朱中生 胡家慶 吳新東 蔡振榮 鐘澤 莊曉華 童鐸

·論著·

血清金屬蛋白酶-2水平與冠心病患者PCI術后再狹窄的關系

朱中生1胡家慶1吳新東*2蔡振榮1鐘澤2莊曉華1童鐸2

研究血清金屬蛋白酶-2（MMP-2）水平與冠心病患者PCI術后再狹窄的關系。方法選取PCI（percutaneous coronary intervention）術患者200例為研究對象。留取患者術前和術后24小時血液樣本并測定MMP-2血清水平。術后8至12個月通過血管造影確定是否再狹窄。結果 行PCI術患者17例發(fā)生再狹窄。術后再狹窄患者血清MMP-2水平明顯高于非再狹窄組患者（P＜0.05）。討論 PCI術后患者血清MMP-2水平升高增加支架內再狹窄的發(fā)生率，可根據(jù)患者血清MMP-2水平評估PCI術后患者支架內再狹窄的風險系數(shù)。

經皮冠狀動脈治療術； 再狹窄； 金屬蛋白酶-2（MMP-2）

PCI（percutaneous coronary intervention）即經皮冠狀動脈治療術是目前醫(yī)學領域公認的治療冠心病患者罪犯血管開通最有效的再灌注方法，但冠心病患者PCI術后再狹窄問題一直是困擾醫(yī)學界的一大難題。細胞外基質作為血管壁的主要成分在血管的病理生理過程中起重要作用。細胞外基質的動態(tài)平衡異常與機體多種病理過程，如血管病變、動脈粥樣硬化等關系密切［1］。有研究證實細胞外基質和內膜平滑肌增殖可促進血管再狹窄的發(fā)生和進展［2］。又有研究證實過度分泌的MMP-2通過降解纖維帽內的膠原，促進動脈粥樣硬化斑塊的破裂［3］。但MMP-2在冠心病患者PCI術后再狹窄進程中所起的作用知之甚少。因此，本文旨在初步探討MMP-2對冠心病患者PCI術后再狹窄的影響。

材料與方法

1.研究對象：病例選擇標準：選取2012年1月至2013年8月在浙江大學醫(yī)學院附二附醫(yī)院建德分院心血管內科住院并第一次行PCI（percutaneous coronary intervention）支架術的患者200例為研究對象。人選條件如下：（1）冠狀動脈造影顯示左前降支、左回旋支、粗大第一對角支或右冠狀動脈中有1～2支血管病變狹窄＞80%以上；（2）至少有一支血管行PCI術；（3）術后均按照指南應用拜阿司匹林片 300 mg／d，3 d后改為 100 mg／d，術后波立維片75 mg／d，服用一年，低分子肝素 0.4 mg（1～2次／d，連用3～5 d）。（3）術后1年復查冠狀動脈造影。病例排除標準：（1）心源性休克；（2）患有其它系統(tǒng)嚴重疾病如惡性腫瘤、腎功能衰竭等，明顯影響患者預期壽命；有全身系統(tǒng)免疫系統(tǒng)疾病、結締組織疾病患者；（3）PCI術后再發(fā)急性冠狀動脈綜合征，肌鈣蛋白（＋）；（4）復查冠狀動脈造影顯示原PCI靶血管外新出現(xiàn)的血管狹窄；（5）1年內失訪的患者；（6）術后未規(guī)律服用雙抗藥物；（7）不愿意接受造影者。

作者單位：201399 復旦大學附屬浦東醫(yī)院1；311600 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院建德分院心血管內科2

2.方法：應用采用荷蘭飛利浦公司血管造影機，標準Judkins法作選擇性冠狀動脈影，造影結果由兩名心內科副主任醫(yī)師采用定量分析法（QCA）獨自分析、判斷，取兩者結果平均值，≥50%者定義為再狹窄。分別抽取患者PCI術前和術后24小時靜脈血，并于－70℃保存。MMP-2抗原采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測。酶聯(lián)免疫試劑盒由上海騫億生物科技有限公司提供。

3.統(tǒng)計學分析：采用 SPSS11.0進行統(tǒng)計學處理，計量資料以±s表示，計量結果兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.再狹窄組（17例）和非在狹窄組（183例）。兩組患者的一般臨床特征無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

2.兩組患者的血管造影及介入治療特征無明顯差異（P＞0.05）。見表2。

3.術后再狹窄組血清MMP-2水平明顯高于非再狹窄組患者（P＜0.05）。見表3。

表1

表2

表3

討 論

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動脈血管發(fā)生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟病，常常被稱為“冠心病”。據(jù)統(tǒng)計目前全世界每年有大約超過200萬冠心病患者需要進行經皮腔內冠狀動脈血管成形（PTCA），70%的PTCA需要置入血管支架。由于經皮冠狀動脈內介入治療手術（PCI）的迅速發(fā)展，對冠心病的治療效果大大提高，但術后支架內再狹窄是醫(yī)生面臨的棘手問難題。

血管重塑是PCI后再狹窄的發(fā)生機制之一［4］。血管重塑是細胞增殖、遷移、壞死以及細胞外基質生成，分解所致的動態(tài)血管構形變化過程，且與局部血管活性物質和血流動力學刺激等因素有著密切關系［5］。蛋白酶（MMP）是一組由巨噬細胞和其他多種細胞分泌的內肽酶家族，激活后可以降解所有細胞外基質成分［6］。細胞外基質作為血管壁的主要成分在血管的病理生理過程中起重要作用［7］。細胞外基質的動態(tài)平衡異常與機體多種病理過程，如血管病變、動脈粥樣硬化等關系密切［8-9］。當粥樣硬化斑塊形成后，局部缺血可以誘導內皮細胞分泌MMPs，使血管內皮的通透性增高，脂蛋白樣顆粒沉積在內皮下間隙，通過氧化酶作用生成使血管內皮的通透性進一步增加，血小板與血管壁的糖蛋白受體結合，活化內皮細胞，使黏附因子及各種趨化因子產生更多，引起單核淋巴細胞遷入動脈內膜，成為泡沫細胞［10］。在正常動脈壁組織中只含有少量MMP-2，粥樣斑塊形成過程中，MMP-2的生成明顯增加，脂質條中的表達量明顯高于動脈中膜的表達量。我們發(fā)現(xiàn)PCI術后再狹窄的患者MMP-2在外周血聚積的更為明顯，提示PCI術后經治療的冠狀動脈可能發(fā)生了一系列結構重塑，但具體機制尚需進一步研究以明確。

綜上所述，PCI術后患者血清MMP-2水平升高增加支架內再狹窄的發(fā)生率，可根據(jù)患者血清MMP-2水平評估PCI術后患者支架內再狹窄的風險系數(shù)。

［1］Ambrose JA，Marttinez EE.A new paradigm for plaque stabilization.Circulation［J］，2002，105（16）：2 000-004.

［2］Holmes DR，Lcon MB，Moses JW，et al.Analysis of1-year clinical outcomes in the SIRIUS trial：a randomized trial of asirolimus eluting stent versus a standard stent in patients［J］.Circulation，2004，109：634-640.

［3］于瀅，楊向紅.（基質金屬蛋白酶與動脈粥樣硬化及斑塊破裂的關系［J］.中國動脈硬化雜志，2003，11（6）：592-595.

［4］Losordo DW，Isner JM，Dias-Sandoval LJ.Endothelial recovery：the next target in restenosis prevention［J］.Circulation，2003，107（21）：2635-2637.

［5］Conte MS，Vanmeter GA，AKST LM，et a1.Endothelial cell seeding influences lesion development following arterial injury in the cholestero1-fed rabbit［J］.Cardiovasc Res，2002，53（2）：502-511.

［6］Crisby M，Nordin-Fredriksson Shah PK.Pravastatin treatment increase collagen content and decrease lipid content，inflammation，metalloproteinases，and cell death in human carotid plaques：implications for plalque stabilization［J］.Circulation，2001，103（7）：926-933.

［7］Kearney M，Pieczek A，HALEY L，et a1.Histopathology of instent restenosis in patients with peripheral artery disease［J］.Circulation，1997，95：1998-2002.

［8］XIAOJING W，LAN H，DAILIANG S，et al.Effects of endothelialceils growth states on the proliferation and migralion of vascular smooth muscural cells in vitro（English）.生理學報［J］，2003，55：554-559.

［9］KANNELWB，D′AGOSTINO RB，BELANGER AJ，et al.Longterm Influence of fibrinogen on initial and recurrent cardiovascular events in men and women［J］.Am JCardiol，1996，78：90-92.

［10］沈彥祥，孫智睿，蒼春陽冠心病患者血清中可溶性CD40L和基質金屬蛋白酶-2、-9表達及相關性［J］.中國老年學雜志，2017，04，032.

Relationship between the serum levels of m atrix metalloproteinase-2 and in-stent restenosis

Zhu Zhongsheng1，Hu Jia-qing1，Wu xindong2，Cai Zhengrong1，Zhong Ze2，Zhuang Xiaohua1，Tong Duo2.1 Shanghai pudong hospital affiliated to fudan university，201399 China；2 The second hospital affiliated to zhejiang university school of medicine，cardiovascular internal medicine building heart branch 311600 building heart，China

Ob jective The study aim was to determine the serum levels ofmatrixmetalloproteinase-2（MMP-2）for the developmentof in-stent restenosis（ISR）.Methods We studied 200 patientswho were treated with undergoing percutaneous coronary intervention（PCI）.Blood was taken directly before and 24 h after stent implantation.The presence of ISR was initially evaluated by clinicalmeans after eight to twelve months.Results17 patients developed angiographic ISR.The PCIincreased serum activity ofMMP-2 only in patients with ISR（P＜0.05）.ConclusionsThe elevated levels of MMP-2 increased the rate of in-stent restenosis in patients undergoing percutaneous coronary intervention（PCI）.According to the serum levels of MMP-2 in patients，maybe we can infer whether the patientswill develop in-stent restenosis.

Percutaneous coronary intervention； Restenosis； Matrixmetalloproteinase-2

DOI

浙江省建德市科技發(fā)展計劃項目（2013K03）

朱中生，胡家慶，吳新東，等.血清金屬蛋白酶-2水平與冠心病患者PCI術后再狹窄的關系［J／CD］.中華心臟與心律電子雜志，2017，5（2）：115-117.