反應(yīng)，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱及過敏樣反應(yīng)，心血管系統(tǒng)反應(yīng)，以胸悶、心悸為主，與孫長江等[4]的研究結(jié)果一致。血塞通注射液不良反應(yīng)表現(xiàn)多樣，與中藥注射液成分的復雜性相關(guān)，多種成分可作為抗原，引起機體發(fā)生過敏反應(yīng)。提示我們一方面需繼續(xù)改進工藝，另一方面在輸注過程需做好抗休克、抗過敏準備，及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，將損害降到最低。

附表5 藥品種類及劑型

附表6 不良反應(yīng)病史

附表7 合并病史情況

3.1.4 不良反應(yīng)與既往病史及合并疾病 1366例不良反應(yīng)報告中，既往有不良反應(yīng)病史者30例，既往存在家族不良反應(yīng)史者1例，可見既往存在過敏史者較存在家族不良反應(yīng)史者不良反應(yīng)率高。132例合并有意義情況的病例中，吸煙者占34.85%，飲酒者19.70%，吸煙、飲酒可能是不良反應(yīng)產(chǎn)生的潛在危險因素，對此類患者需加強監(jiān)控，勸其戒煙戒酒，防止不良反應(yīng)發(fā)生。

3.2 引起不良反應(yīng)的原因探討

3.2.1 藥物因素 ①藥材質(zhì)量 中藥三七來源豐富，品種不同則質(zhì)量各異，其質(zhì)量易受到多種因素的影響，造成不同批次之間藥物質(zhì)量的差異，進而影響到中藥注射劑的內(nèi)在質(zhì)量及其臨床療效[5]。此外，中藥注射劑的原料具有多樣性，性質(zhì)復雜而活潑，大大提高了藥物不良反應(yīng)的可能性[6]。摻雜的各種肽類、多糖、蛋白等多種分子物質(zhì)，易與其他組分發(fā)生反應(yīng)，形成新的抗原，導致機體發(fā)生過敏反應(yīng)。②制劑技術(shù) 中藥注射劑制劑穩(wěn)定性易受物理、化學因素及生產(chǎn)工藝等多種因素影響。其含有的多種有效和無效成分，性質(zhì)復雜，在生產(chǎn)和貯存過程中容易發(fā)生變色、析出微粒或沉淀等反應(yīng)，影響制劑質(zhì)量。另外，輔料的加入，質(zhì)量控制的難度加大。

中藥注射劑含有多種單體成分，研究起步早，但科研水平低下，缺乏有力基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)作為支撐，質(zhì)量標準低。而現(xiàn)有的質(zhì)量控制標準以一個或幾個有效成分為控制標準，但中藥注射液含多種成分，準確、全面地對中藥注射劑的質(zhì)量進行評價仍有較長一條艱辛的路需要走。

3.2.2 患者因素 患者的多種特質(zhì)，如年齡、性別、種族及病理生理狀態(tài)等，均可影響藥物在體內(nèi)的變化，個體差異造成了藥物反應(yīng)的差異及體內(nèi)的處置過程的差別。屈健報道[7]，過敏反應(yīng)通常與藥品質(zhì)量、劑量無關(guān)，與過敏體質(zhì)相關(guān)，這與本研究一致。另外，小兒及老年患者的藥效閾值變窄，對藥物敏感性和耐受性降低，藥物在體內(nèi)蓄積而引起不良反應(yīng)[8]。

3.2.3 臨床因素 ①辨證不準 辨證論治是中醫(yī)治病的精髓，強調(diào)對證用藥。使用中藥注射劑最多的西醫(yī)，缺乏中醫(yī)理論的支撐，忽視辨證用藥，只認病而不而識證，甚至完全脫離中醫(yī)理論，生搬硬套，濫用中藥注射液，這種嚴重違背中醫(yī)辨證用藥的做法大大增加了不良反應(yīng)發(fā)生的概率[9]。②使用不規(guī)范 不按照規(guī)范使用中藥注射劑可引發(fā)系列安全性問題，如超劑量使用、超范圍使用、配伍不當?shù)?。含有多種成分的中藥注射劑，在與其他藥物配伍過程中，易發(fā)生不良反應(yīng)，而此方面的研究資料較少，需加強此方面的研究。③研究不規(guī)范 臨床前研究中，缺乏科學、合理、系統(tǒng)的實驗及其評價體系。臨床研究中，對藥物的藥效尤其不良反應(yīng)未進行系統(tǒng)、認真觀察和研究，結(jié)果不符合藥物的實際使用情況，安全性存在隱患。

3.3 風險控制對策 為科學控制藥品風險，保證用藥安全，臨床使用血塞通注射液需注意以下幾個方面：①嚴格遵循中醫(yī)辨證論治原則，中醫(yī)辨證正確后方可使用；②使用前詳細詢問患者的病史及過敏史情況；③用藥前應(yīng)向護士、患者及其家屬介紹藥物知識，了解血塞通注射液常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)及在使用過程中需注意的相關(guān)事項，及時識別、及時報告、及時處理；④減少不必要的聯(lián)合用藥，確需聯(lián)合時需加強監(jiān)測；⑤嚴格按照藥品說明書的用法、用量使用，老年患者、肝腎功能不全患者，從小劑量開始逐步加量，滴速緩慢，現(xiàn)配現(xiàn)用；⑥臨床醫(yī)生、護士及藥師在患者用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測，尤其是用藥前30min內(nèi)；⑦中老年患者在使用血塞通注射液時需加強監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)；⑧加強血塞通注射液臨床藥理、毒理研究，提高原材料、制劑工藝及管理的質(zhì)量標準，保證產(chǎn)品的質(zhì)量；⑨加強上市后再評價研究，及時發(fā)現(xiàn)嚴重及新的不良反應(yīng)，提高安全性。