文/Sharon Nowak

目前全球制藥生產(chǎn)廠家正在經(jīng)歷一場徹底的生產(chǎn)方式變革——精心設(shè)計且穩(wěn)定的連續(xù)制藥平臺，具有開發(fā)時間更短、制造效率更高的優(yōu)勢。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)批準了多種連續(xù)制藥工藝生產(chǎn)的藥物，包括Vertex 福泰公司生產(chǎn)的用于治療囊性纖維化的Orkambi和Janssen 楊森公司生產(chǎn)的Prezista，這些具有里程碑意義的事件，是全球制藥行業(yè)從批次生產(chǎn)向連續(xù)生產(chǎn)轉(zhuǎn)變的開端。

幾家國際制藥巨頭正在評估將一些傳統(tǒng)的批次工藝轉(zhuǎn)化為連續(xù)工藝。這些工藝包括連續(xù)直接壓片（或連續(xù)混合)、連續(xù)濕法和干法制粒、連續(xù)包衣和連續(xù)熱熔擠出。所有這些工藝的核心都是失重式喂料機（如圖1 所示），它負責(zé)將輔料、活性藥物成分（API)和潤滑劑直接輸送到連續(xù)工藝過程中。本文將概述高精度喂料技術(shù)在連續(xù)制藥工藝中的重要性。

圖1 用于連續(xù)制藥的科倍隆楷創(chuàng)高精度失重式喂料機

喂料機精度的定義

為了全面定義喂料機精度，有必要引申出三個獨立且不同的評價參數(shù)：重復(fù)性、線性和穩(wěn)定性。重復(fù)性反映喂料機的出料速率在指定操作點的一致性；線性評估喂料機在其整個工作范圍內(nèi)以要求的平均速率出料的精確度；穩(wěn)定性衡量性能隨時間而變化的情況。

重復(fù)性是喂料機用戶最熟悉的性能統(tǒng)計數(shù)據(jù)，它可量化出料速率在短期水平內(nèi)的一致性。重復(fù)性對質(zhì)量保證非常重要，因為它可以測量出料流和產(chǎn)品本身的預(yù)期可變性。通過從出料流中提取一系列固定時間間隔的連續(xù)樣本，對其進行稱重，然后計算樣本重量的＋/－標準偏差，以所取樣本平均值的百分比表示。

重復(fù)性測量流速的可變性，而線性報告喂料機在整個喂料工作范圍內(nèi)提供所需平均速率的情況。一個完美的線性度體現(xiàn)在設(shè)定點與實際平均喂料速率之間的直線對應(yīng)關(guān)系。為了進行線性測量，必須從喂料機的出料中取出幾組定時取樣樣本。通常情況下，會在以下各種流速下獲得10 個連續(xù)的取樣樣本并稱重：滿量程的5%、25%、50%、75%和100%（最小的測試流量應(yīng)在喂料機的最大速率比下進行）。

如果一個性能完美的喂料機不能長期保持其性能，那么它就沒什么價值。許多因素都可能導(dǎo)致性能偏差，包括喂料機類型、控制和稱重系統(tǒng)穩(wěn)定性、物料的處理特性和可變性、喂料機的機械系統(tǒng)維護以及操作環(huán)境本身。漂移可通過校準檢查檢測出來，通常只需進行簡單的砝碼對比稱量調(diào)整即可解決。

用戶最終將根據(jù)操作經(jīng)驗確定校準檢查的適當頻率。對于1%～ 5% 范圍內(nèi)的精度要求，體積式喂料機通常就足夠了，而失重式喂料機則用于精度為0.25%～1%范圍內(nèi)的應(yīng)用。對于連續(xù)制藥過程來說，需要在秒與秒之間實現(xiàn)高精度的要求，失重式喂料機必不可少。

連續(xù)操作下的重量喂料與體積喂料對比

根根據(jù)定義，重量喂料機以某種方式測量流量的重量，然后調(diào)整螺桿轉(zhuǎn)速，以達到并保持所需的設(shè)定值。體積式喂料機不稱重流量，它們通過在單位時間內(nèi)輸送一定體積量的物料來運行，并通過標定過程推斷出重量流量。

本文描述的喂料機是典型的雙螺桿設(shè)計，通常用于制藥行業(yè)，因為它們更適合流動性差的物料或黏性物料。兩個同向旋轉(zhuǎn)的螺桿允許一個螺桿對另一個螺桿進行持續(xù)的“自擦拭”，物料不會在螺桿套筒中積聚，這樣有助于保持恒定的流量。

體積式喂料

體積式喂料機的工作原理是在單位時間內(nèi)輸送一定體積的物料，通過改變螺桿轉(zhuǎn)速來改變流量。影響體積式螺桿喂料機精度的三個因素分別是：每次螺桿旋轉(zhuǎn)輸送體積的一致性、螺桿轉(zhuǎn)速控制的精度和物料密度的可變性。

通常，體積式喂料機是開環(huán)設(shè)備，無法檢測物料密度的變化，更無法根據(jù)密度的變化而調(diào)整對應(yīng)轉(zhuǎn)速。由于開環(huán)設(shè)計，螺桿上的物料粘連和喂料機料斗底部的壓載變化會改變螺桿每轉(zhuǎn)的體積關(guān)系，導(dǎo)致實際出料量偏離標定值，并且對外沒有任何提示或報警。

相反的，重量喂料機會自動檢測并自適應(yīng)這些情況。例如，當螺桿喂入極黏物料而發(fā)生粘連時，體積式喂料機無法識別也無法做出反應(yīng)。而在重量喂料機中，控制系統(tǒng)會檢測到重量沒有因物料特性而發(fā)生變化，并發(fā)出警報或進行相應(yīng)調(diào)整。

此外，由于體積式喂料機中的出料速率是與螺桿速度成正比的線性函數(shù)，所以喂料機和下游工藝設(shè)備無法檢測諸如物料溢流等失控狀態(tài)，即使在料斗中使用料位傳感器，也可能因為溢流過程瞬時且復(fù)雜而無法及時報警，而大多數(shù)重量喂料機則可以自動檢測這些情況并發(fā)出警報。

失重式喂料

在連續(xù)制藥過程中最常用的重量喂料機是失重式喂料機。失重式喂料機直接測量和控制出料的流量，通常安裝在稱重底座上或懸掛在稱重傳感器上，并具有良好的物料密封性。

失重式喂料機由料斗和喂料部分組成，它們與上下游設(shè)備通過軟連接隔離，杜絕了上下游的應(yīng)力傳導(dǎo)，因此喂料機可以進行連續(xù)稱重。如圖2 所示，當喂料機出料時，系統(tǒng)重量減少，設(shè)備通過控制螺桿的速度，使單位時間內(nèi)減少的系統(tǒng)重量等于所需的喂料量。而對于連續(xù)制藥工藝，喂料機不僅需要超高精度稱重傳感器，同時還要有快速反應(yīng)的控制系統(tǒng)。

圖2 典型的失重式喂料機配置圖

在如圖3 所示的重量/時間的曲線圖中，向下的斜線表示喂料速率設(shè)定值。負斜率(?W/?T)表示單位時間內(nèi)所需的系統(tǒng)重量減少。喂料循環(huán)從重量最大的滿載料斗開始，隨著喂料的進行，測量的重量會不斷與斜線上的目標重量進行比較。兩個值之間的任何差異都會觸發(fā)螺桿轉(zhuǎn)速的變化。例如，如果由于材料密度的突然增加而出現(xiàn)過量出料的情況，檢測到的料斗物料重量會低于所需（設(shè)定點)重量，從而觸發(fā)螺桿轉(zhuǎn)速降低，以使重量返回到設(shè)定點值。

圖3 失重式喂料原理圖

連續(xù)工藝的補料操作

在連續(xù)工藝中，補料裝置的設(shè)計對喂料機的性能也至關(guān)重要，它不僅會影響工藝效率，還會影響操作、工藝安全和最終產(chǎn)品質(zhì)量。

當喂料機料斗內(nèi)的料位過低時，則必須進行物料補料。在這些短暫且周期性的補料階段，喂料機一邊進料一邊出料，無法進行直接連續(xù)的重量測定，所以流量控制是通過體積模式實現(xiàn)的。傳統(tǒng)的操作方式是，在整個補料階段保持恒定的螺桿轉(zhuǎn)速，該速度等于補料開始時的螺桿轉(zhuǎn)速。例如，如果在系統(tǒng)檢測到需要補料時，螺桿轉(zhuǎn)速為60 rpm，那么在補料期間，螺桿速度將一直保持在60 rpm。補料完成后，喂料機重新回到失重模式，系統(tǒng)計算重量并調(diào)節(jié)螺桿到對應(yīng)轉(zhuǎn)速。

然而，有些物料在料斗底部的密度會隨著補料時物料的增加而升高，如果補料階段采用恒定的螺桿轉(zhuǎn)速，則會造成實際出料的重量流量大于設(shè)定值，這違背了連續(xù)制藥過程所需的恒定喂料量。這時就需要另一種方法來使螺桿轉(zhuǎn)速在補料過程中逐漸降低，以補償物料堆積密度的增加。我們可以通過在控制器中存儲一組稱為進料系數(shù)的指數(shù)，這些值對應(yīng)喂料時的物料密度及其機械參數(shù)，并在整個喂料循環(huán)中進行計算，小的進料系數(shù)表明在給定重量所需的螺桿轉(zhuǎn)數(shù)高，物料密度低。如圖4 所示，喂料過程中隨著料斗物料重量的減少，控制器會測定并存儲一組多達100 個的進料系數(shù)，然后，根據(jù)補料過程中每個陣列點檢測到的料斗重量，可以推斷出實時的物料密度，再調(diào)用其進料系數(shù)陣列值對應(yīng)的螺桿轉(zhuǎn)速。這樣，在補料過程中也可以保持重量補料的準確性。

圖4 連續(xù)喂料工藝中的補料列陣

此外，如圖5 所示，喂料機補料系統(tǒng)的典型組件還包括位于補料料斗上方的真空上料機。需要注意的是，控制上料機操作和喂料機補料需求的集成補料系統(tǒng)是也是影響整個工藝精度的關(guān)鍵。

圖5 科倍隆楷創(chuàng)失重式喂料機搭配真空上料機

其他需要考慮的設(shè)計參數(shù)

除了選擇合適的喂料技術(shù)，還必須注意喂料系統(tǒng)組件的整體配置和設(shè)計。例如，在失重喂料時，平臺振動或者外界干擾都會影響重量測量，從而影響喂料速度的控制。采用無應(yīng)力傳導(dǎo)的軟連接和防震支架有助于將喂料系統(tǒng)和外界影響隔離。此外，喂料機本身的稱重和控制系統(tǒng)需要具備抗振、抗干擾能力，這樣設(shè)備才能夠區(qū)分物料重量變化和外界振動。

在制藥行業(yè)的喂料機設(shè)計中，必須考慮整體衛(wèi)生設(shè)計和cGMP標準，以及安全處理活性藥物成分等因素。此外，還應(yīng)考慮物料和清潔介質(zhì)的特性。當處理高活性物料時，必須考慮喂料機的整體密封性，以及將物料輸送到喂料機和從喂料機輸送到下游工藝的方式。

在很多連續(xù)制藥產(chǎn)線中，空間和人體工程學(xué)設(shè)計是選擇集成式喂料機的重要考量因素，比如可以選擇滑軌式底座、喂料機提升機構(gòu)或在出口處設(shè)置換向閥等，這些都需要在設(shè)計階段與喂料機制造商進行溝通和確認。