申紅 陽文新 劉建紅 陸洋 丁華 周榮耀

大劑量氨溴索治療多重耐藥細菌性肺炎的療效

申紅1陽文新1劉建紅2陸洋1丁華1周榮耀1

目的探討大劑量氨溴索治療多重耐藥細菌性肺部感染的療效。方法將80例多重耐藥細菌性肺部感染患者隨機分為兩組：大劑量氨溴索觀察組(600mg/d)，常規(guī)劑量氨溴索對照組(120mg/d)各40例，連用12天，觀察對比臨床療效。結(jié)果治療前，兩組患者一般資料無顯著性差異。治療后，大劑量氨溴索觀察組總有效率為84.2%，常規(guī)劑量對照組總有效率為59.4%，觀察組總有效率明顯高于對照組。對照組患者呼吸機使用時間和住院天數(shù)明顯高于觀察組(P<0.05)。觀察組患者死亡率為5%，對照組患者死亡率為20%，對照組患者死亡率明顯高于觀察組。觀察組患者IL-10、SOD、PaO2/FiO2、和PaO2值均高于對照組(P<0.05)。對照組患者的ANC、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和CRP值均高于觀察組(P<0.05)。大劑量氨溴索副作用有胃腸道反應(yīng)，副反應(yīng)發(fā)生率為13.2%。結(jié)論大劑量氨溴索對多重耐藥細菌性肺部感染療效顯著，且安全性良好。

大劑量氨溴索；多重耐藥細菌；肺部感染

廣譜抗生素的大量應(yīng)用使多重耐藥細菌性肺炎不斷增多，抗生素選擇難度增大，治療療程長，費用高。氨溴索注射液為靜脈用黏痰溶解劑，是目前常用化痰藥物。我們臨床實驗發(fā)現(xiàn)，大劑量氨溴索治療多重耐藥細菌性肺炎的臨床療效明顯優(yōu)于小劑量氨溴索，值得臨床推廣。

資料與方法

一、臨床資料

選取2011年1月至2015年1月于我院接受治療有慢性阻塞性肺疾病病史80例多重耐藥細菌性肺部感染患者,其中包括21例肺炎雙球菌感染，19例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染，17例大腸埃希菌感染，23例綠膿桿菌感染。48例伴呼吸衰竭患者，其中28例行有創(chuàng)機械通氣治療，20例行無創(chuàng)呼吸機通氣治療。女36例，男44例；中位年齡72歲(63-84歲)。80例患者隨機分為兩組：大劑量氨溴索觀察組(氨溴索300mg溶于100mL生理鹽水中，靜脈滴注，1/12h)，常規(guī)劑量氨溴索對照組(氨溴索60mg溶于100mL生理鹽，靜脈滴注，1/12h)，每組各40例，連用12天。為防止交叉感染所有患者均采用單間隔離，治療藥物均為抗生素。兩組一般臨床資料無顯著性差異，(見表1)。

表1 觀察組和對照組臨床資料

二、觀測相關(guān)體征指標(biāo)

相關(guān)體征指標(biāo)包括：咳嗽、咳痰情況，體溫波動，肺部啰音等。監(jiān)測兩組治療第0、12天動脈血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumornecrosis factor-alph a，TNF-α)、白細胞介素1-β(interleukin il-β,IL-1β)、白細胞介素6 (interleukin-6,IL-6)、白細胞介素8(interleukin-8,IL-8)、白細胞介素10(interleukin-10，IL-10)、中性粒細胞絕對值(absolute neutrophil count，ANC)。記錄兩組患者住院時間、細菌轉(zhuǎn)陰率、死亡率、呼吸機使用時間和副作用發(fā)生情況。

三、臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)

顯著有效：咳嗽、咳痰頻次明顯減少，且痰液稀??；無呼吸困難；肺部啰音明顯減少或消失；使用呼吸機患者完全脫離呼吸機；胸片提示肺部片狀陰影縮小。有效：咳嗽、咳痰頻次減少；呼吸困難減輕；肺部啰音減少；使用呼吸機者能間斷脫離呼吸機；胸片提示肺部片狀陰影無增大。無效：咳嗽、咳痰頻次增多；呼吸困難加重；肺部啰音增多；原無呼吸機治療者需給予呼吸機治療，或使用呼吸機者無法脫離呼吸機；胸片提示肺部片狀陰影增大?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總治療例數(shù)×l00%。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS19.0進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

在治療過程中，共有10例患者死亡，其中對照組8例，觀察組2例患者死亡。在以下結(jié)果統(tǒng)計分析中，剔除死亡病例。

一、大劑量氨溴索觀察組總有效率為84.2%(32/38)，常規(guī)劑量對照組總有效率為59.4%(19/32)，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.01)。對照組患者呼吸機使用時間和住院天數(shù)明顯高于觀察組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者死亡率5%(2/40)，對照組患者死亡率為20%(8/40)，對照組患者死亡率明顯高于觀察組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。氨溴索副作用有惡心、食欲減退、腹瀉、胃部不適等，大劑量氨溴索組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.2%(5/38)，常規(guī)劑量氨溴索組不良反應(yīng)發(fā)生率為0%(0/32)(見表2)。

表2 兩組患者臨床療效比較

**P<0.01，*P<0.05，相較于對照組

二、分別于第7、12天取患者痰液進行痰培養(yǎng)檢測，對兩組患者進行細菌學(xué)評價。第7天時，大劑量氨溴索觀察組已有8人痰液中未檢測出原有致病菌，而常規(guī)劑量對照組只有1人痰液中未檢測出原有致病菌，觀察組患者轉(zhuǎn)陰數(shù)明顯高于對照組。第12天時，觀察組患者細菌轉(zhuǎn)陰人數(shù)為26人，明顯高于對照組的15人。可見，大劑量氨溴索可有效提高細菌感染患者體內(nèi)致病菌清除率。與此同時，分別在治療第7、12天對兩組患者進行肺部X片檢查，對比治療前后兩組患者肺部片狀陰影面積的變化。肺部X片提示：治療第12天，觀察組患者中20人肺部片狀陰影消失，6人肺部陰影面積不變或增多；對照組患者中9人肺部片狀陰影消失，13人肺部陰影面積不變或增多。大劑量氨溴索具有較明顯的抗炎作用，顯著改善患者肺部炎癥。(見表3)。

表3 兩組患者痰液細菌及肺部陰影轉(zhuǎn)陰情況

三、治療前，兩組患者各血氣指標(biāo)及血清中各細胞因子水平無顯著性差異。治療后，對照組患者PaO2、PaO2/FiO2、IL-10相較于治療前顯著性升高，CRP和ANC相較于治療前顯著性降低；觀察組患者PaO2、PaO2/FiO2、SOD相較于治療前顯著性升高，CRP、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、ANC相較于治療前顯著性降低。治療后，對照組患者CRP、IL-1Β、IL-6、IL-8、TNF-α均顯著高于觀察組，而PaO2、PaO2/FiO2、SOD、IL-10、均顯著低于觀察組(見表4)。

表4 兩組患者血氣指標(biāo)及細胞因子比較

#P<0.05，第12天相較于第0天；*P<0.05，觀察組相較于對照組；**P<0.01，觀察組相較于對照組

討 論

對3種或3種以上的抗生素耐藥的病原菌稱為多重耐藥菌。超廣譜抗生素的大量應(yīng)用或濫用，使多重耐藥細菌性感染逐年增多，其顯著性特點是傳播速度快[1]，極易暴發(fā)流行。治療多重耐藥菌感染，可供選擇的抗生素少、住院天數(shù)長、病死率高、醫(yī)療費用昂貴等問題困擾著臨床醫(yī)生。慢阻肺患者可反復(fù)出現(xiàn)肺部感染，抗生素、激素、呼吸機使用頻率高，更易產(chǎn)生多重耐藥性細菌感染。本次研究檢出率高的病原菌是綠膿桿菌，對頭孢哌酮/舒巴坦敏感；其次是肺炎雙球菌和大腸埃希菌，均對碳青酶烯類敏感；MRSA對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧敏感。80例患者均選用敏感抗生素聯(lián)合氨溴索化痰治療。

慢阻肺患者氣道有炎癥時可產(chǎn)生大量促分泌物因子(如炎性因子、氧自由基等)作用于杯狀細胞，產(chǎn)生過量的黏液。黏液排出不暢導(dǎo)致呼吸道阻塞，潴留的黏液又是細菌良好物培養(yǎng)基，會加重感染。所以，祛痰治療是慢阻肺治療的重要環(huán)節(jié)[2]。機體感染后，肺組織出現(xiàn)損傷且伴隨炎癥。病原菌進入體內(nèi)后，機體對病原菌作出免疫應(yīng)答，一方面誘導(dǎo)炎性細胞釋放TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等促炎因子，大量炎癥因子釋放加劇肺組織細胞損傷；另一方面誘導(dǎo)機體產(chǎn)生IL-4、IL-10等抑炎因子，中和炎癥反應(yīng)。因此，控制炎癥的關(guān)鍵在于平衡促炎介質(zhì)與抑炎介質(zhì)[3-4]。

氨溴索，屬溴己新的代謝產(chǎn)物，療效高于溴己新[5]。氨溴索藥理作用包括：① 活化黏液-纖毛運輸系統(tǒng)，促進纖毛上皮的再生和恢復(fù)纖毛正常功能，從而維護上呼吸道的自凈機制；② 降低痰液對氣道壁的黏附，通過選擇性抑制氣道內(nèi)皮細胞對Na+的吸收，增加氣道表面含水量，降低痰液對氣道壁的黏附力；③ 刺激肺泡2型細胞合成分泌肺泡表面活性物質(zhì)，在上皮層和分泌層形成潤滑層，可促進巨噬細胞病原菌；④ 增加肺部抗生素濃度，提高氣道氧合作用，改善通氣作用；⑤ 抗氧化作用，氨溴索可清除體內(nèi)反應(yīng)性氧及反應(yīng)性氮，降低支氣管高反應(yīng)性；⑥ 抗炎作用，氨溴索通過抑制人白細胞和肥大細胞釋放組胺、調(diào)節(jié)炎性因子產(chǎn)生，從而抑制炎性細胞的趨化活化作用[6-8]。

氨溴索在臨床上的應(yīng)用主要包含以下幾個方面：① 治療呼吸道疾病，對中老年人下呼吸道感染、小兒支原體肺炎、嬰幼兒毛細支氣管炎的治療均有較高的治愈率；② 治療慢性阻塞性肺疾病，可有效改善臨床癥狀；③ 治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征，有效清除呼吸道分泌物維持呼吸道暢通；④ 保護肺功能，減少肺部并發(fā)癥發(fā)生率，改善肺功能；⑤ 治療分泌性中耳炎，與激素聯(lián)合治療，可有效提高治療老年分泌性中耳炎的效果[9-12]。

已經(jīng)證實大劑量氨溴索在治療肺部感染中的作用為: ① 調(diào)節(jié)漿液與粘液的分泌并降低痰液的粘度，同時可增強纖毛擺動，促進排痰；能促進肺部的II型肺泡上皮分泌肺泡表面活性物質(zhì)，使肺泡不會萎縮塌陷，改善了通氣功能[13-14]。② 提高抗生素在支氣管分泌物中的濃度，更快殺滅細菌，縮短抗生素治療時間[15-17]。③ 抑制中性粒細胞和巨噬細胞釋放氧化物，減少炎性因子的釋放，保護肺組織[18]。

已有的文獻報道顯示，在臨床應(yīng)用方面大劑量氨溴索要明顯優(yōu)于小劑量氨溴索。具體表現(xiàn)在：首先，在治療急性呼吸窘迫癥(ARDS)方面，大劑量氨溴索表現(xiàn)出更好治療效果；其次，大劑量氨溴索可有效激活肺泡表面合成和分泌活性物質(zhì)，溶解粘液；最后，在治療肺部呼吸道炎癥時，大劑量氨溴索能顯著提高肺部、呼吸道抗生素活性，提高細菌轉(zhuǎn)陰率[19]。

大劑量氨溴索觀察組患者痰液稀薄且易于咳出或吸出，呼吸困難癥狀得以改善，炎癥得以控制。通過比較兩組總有效率、呼吸機使用時間、住院天數(shù)、死亡率等評價指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)大劑量氨溴索觀察組都明顯優(yōu)于常規(guī)劑量對照組。以上研究數(shù)據(jù)說明，相較于常規(guī)劑量治療，大劑量氨溴索治療可明顯提高患者預(yù)后、緩解患者痛苦、減少患者經(jīng)濟負擔(dān)、降低死亡率、縮短住院時間。治療后，對照組患者IL-10、SOD、PaO2/FiO2、和PaO2值均明顯低于觀察組，而且ANC、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和CRP值均高于觀察組，此結(jié)果提示大劑量氨溴索可有效降低炎癥反應(yīng)，改善肺功能。大劑量氨溴索的副作用有惡心、食欲減退、腹瀉、胃部不適等，觀察組共有5人出現(xiàn)不良反應(yīng)，對照組未出現(xiàn)明顯不適癥狀。對癥處理后均緩解，未見皮疹等過敏反應(yīng)，也無其它嚴重副反應(yīng)發(fā)生，所有患者未中斷治療。說明大劑量氨溴索的安全性高，可放心使用。以上研究數(shù)據(jù)說明，大劑量氨溴索的使用會提高肺組織中敏感抗生素的濃度，從而達到減少細菌控制肺部感染的目的；其次還可以減少炎癥介質(zhì)的大量釋放，調(diào)節(jié)機體免疫功能，抑制全身的炎癥反應(yīng)；還能改善患者的氧和作用，保護多個器官功能。

綜上所述，本研究證實大劑量氨溴索較常規(guī)劑量氨溴索在治療多重耐藥細菌性肺炎中療效更顯著，且安全性好，臨床獲益，值得應(yīng)用推廣。

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Curativeeffectoflargedoseofambroxolintreatmentofmulti-drugresistantbacteriallunginfection

SHENHong,YANGWen-xin,LIUJian-hong,LUYang,DINGHua,ZHOURong-yao

EmergencyDepartment,the81thHospitalofPLA,Nanjing,Jiangsu210002,China

ObjectiveTo investigate the curative effect of large dose of ambroxol in treatment of multi-drug resistant bacterial lung infection.Methods80 cases who were infected with multi-drug resistant bacterial in lung were randomly divided into two groups: the observation group (600mg/day) and the control group (120mg/day), 40 cases in each group. The clinical effect was compared between the two groups.ResultsBefore treatment, there was no significant difference in general data between the two groups (P>0.05). The curative effect of the observation group was better than that of the control group after treatment (P<0.01). The mechanical ventilation time and the duration of hospital stay were significantly shorter in the observation group than in the control group (P<0.05). The mortality of the observation group was significantly lower than that in the control group (P<0.01). The levels of IL-10, SOD, PaO2/FiO2and PaO2of the observation group were higher than those of the control group (P<0.05), while the levels of ANC, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 and CRP of the control group were higher than those of the observation group (P<0.05). The side effect in the observation group was gastrointestinal reaction, and the incidence was 13.2%.ConclusionA large dose of ambroxol has a significant clinical benefit in treatment of multi-drug resistant bacterial lung infection.

large dose of ambroxol; multi drug resistant bacteria; pulmonary infection

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.010.026

1.210002 江蘇 南京，南京81醫(yī)院急診科 2.100820 北京，火箭軍總醫(yī)院門診部

陽文新，E-mail：yangwenxin851102@163.com

2017-04-19]