黃麗麗　吳玉璘

[摘要] 前S1抗原是位于乙型肝炎病毒（HBV）顆粒表面的一種膜蛋白。近些年有臨床研究顯示，前S1抗原在乙肝感染的早期就能出現(xiàn)在血清中，可用于乙肝病毒感染的早期診斷。前S1抗原與HBV-DNA、HBeAg檢測(cè)高度符合，是HBV-DNA、HBeAg檢測(cè)指標(biāo)的補(bǔ)充和對(duì)照；前S1抗原的轉(zhuǎn)陰時(shí)間及持續(xù)陽(yáng)性提示了乙肝病毒感染后的疾病轉(zhuǎn)歸。因此，前S1抗原可作為HBV診斷和治療的重要依據(jù)。本文就前S1抗原的結(jié)構(gòu)和功能，其在HBV感染有關(guān)的肝臟疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 乙肝；前S1抗原；急性肝炎；慢性肝炎；肝癌

[中圖分類(lèi)號(hào)] R512.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）09（c）-0062-04

[Abstract] Pre-S1 antigen is a membrane protein which is located at the surface of hepatitis B virus （HBV） particle. Recently，a lot of studies suggested Pre-S1 antigen could be detected in blood and used as a marker of the early infection of HBV. The detection of Pre-S1 antigen is highly consistent with the detection of HBV-DNA and HBeAg to be the supplement and reference. The clearance time and continuing positive of Pre-S1 antigen could respectively indicate the prognosis of the infection of HBV. Therefore， Pre-S1 antigen could be used as an important tool for the diagnosis and therapy of hepatitis B virus infection. In this study， we will summarize the structure and function of Pre-S1 antigen and it clinical use in liver diseases associated with hepatitis B virus infection.

[Key words] Hepatitis B； Pre-S1 antigen； Acute hepatitis； Chronic hepatitis； Liver cancer

乙型肝炎病毒（HBV）感染是世界流行疾病，也是全球關(guān)注的焦點(diǎn)，因?yàn)榈貐^(qū)差異，不同國(guó)家地區(qū)的情況會(huì)有所不同。世界衛(wèi)生組織報(bào)道全世界曾感染過(guò)乙肝約有20億人，全球每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染疾病[1]。我國(guó)是HBV全球感染的高發(fā)地區(qū)，長(zhǎng)期以來(lái)，HBV的感染率、發(fā)病率、患病率等均排名世界前列，其中流行率達(dá)7.2%[2]。開(kāi)展HBV血清標(biāo)志物檢測(cè)，了解HBV感染機(jī)制，監(jiān)測(cè)HBV復(fù)制情況，成為了臨床上HBV診斷和治療的重要依據(jù)。目前，HBV五項(xiàng)血清標(biāo)志物和HBV—DNA檢測(cè)是HBV感染和復(fù)制的常用檢測(cè)評(píng)判指標(biāo)。近些年來(lái)隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，有臨床研究顯示，前S1抗原與HBV-DNA的檢測(cè)一致性較好，能夠反應(yīng)HBV感染者的病毒復(fù)制情況，前S1抗原的檢測(cè)與HBV-DNA意義相似[3-6]。本文就HBV前S1抗原近些年的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HBV前S1抗原的基因結(jié)構(gòu)

HBV-DNA由3200個(gè)堿基對(duì)構(gòu)成，主要包含了正鏈（S）和負(fù)鏈（L）兩個(gè)部分。其中的負(fù)鏈核苷酸序列至少有4個(gè)開(kāi)放讀碼框：S、C、P、X區(qū)；其中S區(qū)分為3區(qū)：前S1區(qū)、前S2區(qū)、S區(qū)。S1區(qū)編碼108～119個(gè)氨基酸的前S1蛋白，S2區(qū)編碼55個(gè)氨基酸的前S2蛋白，S區(qū)編碼226個(gè)氨基酸的S蛋白。前Sl抗原由乙肝病毒前S1基因編碼，主要存在于完整的Dane顆粒、管型顆粒表面，而前S1蛋白上的氨基酸21～47片段是HBV感染起重要作用的片段，機(jī)體感染HBV后，HBV不能直接破壞肝臟，病毒會(huì)附著于肝細(xì)胞表面，這時(shí)候通過(guò)該氨基酸片段的介導(dǎo)作用HBV病毒就能夠侵入肝細(xì)胞，從而損害肝細(xì)胞，所以該氨基酸片段也是導(dǎo)致HBV傳染的重要片段。

2 HBV前S1抗原的免疫原性

前S1抗原位于完整的HBV病毒顆粒表面，HBV特異結(jié)合肝細(xì)胞的主要位點(diǎn)位于前S1區(qū)的21～47肽段，而前S1序列中又有相關(guān)的T細(xì)胞、B細(xì)胞表位，所以前S1抗原具有一定的免疫原性，在免疫反應(yīng)中能夠參與宿主對(duì)病毒的免疫識(shí)別，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體。有研究顯示HBV的前S區(qū)突變會(huì)形成免疫選擇，導(dǎo)致HBV持續(xù)感染加速疾病進(jìn)程，甚至惡化為原發(fā)性肝癌[7]。前S1抗原在乙肝疫苗中具有較強(qiáng)的免疫原性，能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，激發(fā)體液免疫和細(xì)胞免疫，若前S1抗原區(qū)段缺失會(huì)引起免疫選擇，從而導(dǎo)致肝損傷，影響疾病轉(zhuǎn)歸。

3 HBV前S1抗原的反式轉(zhuǎn)錄激活功能

HBV的包膜蛋白有3種：大蛋白、中蛋白和小蛋白。其中大蛋白為前S1抗原、前S2抗原、S抗原的合稱(chēng)；中蛋白為前S2抗原和S抗原的合稱(chēng)；小蛋白就是指S抗原。這三種蛋白都是Ⅱ型跨膜糖蛋白。研究發(fā)現(xiàn)HBV-DNA整合并且重裝時(shí)，前S1抗原結(jié)合了DNA的結(jié)合域，這時(shí)的前S1抗原具有反式激活作用[8]。前S1抗原是由前S1基因編碼的一種蛋白，與肝硬化的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)，它能夠被多種因素反式激活，前S1抗原的反式激活蛋白5（PS1TP5）開(kāi)放讀碼框長(zhǎng)度為438 bp，它編碼145個(gè)氨基酸。PS1TP5在一定程度上能夠參與人類(lèi)的免疫調(diào)節(jié)、物質(zhì)代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等活動(dòng)，而且它與肝臟的肝纖維化、腫瘤發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)。因?yàn)镠BV前S1蛋白具有反式激活作用，紀(jì)冬等[9]成功克隆了前S1蛋白反式激活基因PS1TP1的啟動(dòng)子DNA序列，而且該序列的活性也得到了基因技術(shù)的確證，應(yīng)用噬菌體展示技術(shù)篩選出其結(jié)合蛋白，該實(shí)驗(yàn)提示了PS1TP1與人類(lèi)體內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有一定關(guān)聯(lián)，展示了相關(guān)基因的功能，為HBV機(jī)制的研究打開(kāi)了新的思路。endprint

4 HBV前S1抗原的臨床意義

4.1 HBV前S1抗原與HBV血清檢測(cè)標(biāo)志物的相關(guān)性

4.1.1 HBV前S1抗原與HBsAg的相關(guān)性 HBsAg是乙肝感染的標(biāo)志，HBsAg陽(yáng)性出現(xiàn)在急、慢性乙型肝炎病毒患者或無(wú)癥狀的HBsAg攜帶者的血清中。但是HBsAg陽(yáng)性不能表明HBV是否處于病毒復(fù)制狀態(tài)，而且HBsAg陰性也不能排除沒(méi)有感染HBV。

冷俊等[10]通過(guò)檢測(cè)452例HBsAg陽(yáng)性標(biāo)本的前S1抗原，以此研究分析了前S1抗原與不同乙肝模式間的相應(yīng)關(guān)系，其中大三陽(yáng)、HBsAg加抗-HBc（+）以及小三陽(yáng)的前S1抗原陽(yáng)性率分別為88.73%、72.04%、60.83%，而其余HBsAg陰性的各種模式中前S1抗原檢測(cè)均為陰性，說(shuō)明前S1抗原與HBsAg有較好的相關(guān)性，兩者均可作為HBV感染的檢測(cè)指標(biāo)。

4.1.2 HBV前S1抗原與HBeAg的相關(guān)性 HBeAg是HBV復(fù)制的檢測(cè)指標(biāo)，臨床上一般HBeAg陽(yáng)性同時(shí)伴隨著HBsAg的陽(yáng)性。在乙肝兩對(duì)半模式中的大三陽(yáng)即HBeAg陽(yáng)性，乙肝病毒復(fù)制處于活躍階段，此時(shí)血清具有較強(qiáng)的傳染性。若急性乙肝患者的HBeAg陽(yáng)性持續(xù)3個(gè)月以上，則有轉(zhuǎn)向慢性乙型肝炎的傾向。HBeAg陰轉(zhuǎn)一般表示病毒復(fù)制水平降低，病變趨于靜止，但并不意味著乙肝病毒復(fù)制的停止。

熊格等[11]在對(duì)248例的乙肝患者進(jìn)行血清檢測(cè)后，發(fā)現(xiàn)HBV-DNA的陽(yáng)性率為62.5%，前S1抗原陽(yáng)性率為56%，HBeAg的陽(yáng)性率為36.3%，HBeAg的陽(yáng)性率最低，這提示了HBeAg陰性并不意味著病毒復(fù)制的終止，HBeAg陰性患者的傳染性不能忽視，同時(shí)也表明了前S1抗原能夠輔助判斷HBV的感染和復(fù)制。Castelain等[12]也同樣認(rèn)為HBeAg陰性并不意味HBV復(fù)制的停止，這可能與HBeAg陰性的乙肝患者的C區(qū)發(fā)生了基因突變有關(guān)聯(lián)。

4.1.3 HBV前S1抗原與谷丙轉(zhuǎn)氨酶的相關(guān)性 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）是肝臟的相關(guān)指標(biāo)，血液中檢出高水平的ALT，主要是由于肝臟細(xì)胞發(fā)生了損害。所以肝臟部位的病變，如病毒性肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝膿腫、肝癌等肝臟疾病都會(huì)導(dǎo)致血液中的ALT不同程度的升高。ALT與肝細(xì)胞受損程度直接相關(guān)，是反映肝細(xì)胞受損和壞死的指標(biāo)。

王小杰等[13]從臨床選取了200例乙肝患者的標(biāo)本，并對(duì)這些標(biāo)本分別進(jìn)行HBV前S1抗原和ALT檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示159例的ALT升高組中前S1抗原陽(yáng)性123例，陽(yáng)性率達(dá)77.4%，在41例的ALT正常組中前S1抗原陽(yáng)性16例，陽(yáng)性率達(dá)39%。分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可以看出肝細(xì)胞早期損傷時(shí)，前S1抗原反應(yīng)較晚，而ALT反應(yīng)出現(xiàn)相對(duì)較早。所以前S1抗原和ALT的聯(lián)合檢測(cè)一定程度上可作為慢性乙型肝炎患者的復(fù)檢指標(biāo)，從而指導(dǎo)該類(lèi)患者的下一步治療。而林鳳金等[14]的研究中其選取的195例ALT正常的HBV感染無(wú)癥狀HBsAg陽(yáng)性者中前S1抗原陽(yáng)性的有47例，陽(yáng)性率占24.1%，說(shuō)明HBV攜帶者在ALT正常情況時(shí)也不能排除其病毒復(fù)制的發(fā)生，也同樣印證了前S1抗原和ALT聯(lián)合檢測(cè)的必要性和互補(bǔ)性。

4.1.4 HBV前S1抗原與HBV-DNA的相關(guān)性 乙肝前S1抗原與HBV-DNA有較好的相關(guān)性。Xia等[15]發(fā)現(xiàn)乙肝前S1抗原能反映乙肝病毒的感染，檢測(cè)結(jié)果顯示與HBV-DNA相關(guān)。羅慧琴等[16]檢測(cè)了225例標(biāo)本的HBV血清標(biāo)志物和前S1抗原及HBV-DNA，結(jié)果大三陽(yáng)組前S1抗原陽(yáng)性率為96.66%，HBV-DNA陽(yáng)性率為95%；小三陽(yáng)組前S1抗原陽(yáng)性率為93.10%，HBV-DNA陽(yáng)性率為50.86%；在HBsAg陽(yáng)性標(biāo)本中，前S1抗原陽(yáng)性率為94.74%，HBV-DNA陽(yáng)性率為66.32%，這提示了HBV-DNA和HBV前S1抗原有較高的相關(guān)性，對(duì)其進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)有利于乙肝病情的判斷和診治，提高乙肝療效。許多資料研究也證實(shí)了前S1抗原與HBV-DNA的較高符合率，前S1抗原可作為乙肝復(fù)制的標(biāo)志[17-20]。

徐新蓉等[21]對(duì)1886份標(biāo)本進(jìn)行乙肝五項(xiàng)，HBV前S1抗原、HBV-DNA含量檢測(cè)，結(jié)果檢測(cè)出前S1抗原陽(yáng)性316例，陽(yáng)性率為16.76%，HBV-DNA陽(yáng)性245例，陽(yáng)性率為13%。而在280例的HBV-DNA陽(yáng)性標(biāo)本中，前S1抗原陰性的有35例，前S1的漏查率為12.5%，而同時(shí)在前S1抗原陽(yáng)性標(biāo)本中又有22.4%的HBV-DNA漏查率，這提示了前S1抗原與HBV-DNA既關(guān)聯(lián)又交叉，又各具獨(dú)立性，兩者相互依存并且相互補(bǔ)充。從這兩者相互獨(dú)立性來(lái)講，單純地以HBV前S1抗原指標(biāo)來(lái)代替HBV-DNA檢測(cè)是不可取的。除此，還觀察了HBV-DNA含量與前S1抗原陽(yáng)性率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)前S1抗原的陽(yáng)性可能間接反映了HBV的高拷貝復(fù)制。

4.2 HBV前S1抗原在各類(lèi)肝臟疾病中的應(yīng)用價(jià)值

4.2.1 HBV前S1抗原在急性肝臟疾病中的應(yīng)用價(jià)值 人體一旦感染HBV后，機(jī)體對(duì)其產(chǎn)生免疫應(yīng)答，生成前S1抗體，所以在HBV感染的早期就能檢測(cè)到前S1抗原，可以將其作為HBV感染早期的診斷指標(biāo)[22]。急性肝炎感染時(shí)，由于HBV病毒的入侵，宿主引起免疫應(yīng)答，前S1抗原具有很強(qiáng)的免疫原性，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，而此時(shí)前S1抗體的出現(xiàn)說(shuō)明了急性HBV病情趨于緩解，是急性肝炎轉(zhuǎn)變?yōu)榛謴?fù)期的標(biāo)志。同時(shí)在急性乙型肝炎時(shí)，密切監(jiān)測(cè)前S1抗原轉(zhuǎn)陰情況可對(duì)HBsAg的轉(zhuǎn)陰作出預(yù)測(cè)，若在急性肝炎早期觀察到前S1抗原轉(zhuǎn)陰，則預(yù)示良好的預(yù)后，其免疫清除的效果較好，病程較短[23]。由此可見(jiàn)，對(duì)急性乙型肝炎患者進(jìn)行HBV前S1抗原及抗體的檢測(cè)能夠輔助判斷其病情程度和預(yù)后。

4.2.2 HBV前S1抗原在慢性肝臟疾病中的應(yīng)用價(jià)值 有資料顯示，HBcAg陽(yáng)性組和陰性組的前S1抗原檢出率比較，陽(yáng)性組明顯高于陰性組，說(shuō)明了前S1抗原與HBcAg密切關(guān)聯(lián)，提示了慢性肝炎患者若無(wú)條件開(kāi)展肝組織活檢和免疫組化檢測(cè)可以通過(guò)檢測(cè)前S1抗原大致了解HBcAg是否存在，從而輔助判斷HBV病毒的復(fù)制及預(yù)后[24]。endprint

拉米夫定是治療慢性乙型肝炎患者的一種藥物，它可以通過(guò)抑制HBV-DNA的多聚酶來(lái)抑制病毒復(fù)制[25]。陳潔等[26]的研究結(jié)果顯示前S1抗原在監(jiān)測(cè)拉米夫定的抗病毒療效方面具有重要意義，前S1抗原陽(yáng)性時(shí)，表明慢性乙型肝炎患者的肝臟損傷嚴(yán)重，但經(jīng)拉米夫定治療后，前S1抗原漸漸陰轉(zhuǎn)，所以前S1抗原有輔助判斷慢性乙型肝炎患者的抗病毒療效作用。還有學(xué)者認(rèn)為，針對(duì)乙肝病毒前S1基因同聚嘌呤區(qū)，加入反基因鎖核酸能夠有效抑制慢性肝炎病毒的復(fù)制，為慢性乙型肝炎的治療提供了有效的靶基因，也為反基因治療提供了理論依據(jù)[27]。除此，文獻(xiàn)顯示，在慢性乙型肝炎患者的治療中，聚乙二醇干擾素α-2a同樣可以抑制病毒復(fù)制，使得慢性乙型肝炎患者獲得較好的前S1抗原和HBeAg的轉(zhuǎn)陰率[28]。

4.2.3 HBV前S1抗原在肝硬化及肝癌疾病中的應(yīng)用價(jià)值 前S1抗原是HBV病毒復(fù)制的標(biāo)志，近些年來(lái)在臨床上的檢測(cè)應(yīng)用越來(lái)越普遍。前S1抗原的陽(yáng)性率以慢性活動(dòng)性肝炎患者最高，說(shuō)明HBV的活動(dòng)性復(fù)制伴有肝臟的損害，若檢測(cè)到前S1抗原的持續(xù)陽(yáng)性，則說(shuō)明HBV在體內(nèi)的持續(xù)性復(fù)制，此時(shí)需警惕該類(lèi)患者向肝硬化和肝癌疾病方向轉(zhuǎn)變，說(shuō)明了前S1抗原也可用來(lái)輔助判斷慢性乙型肝炎的慢性發(fā)展程度及預(yù)后。此外，有文獻(xiàn)研究顯示乙肝前S區(qū)的缺失突變與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，也是肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[29-30]。

對(duì)于世界性流行的乙型肝炎病毒，預(yù)防、控制、治療乙肝的道路必定任重而道遠(yuǎn)，而自20世紀(jì)80年代起研究報(bào)道的HBV前S1抗原為探索HBV的發(fā)展機(jī)制、對(duì)其進(jìn)行診斷、治療及預(yù)后判斷打開(kāi)了新的篇章。然而，前S1抗原在持續(xù)陽(yáng)性導(dǎo)致的乙肝慢性發(fā)展，甚至發(fā)展為肝硬化、肝癌的具體機(jī)制還不完善，還有HBV基因不斷變異帶來(lái)新的問(wèn)題，所以對(duì)前S1抗原的研究還需不斷加強(qiáng)。相信隨著對(duì)HBV前S1抗原的進(jìn)一步探索研究，其在乙肝的診斷及治療上的更大價(jià)值會(huì)不斷地被發(fā)現(xiàn)和利用，從而造福人類(lèi)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ott JJ，Stevens GA，Groeger J，et al. Global epidemiology of hepatitis B virus infection：new estimates of age—specific HBsAg seroprevalence and endemicity [J]. Vaccine，2012，30（12）：2212-2219.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].臨床肝臟病雜志，2015，31（12）：1941-1954.

[3] 劉佩，趙旭鴻.乙肝五項(xiàng)、HBV-DNA定量及乙肝前S1抗原聯(lián)合檢測(cè)用于診斷乙肝的臨床價(jià)值分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2016，23（11）：1275-1278.

[4] 陳華宏，陳謀，洪潔華，等.乙肝前S1抗原在乙肝診療中的臨床價(jià)值以及與HBV-DNA相關(guān)性研究[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2017，35（1）：102-109.

[5] 譚磊，韓愈，石慶芬.乙型肝炎病毒前S1抗原陽(yáng)性檢驗(yàn)價(jià)值分析[J].中外醫(yī)療，2017，36（3）：69-71.

[6] 于海濱，翟云，孫亞男，等. HBeAg陰性及HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的臨床特征比較[J].中國(guó)臨床醫(yī)生雜志，2017，45（2）：35-38.

[7] Wang LP，Han FZ，Yan XP，et al. Relationship between hepatitis B virus reverse transcriptase 181 mutation and S gene mutation in hepatitis B virus chronically infected patients. [J]. Cell MolBiol，2016，62（12）：18-23.

[8] Deng JJ，Kong KE，Gao WW，et al. Interplay between SIRT1 and hepatitis B virus X protein in the activation of viral transcription [J]. Biochim Biophys Acta，2017，1860（4）：491-501.

[9] 紀(jì)冬，成軍，韓萍，等.噬菌體展示技術(shù)在HBV前-S1蛋白反式激活基因1啟動(dòng)子DNA的結(jié)合蛋白篩選中的應(yīng)用[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2012，6（4）：263-267.

[10] 冷俊，周曄，郁森，等.前S1抗原與HBV血清標(biāo)志物的相關(guān)性及臨床意義[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，12（7）：509-510.

[11] 熊格，喬斌，李艷.乙型肝炎患者前S1抗原與HBV-DNA和HBeAg的相關(guān)性研究[J].海南醫(yī)學(xué)，2016，27（8）：1225-1227.

[12] Castelain S，Descamps V，Brochot E. High association of T1858-G1896 precore mutations with impaired base pairing and high hepatitis B virus DNA levels in HBeAg-negativechronically infected patients [J]. Arch Virol，2017，162（7）：1913-1920.

[13] 王小杰，于宏亮.乙肝患者前S1抗原與乙肝五項(xiàng)及ALT聯(lián)合檢測(cè)的意義[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2015，10（10）：56-57.

[14] 林鳳金，梁雅. 282例乙肝感染無(wú)癥狀表面抗原陽(yáng)性者血清ALT與乙肝前S1抗原的檢測(cè)[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2012，12（1）：73-74.endprint

[15] Xia F，Xu YH，Zheng MJ，et al. Comparative analysis of hepatitis B virus large protein，hepatitis B virus-DNA and Pre-S1 antigen in evaluating serum hepatitis B virus replication [J]. Zhonghua Yu Fang Yi Xue，2017，51（6）：501-505.

[16] 羅慧琴，王志剛，李玲，等.乙肝患者血清標(biāo)志物與前S1抗原及HBV-DNA相關(guān)性分析[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，34（24）：3337-3338.

[17] 王書(shū)華，張立平，陳六生.乙型肝炎病毒前S1抗原陽(yáng)性在乙型肝炎病情診斷及預(yù)后判斷中的應(yīng)用[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2016，37（1）：101-102.

[18] 王碧玉，黃燕妮.乙肝兩對(duì)半定量、乙肝DNA定量與乙肝前S1抗原聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義[J].海南醫(yī)學(xué)，2016， 27（7）：1182-1184.

[19] 蔣姣姣，孟偉，李萍.HBV前S1抗原、HBV血清標(biāo)志物和HBV-DNA的檢測(cè)結(jié)果分析[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016， 37（9）：1036-1037.

[20] 王鳳敏，李志.乙肝不同血清模式及乙肝DNA定量與前S1抗原聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義[J].國(guó)際病毒學(xué)雜志，2016，23（2）：105-107.

[21] 徐新蓉，龔國(guó)富，馬萍.HBV前S1抗原與乙型肝炎五項(xiàng)及HBV-DNA水平關(guān)系分析[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，34（8）：1029-1031.

[22] 張靜秋.急性乙型肝炎患者前S1抗原與前S1抗體檢測(cè)的臨床意義[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2015，13（32）：129.

[23] 張小丹，任珊，于海濱，等.急性乙型肝炎患者前S1抗原與前S1抗體檢測(cè)的臨床意義[J].傳染病信息，2012， 25（4）：229-231.

[24] 王曉霖，黃少軍，楊京.前S1抗原在慢性乙型肝炎病毒復(fù)制中的作用[J].肝臟，2011，16（6）：510-511.

[25] 邱冰峰，徐騏，徐湯舟，等.富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的療效觀察[J].中華肝臟病雜志，2016，24（4）：307-309.

[26] 陳潔，鄭瑞丹，徐成潤(rùn)，等.拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者的療效與前S1抗原變化的關(guān)系[J].肝臟，2011，16（2）：100-102.

[27] 鄧益斌，溫旺榮.反基因鎖核酸體外抑制乙肝病毒前S1基因表達(dá)[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2013，33（6）：722-725.

[28] 王元海，周瓊.聚乙二醇干擾素α-2a對(duì)乙肝病毒復(fù)制以及慢性乙型肝炎患者抗原指標(biāo)轉(zhuǎn)陰的影響[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，19（5）：735-737.

[29] 卓傳尚，柳麗娟，謝?；?，等.乙型肝炎病毒包膜蛋白誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞系內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的研究[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志，2016，10（3）：375-379.

[30] Sinn DH，Choi MS，Gwak GY，et al. Pre-S mutation is a significant risk factor for hepatocellular carcinoma development：a long-term retrospective cohort study [J]. Dig Dis Sci，2013，58（3）：751-758.

（收稿日期：2017-06-05 本文編輯：李岳澤）endprint