文/ Sharon Nowak

喂料機(jī)在制藥連續(xù)式生產(chǎn)中的性能改善

文/ Sharon Nowak

能夠?qū)崿F(xiàn)精確喂料和連續(xù)補(bǔ)料的失重喂料機(jī)設(shè)備——對(duì)固體制劑連續(xù)式生產(chǎn)過(guò)程起著至關(guān)重要的作用。隨著制藥行業(yè)繼續(xù)調(diào)研和采納連續(xù)生產(chǎn)，失重式（LIW）喂料機(jī)的作用以及這種喂料機(jī)帶來(lái)的精確喂料和連續(xù)補(bǔ)料能力將越發(fā)重要。美

國(guó)食品與藥品管理局（FDA）最近批準(zhǔn)了2種采用連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)生產(chǎn)的固體制劑配方，這次里程碑式的批準(zhǔn)讓全球藥業(yè)界注意到連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)。隨著制藥行業(yè)繼續(xù)調(diào)研和采納連續(xù)生產(chǎn)，失重式（LIW）喂料機(jī)的作用以及這種喂料機(jī)帶來(lái)的精確喂料和連續(xù)補(bǔ)料能力將越發(fā)重要。補(bǔ)料方法的重要性、補(bǔ)料過(guò)程中的控制算法、補(bǔ)料設(shè)備反應(yīng)時(shí)間以及補(bǔ)料料斗的尺寸都是重要的變量，但這些變量經(jīng)常在設(shè)計(jì)連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)時(shí)被忽視。本文概述了補(bǔ)料過(guò)程中一些重要的考慮因素。以及這些因素對(duì)失重式喂料機(jī)的精度的影響，其對(duì)整個(gè)連續(xù)生產(chǎn)過(guò)程的影響。

圖1 安裝在圓盤(pán)式重量傳感器上的Coperion K-Tron公司失重式喂料機(jī)

失重式喂料

失重式喂料機(jī)通過(guò)稱量整個(gè)喂料機(jī)、料斗和料斗內(nèi)物料的重量來(lái)控制喂料量（如圖1所示)。通過(guò)控制喂料裝置的速度就可以得到一個(gè)等于設(shè)定喂料速度的每單位時(shí)間系統(tǒng)失重量。作為失重式喂料過(guò)程的緊密組成部分，向經(jīng)過(guò)稱重的料斗內(nèi)補(bǔ)充物料是必需的。多種制藥生產(chǎn)過(guò)程均需要這種補(bǔ)料。這些生產(chǎn)過(guò)程包括連續(xù)擠出（熱融和濕法制粒擠出）、連續(xù)直接壓片和連續(xù)濕法制粒。

喂料機(jī)補(bǔ)料?？梢圆捎檬謩?dòng)方式或自動(dòng)方式補(bǔ)料。手動(dòng)方式意味著由設(shè)備操作者將一定數(shù)量的散料投入到喂料機(jī)料斗內(nèi)，隨后生產(chǎn)過(guò)程繼續(xù)。而自動(dòng)方式意味著處于喂料系統(tǒng)控制下的補(bǔ)料設(shè)備從上游供料源將物料添加到喂料機(jī)料斗。

過(guò)去，在整個(gè)補(bǔ)料階段全程采用恒定的電機(jī)轉(zhuǎn)速，這個(gè)轉(zhuǎn)速對(duì)應(yīng)于與馬上就要進(jìn)入補(bǔ)料階段之前失重喂料階段的電機(jī)轉(zhuǎn)速。舉例來(lái)說(shuō)，在系統(tǒng)感測(cè)到需要給供應(yīng)料斗補(bǔ)料之前最近時(shí)刻的轉(zhuǎn)速平均為60 RPM，則轉(zhuǎn)速將在本次補(bǔ)料作業(yè)期間保持在這個(gè)60 RPM的速度。在補(bǔ)料完成后，物料穩(wěn)定下來(lái)，喂料機(jī)感測(cè)到正在適當(dāng)減輕的系統(tǒng)重量，則喂料機(jī)返回至失重模式，此時(shí)轉(zhuǎn)速再次變成了控制參數(shù)。

這種技術(shù)存在2個(gè)相關(guān)問(wèn)題，第一，在補(bǔ)料期間，喂料機(jī)只作為體積式喂料機(jī)工作。第二，在再次進(jìn)入真正的失重模式時(shí)，喂料機(jī)速度有可能發(fā)生突然變化，導(dǎo)致在一定程度上延長(zhǎng)的偏離設(shè)定流量時(shí)間段，直至喂料機(jī)穩(wěn)定進(jìn)入新的正確流速為止。

如圖2所示繪制了一幅料斗重量對(duì)時(shí)間的變化曲線圖，圖中顯示出正在下降的重量信號(hào)，其斜率即為喂料速率（每單位時(shí)間內(nèi)系統(tǒng)重量的變化量）。請(qǐng)注意，在進(jìn)入補(bǔ)料作業(yè)階段之前，料斗并沒(méi)有完全倒空，主要用于確保在球斗中形成一直存在的物料供應(yīng)流，讓喂料過(guò)程可以不間斷繼續(xù)執(zhí)行。另外，如果不存足夠的物料在球斗中，則在補(bǔ)料過(guò)程當(dāng)中，正在進(jìn)入并且可能夾雜空氣的物料形成的不斷增大的壓力有可能導(dǎo)致物料不受控制地猛沖流過(guò)喂料機(jī)。

圖2 失重補(bǔ)償給料工作原理

圖3 智能加料控制概念

即使有發(fā)揮著隔離作用的物料存在，隨著料斗的注滿，計(jì)量區(qū)域內(nèi)的物料堆堆密度也將升高。在補(bǔ)料期間螺桿轉(zhuǎn)速恒定的情況下，這種堆密度上升將導(dǎo)致喂料精度嚴(yán)重降級(jí)（喂料過(guò)多），因?yàn)閷⒂性絹?lái)越多的物料進(jìn)入料斗，并將物料壓實(shí)在料斗的下半部分區(qū)域。精度受到的影響會(huì)達(dá)到多少呢？這個(gè)答案取決于料斗尺寸/幾何形狀以及物料本身的可壓實(shí)性。涉及數(shù)百種物料的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)和現(xiàn)場(chǎng)使用經(jīng)驗(yàn)表明，在實(shí)際使用當(dāng)中，與頂部負(fù)荷相關(guān)的LIW喂料過(guò)多對(duì)于堆密度相對(duì)恒定的物料來(lái)說(shuō)可能處在+/-1%的范圍內(nèi)。但是，對(duì)于粉末和其它堆密度變化顯著的物料，這種變動(dòng)范圍可能高達(dá)+/-10～15%。當(dāng)在連續(xù)生產(chǎn)當(dāng)中處理可以壓實(shí)的藥品粉末時(shí)，這種變動(dòng)有可能顯著影響到精度。

采用智能補(bǔ)料算法，通過(guò)開(kāi)發(fā)一種存儲(chǔ)和趨勢(shì)分析重量與速度關(guān)系的控制方法避免了這些問(wèn)題。這種方法稱為智能補(bǔ)料技術(shù)（SRT），其中拋棄了保持恒定轉(zhuǎn)速的方式。在自動(dòng)補(bǔ)料期間，不再將喂料機(jī)控制系統(tǒng)切換至恒定轉(zhuǎn)速控制方式，而依靠在上一個(gè)喂料周期內(nèi)獲得的趨勢(shì)分析數(shù)據(jù)。隨著料斗清空，針對(duì)對(duì)應(yīng)的電機(jī)速度進(jìn)行趨勢(shì)分析。當(dāng)執(zhí)行補(bǔ)料時(shí)，對(duì)應(yīng)的料斗重量將采用相同的對(duì)應(yīng)電機(jī)速度（如圖3所示）。

補(bǔ)料窗口必須針對(duì)所進(jìn)給的物料及其特性來(lái)進(jìn)行評(píng)估。SRT使得螺桿轉(zhuǎn)速能夠在補(bǔ)料期間逐步降低以精密地抵消物料隨著料斗重量增加而在計(jì)量區(qū)域發(fā)生的物料堆堆密度增大的影響。通過(guò)這種方法，可以在短暫的補(bǔ)料作業(yè)當(dāng)中保持喂料精度。

智能加料技術(shù)

如圖3所示說(shuō)明了智能補(bǔ)料技術(shù)（SRT）方法。其中上圖繪制了凈料斗重量對(duì)時(shí)間曲線圖。開(kāi)始時(shí)，料斗是滿的（凈料斗重量等于補(bǔ)料完成重量），此時(shí)喂料處于有效階段，喂料機(jī)正常工作。隨著凈料斗重量下降，控制器還會(huì)測(cè)定和存儲(chǔ)一組最多可達(dá)100個(gè)的喂料系數(shù)，其中每個(gè)系數(shù)均為在與該喂料系數(shù)相關(guān)聯(lián)的料斗重量點(diǎn)處物料的平均堆堆密度指數(shù)。低喂料系數(shù)表示要求采用更高的螺桿轉(zhuǎn)速才能喂出給定重量的物料，這意味著物料堆密度已經(jīng)降低。相反，較高的喂料系數(shù)反映了較高的物料堆密度，因?yàn)橹恍栎^低的轉(zhuǎn)速就能輸送相同的物料重量。

圖3的中圖顯示了螺桿轉(zhuǎn)速對(duì)時(shí)間曲線圖。在失重式喂料階段的早期部分，螺桿轉(zhuǎn)速相對(duì)恒定，因?yàn)槲沽蠙C(jī)計(jì)量區(qū)域內(nèi)的物料堆密度相對(duì)恒定，比喂料周期后續(xù)時(shí)間段的堆密度高，不會(huì)發(fā)生顯著變動(dòng)。這是因?yàn)榈湫土隙穬?nèi)的上部物料很大程度上得到了下部物料的支撐，而且，依次再得到了料斗下部的錐形斗壁的支撐。隨著喂料作業(yè)的繼續(xù)，料斗料位下降，計(jì)量區(qū)域的頂部負(fù)荷開(kāi)始減輕，導(dǎo)致物料堆密度降低以及為了保持喂料速度所要求的電機(jī)速度的相應(yīng)升高。當(dāng)料斗重量達(dá)到補(bǔ)料要求閾值時(shí)，補(bǔ)料階段開(kāi)始執(zhí)行。在補(bǔ)料過(guò)程期間，SRT以補(bǔ)料請(qǐng)求時(shí)有效的轉(zhuǎn)速開(kāi)始，然后隨著每一個(gè)料斗重量“層”的發(fā)生，通過(guò)應(yīng)用對(duì)應(yīng)的喂料系數(shù)，修改轉(zhuǎn)速。

通過(guò)采用這種更為復(fù)雜的方法，就可以流暢地退出補(bǔ)料階段，返回至真正的失重模式。此外，通過(guò)根據(jù)最近喂料周期歷史數(shù)據(jù)在補(bǔ)料期間控制喂料機(jī)轉(zhuǎn)速，就可以避免采用體積模式，切實(shí)保證喂料精度。

確定補(bǔ)料間隔時(shí)間

一般來(lái)說(shuō)，補(bǔ)料時(shí)段應(yīng)當(dāng)大約為6～10 s。這樣的時(shí)間段能夠確保對(duì)正在進(jìn)給的物料實(shí)施積極的控制，又不會(huì)擾亂下游過(guò)程。但是，對(duì)于許多藥業(yè)生產(chǎn)作業(yè)來(lái)說(shuō)，因?yàn)樽鳂I(yè)的整體時(shí)間跨度更短，補(bǔ)料窗口可以比以上時(shí)間短得多。由于重點(diǎn)在保持喂料機(jī)在大多數(shù)連續(xù)作業(yè)期間處于失重控制之下，經(jīng)常會(huì)采用更為頻繁和更短時(shí)間的補(bǔ)料作業(yè)，典型方式利用補(bǔ)料料斗容積的大約60～80%。這樣的補(bǔ)料窗口對(duì)于喂料機(jī)的整體運(yùn)行可能具有極為關(guān)鍵的意義，并且必須針對(duì)所進(jìn)給的物料及其特性進(jìn)行評(píng)估。

出于這個(gè)原因，在處理任何類型的物料進(jìn)料作業(yè)時(shí)，包括補(bǔ)料作業(yè)，必須研究散裝固體的各項(xiàng)特性，諸如容積堆密度、粒徑、可壓實(shí)度、休止角、透氣性、顆粒形態(tài)以及摩擦角。這些物料特性當(dāng)中的每一項(xiàng)都將在極大程度上不僅影響物料從料斗向喂料機(jī)的流出，而且影響至料斗補(bǔ)料的速度有多快。例如，如果散裝物料具有高透氣性（也就是說(shuō)如果夾雜氣體可以快速?gòu)奈锪袭?dāng)中逸出），則補(bǔ)料可以按最快可行速度執(zhí)行。另一方面，如果散裝物料透氣率低（也就是說(shuō)氣體會(huì)導(dǎo)致散裝物料變得膨松起來(lái)，并且氣體不能快速逸出以致固體不能恢復(fù)至其靜置條件），則必須在補(bǔ)料作業(yè)當(dāng)中謹(jǐn)慎處理，因?yàn)檫@些物料經(jīng)常容易在這種條件下溢出，或者至少會(huì)出現(xiàn)明顯的容積堆密度變化。

例如，如果在補(bǔ)料期間發(fā)生了散裝固體溢出現(xiàn)象，則產(chǎn)品有可能很容易被沖出LIW喂料機(jī)。最低程度上，可能會(huì)在補(bǔ)料期間和剛加完料時(shí)發(fā)生的氣體卷吸效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致容積堆密度大幅變化，這是由于控制系統(tǒng)采用了前期運(yùn)行所產(chǎn)生的控制數(shù)據(jù)，而此時(shí)產(chǎn)品堆密度已經(jīng)比前期高得多了。

空氣卷吸現(xiàn)象發(fā)生的原因在于料斗的快速補(bǔ)料，在這樣的情況下，空氣無(wú)法快速逸出，流經(jīng)正在進(jìn)入的物料，到達(dá)補(bǔ)料料斗的低壓區(qū)域。對(duì)經(jīng)計(jì)重后料斗進(jìn)行排氣處理可以最大程度減少這個(gè)問(wèn)題，但當(dāng)前必須設(shè)置的集塵裝置以及在使用活性材料時(shí)設(shè)置過(guò)濾裝置。充分的排氣將有助于物料沉靜下來(lái)，并有助于更快速恢復(fù)至真正的失重運(yùn)行。

選擇補(bǔ)料裝置

位于喂料機(jī)料斗上方的補(bǔ)料裝置擁有多種選擇。備選方案包括蝶閥，或者，在要求進(jìn)行極高精度控制時(shí)，可以采用其它備選計(jì)量裝置，諸如體積式螺栓喂料機(jī)。此外，經(jīng)常在蝶閥上方使用氣動(dòng)上料機(jī)以便將物料輸送至位于喂料機(jī)料斗上方的接收器內(nèi)。

應(yīng)當(dāng)注意，如果補(bǔ)料系統(tǒng)沒(méi)有考慮到喂料機(jī)料斗的容量、散裝固體的流動(dòng)特性以及散裝物料在各容器之間的距離和可能的貯存容量。如果散裝物料透氣率低，則必須注意避免物料溢出。例如，在從中間散裝容器（IBC）對(duì)喂料機(jī)料斗執(zhí)行補(bǔ)料作業(yè)時(shí)，產(chǎn)品在這些容器內(nèi)的容積經(jīng)常超過(guò)喂料機(jī)料斗的容積。很明顯，除非對(duì)補(bǔ)料閥的開(kāi)啟和閉合周期確立時(shí)間窗口，否則就不可能控制過(guò)補(bǔ)料作業(yè)以避免出現(xiàn)喂料機(jī)料斗溢出的問(wèn)題。這個(gè)時(shí)間窗口可以根據(jù)物料的容積堆密度、休止角（指出喂料機(jī)料斗的靜止料位）以及流經(jīng)加裝裝置的流速計(jì)算出來(lái)。在從料倉(cāng)或IBC當(dāng)中排出物料時(shí)，而且這些裝置有可能配備了流動(dòng)輔助裝置（例如振動(dòng)器或活底料倉(cāng)），則必須特別注意將這些裝置的振動(dòng)與喂料機(jī)料斗隔離開(kāi)，以確保不會(huì)給LIW喂料機(jī)的重量測(cè)量裝置造成任何干擾。

正如以上所述，補(bǔ)料裝置流量必須足夠大以避免超出補(bǔ)料時(shí)間限值。此外，選定補(bǔ)料裝置的流體截止動(dòng)作必須快速。補(bǔ)料流體緩慢收細(xì)式的截止方式?jīng)]有必要地延長(zhǎng)了補(bǔ)料用時(shí)；補(bǔ)料裝置的任何泄漏現(xiàn)象可能造成不可避免的明顯重量擾動(dòng)，但是將一定會(huì)導(dǎo)致正方向上的流量錯(cuò)誤。

將制藥級(jí)真空接收器作為補(bǔ)料裝置。根據(jù)稀相真空轉(zhuǎn)移原理工作的制藥級(jí)接收器，經(jīng)常當(dāng)作補(bǔ)料裝置使用，特別是對(duì)于連續(xù)生產(chǎn)作業(yè)。氣動(dòng)接收器可以在其出口處安裝一個(gè)蝶閥，或者可以作為定體積喂料機(jī)的組成部分，這種喂料機(jī)出口處設(shè)有一個(gè)閥門(mén)。氣動(dòng)系統(tǒng)利用負(fù)壓來(lái)將物料抽吸到一個(gè)單獨(dú)安裝和支撐的真實(shí)接收器內(nèi)。接收器將充填到一個(gè)已經(jīng)確定的料位，并隨后保持這部分物料加注量，直至下方的喂料機(jī)要求執(zhí)行補(bǔ)料為止。在接收器內(nèi)加注的料位取決于料位傳感器。在喂料機(jī)發(fā)出補(bǔ)料要求的時(shí)間點(diǎn)，放料閥門(mén)打開(kāi)，接收器內(nèi)裝物料將排入至喂料機(jī)料斗。在這次釋出物料的同時(shí)，通過(guò)裝設(shè)在真空接收器內(nèi)部的過(guò)濾器發(fā)出一次氣體脈沖，將所有陷入過(guò)濾器或者沉積在過(guò)濾器上的顆粒物沖擊解脫出來(lái)。過(guò)濾器材料選項(xiàng)包括具備快速解脫和易清潔特性的疊層膜型材料。

在將物料傾倒至下方的喂料機(jī)料斗之后，這個(gè)閥門(mén)再次閉合，接收器抽真空周期立刻開(kāi)始，這樣氣動(dòng)接收器將立刻準(zhǔn)備好接受下一次補(bǔ)料要求。使用氣動(dòng)接收器作為補(bǔ)料裝置可以將散料容器作為不間斷補(bǔ)料作業(yè)的供料源。

補(bǔ)料方法和對(duì)補(bǔ)料算法的控制對(duì)于高精度連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)具有重要意義。氣動(dòng)接收器能夠避免可能發(fā)生的喂料機(jī)料斗溢出。但是，應(yīng)當(dāng)注意到，在某些情況下，更加偏向于重力自流（而不是氣動(dòng)輸送）補(bǔ)料方式。重力自流補(bǔ)料典型情況下會(huì)采用一臺(tái)位置高于喂料機(jī)料斗的IBC，這種系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)采用與要求的喂料機(jī)補(bǔ)料料位直接關(guān)聯(lián)的調(diào)制控制閥以避免溢出，正如前文討論過(guò)的一樣。

總結(jié)

LIW喂料機(jī)的補(bǔ)料方法和補(bǔ)料算法控制是高精度連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)最優(yōu)性能達(dá)成和設(shè)計(jì)工作的重要過(guò)程。通過(guò)仔細(xì)評(píng)估喂料過(guò)程、系統(tǒng)布局以及物料特性，可以對(duì)連續(xù)喂料和補(bǔ)料系統(tǒng)進(jìn)行優(yōu)化。

Sharon Nowak是一位Coperion K-Tron公司食品和藥業(yè)部門(mén)的全球業(yè)務(wù)發(fā)展經(jīng)理。