阿不都外力?阿不都克里木++斯拉甫?艾白++王平山++玉蘇甫?買提努爾

摘要：本研究針對骨質疏松癥維吾爾醫(yī)診療方案進行多中心臨床病歷回顧性調查，收集患者人口學、診斷學、治療學、療效評價、護理學等資料信息，進行整理研究，歸納分析其主癥和次癥表現，將骨質疏松癥分為異常黑膽質型和異常黏液質型，建立骨質疏松癥的維吾爾醫(yī)辨證分型標準。從骨痛、骨密度、生存質量3個方面，并結合臨床癥狀及維吾爾醫(yī)證候改善情況進行療效判定。在此基礎上，按照國家新藥審評的技術要求和程序，研究制定維藥新藥治療骨質疏松癥的臨床研究指導原則（草案）。

關鍵詞：骨質疏松癥；維吾爾醫(yī)藥；臨床研究指導原則

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.10.001

中圖分類號：R291.5；R274.91 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）10-0001-04

Clinical Research Guidelines for Treatment of Osteoporosis with New Uyghur Medicine （Draft） Abuduwaili Abudukelimu1， Silafu Aibai2， WANG Ping-shan3， Yusufu Maitinuer1， Muhamaiti Wusiman3， ZHANG Hong3， BAI Lian-sheng3， LI Jin-feng3， LI Zhi-jian2， Abudujilili Abuduaini2， LI Gong-shu4， LIU Bing-lin4， PEI Xiao-jing4， ZHOU Bei4 （1. Xinjiang Uyghur Medicine Hospital， Urumqi 830049， China； 2. Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine， Urumqi 830049， China； 3. Xinjiang Uyghur Autonomous Region Food and Drug Administration， Urumqi 830002， China； 4. Center for Drug Evaluation， CFDA， Beijing 100045， China）

Abstract： In this study， retrospective multi-center study on medical records of Uyghur medicine diagnosis and treatment program of osteoporosis was done and demographic， diagnostic， therapeutic， efficacy evaluation and nursing data and other information were collected. The main and secondary disease manifestations of osteoporosis were analyzed inductively. Osteoporosis was divided into 2 types in Uyghur medicine field， which were abnormal Savda type and abnormal Balgham type. Uighur medicine syndrome type standards of osteoporosis were established. Treatment efficacy was evaluated according to bone pain， bone density， life quality， and improvement of clinical symptoms and Uyghur medical symptoms. On this basis， in accordance with the technical requirements of the national drug review， the study developed clinical research guidelines for the treatment of osteoporosis with new Uyghur medicine （draft）.

Key words： osteoporosis； Uyghur medicine； clinical research guidelines

骨質疏松癥（osteoporosis）是以骨量低下、骨微結構破壞，導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全

基金項目：新疆維吾爾自治區(qū)科技計劃（201333101）

通訊作者：斯拉甫·艾白，E-mail：aibai@263.net

身性骨病[1-2]。2001年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）提出，骨質疏松癥是以骨強度下降、骨折風險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病。骨強度反映了骨骼的2個主要方面，即骨礦密度和骨質量。該病可發(fā)生于不同性別和任何年齡，但多見于絕經后婦女和老年男性。骨質疏松癥分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性骨質疏松癥又分為絕經后骨質疏松癥（Ⅰ型）、老年性骨質疏松癥（Ⅱ型）和特發(fā)性骨質疏松（包括青少年型）3種。絕經后骨質疏松癥一般發(fā)生在婦女絕經后5～10年內；老年性骨質疏松癥一般指老人70歲后發(fā)生的骨質疏松；繼發(fā)性骨質疏松癥指由任何影響骨代謝疾病或藥物所致的骨質疏松癥；而特發(fā)性骨質疏松主要發(fā)生在青少年，病因尚不明。疼痛、脊柱變形和發(fā)生脆性骨折是骨質疏松癥最典型的臨床表現[3-4]。本指導原則用于維藥治療原發(fā)性骨質疏松癥臨床研究的試驗設計。endprint

本病屬維吾爾醫(yī)學“外吉歐力再合日”（腰背痛）和“外吉歐力開臺尼”（腰痛）范疇。維吾爾醫(yī)認為，骨質疏松癥由異常黏液質和異常黑膽質停留在脈管、骨膜內，降低骨骼的庫瓦依提臺比業(yè)（營養(yǎng)力）、庫外依提那密業(yè)（生長力）、庫外依提木色維熱（成形力）而引起[5]。本課題組針對骨質疏松癥的維吾爾醫(yī)診療方案，進行多中心臨床病歷回顧性調查，收集人口學、診斷學、治療學、療效評價、護理學等資料信息，進行整理研究分析，以此為基礎，明確了本病的維吾爾醫(yī)證候要素的診斷及療效評價指標及其貢獻度，制定了骨質疏松癥維吾爾醫(yī)診療指南，以及維藥新藥治療骨質疏松癥臨床研究指導原則（草案）。研究者應根據現行法規(guī)與技術要求，結合試驗藥物的維吾爾醫(yī)組方特點、臨床前研究結果，確定臨床試驗目的和目標適應癥。依據臨床研究一般原則，結合試驗藥物臨床前研究結果，確定藥物的安全性、有效性觀察重點，進行臨床試驗設計。

1 試驗設計

新藥臨床試驗要遵循隨機、對照、盲法的臨床試驗原則[6-7]。維藥新藥臨床試驗的主要目的是通過不同的臨床試驗探索或確證新藥對目標適應癥的一個或幾個方面的作用，得出藥物有效性和安全性證據。不同藥物有著不同的藥理作用特點、研究基礎和背景，同時，研究過程中又有著不同的研究階段與分期，因此，每個獨立的臨床試驗均需確定不同的試驗目的，以便回答不同的臨床問題。由于試驗目的不同，臨床試驗設計也會有很大區(qū)別。

維藥新藥在臨床試驗前，應充分了解藥物處方特點、研究基礎、研究背景、研究階段、研究分期及疾病的特點和臨床實際情況，同時，在考慮臨床試驗難易程度和臨床可操作性的基礎上，確定合理的臨床試驗目的。根據試驗目的，確定科學、合理和可行的臨床試驗方案。臨床試驗設計應注重觀察試驗藥物在同類藥物中的作用特點，以期體現出藥物的上市價值。

2 臨床定位

臨床治療骨質疏松癥的終點目標是避免脆性骨折或降低骨折發(fā)生率，階段性目標包括升高骨量或延緩骨質繼續(xù)丟失、改善骨代謝、減輕或緩解臨床癥狀和維吾爾醫(yī)證候表現、降低跌倒危險（包括增加肌肉力量和平衡能力）等。本指導原則用于指導維藥治療原發(fā)性骨質疏松癥，包括絕經后骨質疏松癥和男性骨質疏松癥臨床研究的試驗設計。由于絕經后骨質疏松癥和男性骨質疏松癥的病理機制各有不同，臨床表現、證候類型、治則治法等有一定區(qū)別，因此，臨床試驗應作為2個病種分別設計觀察。

3 診斷標準

3.1 西醫(yī)診斷標準

參照《中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識（第三稿·2014版）》[8]、《原發(fā)性骨質疏松癥診治指南（2011年）》[1]。骨質疏松癥診斷一般以骨量減少、骨密度下降和/或發(fā)生脆性骨折等為依據。①在沒有外傷或輕微外傷情況下發(fā)生了脆性骨折，即可診斷。②基于骨密度測量的診斷標準：目前通行的可靠方法是雙能X線吸收法（DXA），將檢測結果與同性別、同種族峰值骨密度進行比較，T值≥-1.0SD為正常，-2.5SD

3.2 維吾爾醫(yī)證候診斷標準

參考“十二五”國家科技支撐計劃課題《維醫(yī)藥治療慢性前列腺炎等5種優(yōu)勢病種特色療法臨床療效評價研究》（2010BAI27B03）的子課題《維醫(yī)藥治療骨質疏松癥特色療法的臨床療效評價研究》制訂的“骨質疏松癥的診療指南”和《中國醫(yī)學百科全書·維吾爾醫(yī)學分卷（第四冊）》 [5]。

3.2.1 異常黑膽質型 主癥：腰背髖冷痛，腰脊酸軟，全身骨關節(jié)刺痛。次癥：脈沉慢無力，皮膚色黯，口淡渴，眼白淡紫，性功能減退，小便顏色淺褐色，大便硬，身疲體倦，肢體痿弱不用，常伴關節(jié)痙攣。舌象：舌細，舌苔灰色。脈象：脈沉慢無力。

3.2.2 異常黏液質型 主癥：全身或腰背疼痛，腰膝酸軟無力甚則彎腰，駝背。次癥：皮膚濕寒，面色白，小便清長，夜尿頻繁，腋汗，男子陽痿遺精，女子閉經，喜溫喜按，神疲乏力，屈伸不利，步履艱難，畏寒肢冷，腰膝以下尤甚，面浮肢腫。舌象：舌粗，舌苔白色。脈象：脈慢弱無力。

4 納入標準

①符合西醫(yī)骨質疏松癥診斷標準（脆性骨折或/和T值≤-2.5SD者）。根據試驗目的、處方特點及臨床前研究結果制定合適的受試者；②符合原發(fā)性骨質疏松癥的維吾爾醫(yī)分型、證候；③是否有脆性骨折史；④絕經后骨質疏松癥和男性骨質疏松癥應作為2個病種分別觀察。a.以絕經后骨質疏松癥為目標人群者，年齡應>45周歲且自然絕經2年以上；以男性骨質疏松癥為目標人群者，年齡應≥70歲。b.受試者的年齡原則上不設上限，但受試者的選擇應符合倫理學要求。⑤簽署進入研究知情同意書。

5 排除標準

排除標準需根據藥物的特點、目標適應癥的情況，考慮有效性、安全性及倫理學等因素合理制定。①一般應排除合并嚴重心臟病、嚴重肝腎功能不全、惡性高血壓、嚴重心力衰竭、嚴重心律失常、腰椎或髖部有內置物、骨軟化癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、精神病及其他影響骨代謝的疾病和藥物應用者。②排除過敏體質及對多種藥物過敏者。

6 終止或退出標準

試驗過程中受試者新發(fā)骨折時，該受試者一般應退出試驗，并采取必要的治療措施。臨床試驗中發(fā)現試驗藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值，或臨床試驗中發(fā)生嚴重安全性問題，應及時中止試驗，進行相應的治療，以保證受試者的安全。試驗中出現嚴重不良事件的，應及時終止試驗，并按相關管理規(guī)定上報。

7 對照藥的選擇

可選擇安慰劑對照或陽性藥物對照。在符合倫理的前提下，應盡量進行安慰劑對照試驗，可采用加載試驗設計，即基于基礎治療的安慰劑對照，基礎治療包括每日服用適量的元素鈣和維生素D，試驗組和安慰劑組的劑量應保持完全一致。如果選用陽性藥物對照，陽性藥物應具有充分的臨床有效性證據、在功能主治方面首先考慮同一證候的維醫(yī)藥，體現與試驗藥物具有可比性；若采用等效或非劣效設計，界值應得到清楚論證。

8 療程

根據臨床試驗目的、藥物處方特點和主要療效指標的變化特點，設定合理的療程和觀察時點。療程至少12個月。

9 觀測指標與觀察時點

9.1 安全性觀測指標

安全性觀測指標包括一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標。每個試驗均應根據試驗藥物作用特點、臨床前毒理試驗結果、可能出現的不良反應的臨床表現、檢測指標異常、嚴重程度及其處理措施，確定安全性觀測指標，以便客觀評價其安全性。試驗過程中應加強對受試者的保護，若出現不良事件和實驗室指標的異常，應及時觀察患者伴隨癥狀，并及時復查、跟蹤，分析原因，并合理報告不良反應。應根據試驗目的的不同，設計觀測的時點。

9.2 療效性觀測指標

以臨床主要癥狀積分值變化率為主要療效指標，根據骨質疏松癥的病理變化，對腰背疼痛的誘發(fā)或加重因素進行更為細致的觀察，如靜息痛、活動痛、翻身痛、負重痛等，判定療效。還可根據試驗藥物和證候特點增加相關癥狀進行觀察。

臨床癥狀和維吾爾醫(yī)證候的有效性，根據減分率界值，采用證候癥狀轉化指數進行判定和評價。同時，選擇適當的時點檢測骨密度和骨轉換標志物，以監(jiān)測骨質疏松的病情變化。也可測量胸腰椎側位X線片和身高。

原發(fā)性骨質疏松癥若定位于降低骨折發(fā)生率，以脆性骨折發(fā)生率為主要療效指標。同時，選擇骨密度和骨轉換標志物作為次要療效指標。

若定位于減少骨丟失，以骨密度和/或骨轉換標志物等為主要療效指標。同時，觀察維吾爾醫(yī)證候變化。

若定位于減輕或緩解臨床癥狀，以臨床常見癥狀積分值變化為主要療效指標。同時，選擇骨密度和骨轉換標志物作為次要療效指標。

9.3 觀察時點

在觀察過程中統(tǒng)計骨折發(fā)生率。同時，骨密度每年檢測1次，骨轉換標志物3～6個月檢測1次，臨床癥狀每月觀察記錄1次。

10 合并用藥

原發(fā)性骨質疏松癥的發(fā)病年齡段常常合并高血壓、高脂血癥、糖尿病等內科疾病，應注意評價合并用藥對試驗藥物療效和安全性的影響。應預先明確規(guī)定對有效性和安全性評價有影響的不應使用的中、西藥物。應注意對合并用藥進行如實詳細記錄。

11 試驗的質量控制

原發(fā)性骨質疏松癥發(fā)病與患者生活方式有密切關系，若臨床試驗前與臨床試驗時受試者活動量、飲食習慣有較大的變化，則可影響對受試者病情的客觀判斷。因此，在臨床試驗過程中，應保持試驗前后每日活動量和飲食習慣相對一致，注意生活方式對療效評價的影響，保證組間可比性，以避免活動量和飲食習慣的變化影響療效評價。對于需要主觀評價的指標，質量控制至關重要。建議臨床試驗前對研究者進行一致性的培訓和考核。

12 隨訪

根據試驗目的不同，決定是否進行隨訪及隨訪的方式、時點、內容等。若以骨折發(fā)生率為主要療效指標，有必要定期隨訪，對骨痛、骨密度、生存質量進行評估，利用雙能X線骨密度儀檢測骨密度以反映藥物治療的效果。一般情況下應6～12個月監(jiān)測1次骨密度，服藥1年以上者要監(jiān)測肝、腎功能。

13 療效與安全性評價

13.1 療效評價方法

臨床療效評價從骨痛、骨密度、生存質量3個方面進行評估。骨痛采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）測量，評分降低≥3；骨密度采用雙能X線骨密度儀測量，T值>-1SD；生存質量采用SF-36量表（the MOS 36-item short-form health survey）測量，量表分值越高，健康狀況越好。

13.2 骨質疏松癥療效評價標準

13.2.1 臨床療效 臨床痊愈：骨痛癥狀消失，評分降低3個級別；顯效：骨痛癥狀明顯好轉，評分降低1個級別以上；有效：骨痛癥狀減輕，評分降低不足1個級別；無效：骨痛癥狀無改善。

13.2.2 骨密度及T值測定 采用雙能X線骨密度儀測定治療4、8、12周患者L2～L4椎體、股骨頸、Ward's三角及全髖骨密度和T值，觀察對比試驗藥與對照藥用藥方案對骨質疏松癥患者骨密度的影響。

13.2.3 骨質疏松性骨折發(fā)生率 隨訪過程中觀察對比患者有無骨質疏松性骨折發(fā)生、骨質疏松性骨折發(fā)生率，以評價2種治療方案對骨質疏松性骨折風險的降低效果。

13.3 證候療效評價標準

臨床控制：證候癥狀及體征消失或基本消失，轉化指數≥95%；顯效進步：證候癥狀及體征明顯改善，轉化指數≥70%，<95%；進步：證候癥狀及體征均有好轉，轉化指數≥30%，<70%；無效：證候癥狀及體征均無明顯改善，甚或加重，轉化指數<30%。轉化指數（%）=（原始條目數-實有條目數）÷原始條目數×100%。

13.4 安全性分析

采用χ2檢驗或Fisher精確概率法比較不良事件發(fā)生率，列表描述本次試驗所發(fā)生的不良事件；列表顯示實驗室檢驗結果在試驗前后正常/異常變化情況及研究結束時實驗室結果異常且有臨床意義者清單。

參考文獻：

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[2] 謝雁鳴，宇文亞，董?；郏?原發(fā)性骨質疏松癥中醫(yī)臨床實踐指南（摘錄）[J].中華中醫(yī)藥雜志，2012，27（7）：1886-1890.

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[4] 喬芳，常靜.骨質疏松流行病學調查分析[J].中國實用醫(yī)藥，2014， 30（7）：271-272.

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[6] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（局令第3號）

[EB/OL].[2003-08-06].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html.

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[8] 中國老年學學會骨質疏松委員會.中國人骨質疏松癥診斷標準專家共識（第三稿·2014版）[J].中國骨質疏松雜志，2014，20（9）：1007-1010.

（收稿日期：2017-01-23）

（修回日期：2017-05-16；編輯：陳靜）endprint