李婷婷，趙樂(lè)樂(lè)，鄭子良，王振軍，張瑞平

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右旋布洛芬/尿素改性蒙脫土復(fù)合物的制備及體外釋藥性能

李婷婷1，趙樂(lè)樂(lè)1，鄭子良2，王振軍3，張瑞平3

（1山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，山西太原 030001；2山西醫(yī)科大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，山西太原 030001；3山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院影像科，山西太原 030001）

以蒙脫土為藥物載體，利用尿素固相研磨法將蒙脫土層間距撐大，以提高其載藥量；采用溶液插層法實(shí)現(xiàn)右旋布洛芬的有效負(fù)載，制備右旋布洛芬/尿素改性蒙脫土[S(+)-IBU/urea-MMT]復(fù)合物；借助X射線(xiàn)衍射（XRD）和傅里葉紅外變換光譜（FT-IR）對(duì)復(fù)合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征；采用透析法研究復(fù)合物中藥物的體外釋藥性能；運(yùn)用3種數(shù)學(xué)模型對(duì)其體外釋放行為進(jìn)行擬合分析，探索釋藥機(jī)理。結(jié)果表明，在尿素的作用下，蒙脫土的層間距由1.20 nm增大到1.79 nm，右旋布洛芬的負(fù)載量最高可達(dá)227.9 mg·g-1，較改性前提高了30%；S(+)-IBU/urea-MMT復(fù)合物具有良好的緩釋效果，在人工模擬胃液（pH 1.2）和人工模擬腸液（pH 6.8）中的累計(jì)釋放量分別為19.2%和88.4%；復(fù)合物的釋藥行為基本符合零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)模型。

蒙脫土；右旋布洛芬；尿素；緩釋?zhuān)凰幬?/p>

引 言

布洛芬（ibuprofen，IBU）為芳基烷酸類(lèi)化合物，是一種療效確切的抗炎鎮(zhèn)痛藥物[1]。布洛芬存在右旋布洛芬[S(+)-IBU]和左旋布洛芬[S(-)-IBU]兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，其中S(+)-IBU的藥理活性是S(-)-IBU的160倍[2-3]。目前，S(+)-IBU臨床上廣泛用于治療各種中度疼痛及炎癥、發(fā)熱等疾病，特別是作為風(fēng)濕性、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期用藥，其治療效果明顯[4-5]。但S(+)-IBU的生物半衰期短（1.8～2 h），維持治療濃度需要頻繁給藥（每日3～4次），長(zhǎng)期口服可導(dǎo)致消化不良、嘔吐、胃腸道潰瘍等副作用[6-7]。為了獲得良好的臨床用藥效果，減少不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)外對(duì)右旋布洛芬進(jìn)行了各種新劑型方面的研究，其中緩控釋制劑的研發(fā)是關(guān)注的熱點(diǎn)[8]。

蒙脫土（montmorillonite，MMT）是自然界中蘊(yùn)藏豐富的2:1型層狀硅酸鹽黏土礦物[9-12]，具有許多優(yōu)異的物理化學(xué)性能，如離子交換性、分散性、吸附性等。近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者根據(jù)蒙脫土高比表面積和強(qiáng)吸/脫附能力的特性，認(rèn)為它是一種優(yōu)良的緩/控釋藥物載體[13-14]。藥物-蒙脫土復(fù)合物不僅大大增加了藥物分子與介質(zhì)的接觸表面積，提高難溶性藥物的體外溶出度，還可作為高效的藥物傳遞系統(tǒng)，使藥物在體內(nèi)以恒定速度緩慢釋放，從而保持血藥濃度平穩(wěn)，減小毒副作用和給藥次數(shù)[15-16]。除此以外，蒙脫土還具有優(yōu)越的生物相容性、口服安全性、獨(dú)特的藥物保護(hù)作用、藥物控釋能力等特點(diǎn)。但蒙脫土表面的親水性不利于其在有機(jī)相中的分散以及對(duì)有機(jī)體的吸附，因此當(dāng)蒙脫土與有機(jī)體系復(fù)合時(shí)，需要對(duì)其層間進(jìn)行有機(jī)改性處理，使表面疏水化，強(qiáng)化其作為生物化學(xué)復(fù)合材料的理化性能[17]。

本文以蒙脫土作為右旋布洛芬的載體材料，構(gòu)筑右旋布洛芬/尿素改性蒙脫土[S(+)-IBU/urea- MMT]藥物緩釋復(fù)合系統(tǒng)。首先借助尿素固相研磨法修飾蒙脫土的層間結(jié)構(gòu)，撐大層間距，然后通過(guò)溶液插層法實(shí)現(xiàn)右旋布洛芬的有效承載，同時(shí)探索復(fù)合物在不同釋放介質(zhì)中的釋放規(guī)律和緩釋機(jī)理。這對(duì)于豐富硅酸鹽類(lèi)粘土礦物材料的醫(yī)藥應(yīng)用，具有一定的科學(xué)意義和較高的社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 原料

鈉基蒙脫土（浙江三鼎科技有限公司），其化學(xué)組成為[%（質(zhì)量）]：SiO261.68，Al2O319.55，F(xiàn)e2O31.71，TiO20.06，K2O 0.68，MgO 3.63，CaO 2.58，Na2O 4.06，P2O50.08，SO30.07。燒失量[%（質(zhì)量）]：6.40。陽(yáng)離子交換容量（CEC）：110 mmol/100 g。右旋布洛芬原料藥（湖北遠(yuǎn)成集團(tuán)）；無(wú)水乙醇、尿素、磷酸二氫鉀均為分析純（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）。

1.2 S(+)-IBU/urea-MMT復(fù)合物的制備

根據(jù)蒙脫土的交換容量，精密稱(chēng)取相應(yīng)質(zhì)量的尿素（1～5倍CEC），與1 g的蒙脫土共混，置于研缽中研磨2 h，備用。取尿素處理后的蒙脫土粉末1 g加入50 ml無(wú)水乙醇，超聲振動(dòng)30 min，制得混懸液；準(zhǔn)確稱(chēng)取一定量的右旋布洛芬原料藥加入到上述混懸液中，室溫下攪拌2 h（以上過(guò)程均在最佳實(shí)驗(yàn)條件下完成）。反應(yīng)結(jié)束后，在3500 r·min-1的臺(tái)式離心機(jī)中離心20 min，將離心后得到的產(chǎn)物干燥，研磨并過(guò)75mm篩，即得右旋布洛芬/尿素改性蒙脫土[S(+)-IBU/urea-MMT]復(fù)合物。

1.3 S(+)-IBU/urea-MMT復(fù)合物的表征

采用X射線(xiàn)衍射（XRD）表征樣品的晶相結(jié)構(gòu)。所用儀器為日本Rigaku公司的D/Max-2500型X射線(xiàn)衍射儀，采用Cu靶Kα射線(xiàn)，靶電壓為40 kV，掃描范圍為5°～40°。

采用Bruker公司的NICOLET Nexus型傅里葉變換紅外光譜儀測(cè)定樣品中原子的成鍵情況。樣品測(cè)試前需要進(jìn)行KBr壓片處理，掃描范圍為4000～400 cm-1。測(cè)試所得數(shù)據(jù)經(jīng)OMNIC軟件進(jìn)行處理后使用。

1.4 S(+)-IBU/urea-MMT復(fù)合物載藥量的測(cè)定

分別精確稱(chēng)取100 mg蒙脫土和尿素改性蒙脫土，加入不同濃度的S(+)-IBU溶液，常溫載藥4 h，離心，取上層清液。采用吸光光度法測(cè)定右旋布洛芬的濃度，根據(jù)式(1)計(jì)算載藥量。

式中，LE為S(+)-IBU/urea-MMT復(fù)合物的載藥量，%；1為復(fù)合物中S(+)-IBU的質(zhì)量，g；2為復(fù)合物的總質(zhì)量，g。

1.5 S(+)-IBU/urea-MMT復(fù)合物的體外釋放性能考察

按照《中國(guó)藥典》規(guī)定，分別以pH 1.2的人工模擬胃液（稀鹽酸溶液）和pH 6.8的人工模擬腸液（磷酸緩沖液）為釋放介質(zhì)，精確稱(chēng)取一定量的尿素改性前后的S(+)-IBU/MMT復(fù)合物粉末裝入透析袋，然后將其放入振蕩儀中。根據(jù)式(2)計(jì)算不同時(shí)間內(nèi)的累積釋放百分率t(%)。

式中，C為第次置換時(shí)釋放液中的藥物濃度，μg·ml-1；為載藥量，mg·g-1；drug為S(+)-IBU/urea-MMT復(fù)合物的質(zhì)量，mg；為置換介質(zhì)的次數(shù)；e為釋放介質(zhì)置換體積，ml；0為起始釋放液體積，ml。

2 結(jié)果與討論

2.1 尿素插層分析

蒙脫土層間距的改變是確定藥物插層效果的重要參數(shù)之一。對(duì)尿素固相研磨法處理后的蒙脫土進(jìn)行XRD分析，研究蒙脫土層間距的變化情況，結(jié)果見(jiàn)表1。從表1可以看出，未經(jīng)尿素處理的蒙脫土層間距只有1.20 nm，隨著尿素用量的增加，層間距逐漸增大到1.79 nm，當(dāng)尿素的用量增到5CEC之后，層間距基本保持不變。這是因?yàn)槊擅撏翆娱g所吸附的粒子具有離子交換性能。在物理研磨處理過(guò)程中，尿素分子與蒙脫土層間離子發(fā)生交換作用，使其層間距擴(kuò)大[18]。離子交換屬化學(xué)計(jì)量反應(yīng)，符合質(zhì)量守恒定律，當(dāng)交換容量達(dá)飽和后，蒙脫土的層間距不再增大。尿素在載藥復(fù)合物制備過(guò)程中的媒介作用如圖1所示。

表1 不同比例的尿素與MMT研磨后的層間距大小

圖1 尿素進(jìn)入MMT層間的直觀反映圖

2.2 XRD分析

采用溶液插層法將右旋布洛芬載入經(jīng)尿素改性后的蒙脫土上，其XRD分析如圖2所示。蒙脫土的特征衍射2=7.3o。根據(jù)Bragg方程[19]，其對(duì)應(yīng)的層間距為1.20 nm。未經(jīng)處理的蒙脫土直接與右旋共混后，其（001）面衍射峰的位置略向小角偏移，對(duì)應(yīng)的層間距略有增加，約為1. 32 nm。蒙脫土經(jīng)尿素改性后再上載右旋布洛芬，其（001）面衍射峰的位置向小角方向偏移的更為明顯，對(duì)應(yīng)的層間距也更大，001值約為1.86 nm。這是因?yàn)榻柚滔嘌心シㄊ鼓蛩胤肿舆M(jìn)入蒙脫土層間并使層間距擴(kuò)大，離子交換為一可逆過(guò)程，尿素分子與蒙脫土的結(jié)合力為較弱的范德華力，在外界介質(zhì)的作用下尿素分子可從蒙脫土層間退出進(jìn)入溶液，這為大量右旋布洛芬進(jìn)入蒙脫土層間提供了可能，實(shí)現(xiàn)藥物與載體的有效負(fù)載，彌補(bǔ)單一蒙脫土載藥量低的缺陷，該過(guò)程的直觀示意圖如圖3所示。

2.3 FT-IR分析

右旋布洛芬/蒙脫土復(fù)合物的紅外光譜如圖4所示。改性前蒙脫土在3616和3527 cm-1附近的兩個(gè)特征吸收峰是蒙脫土的特征紅外光譜，分別表示蒙脫土晶格中的—OH基伸縮振動(dòng)吸收峰和板層層間吸附水的—OH基伸縮振動(dòng)吸收峰。在1031～1103 cm-1附近的特征吸收峰是由蒙脫土骨架間的四面體Si—O—Si 面內(nèi)不對(duì)稱(chēng)伸縮振動(dòng)引起的，796 cm-1處的吸收峰代表著石英中Si—O對(duì)稱(chēng)伸縮振動(dòng)峰，在526和470 cm-1處出現(xiàn)的吸收峰分別對(duì)應(yīng)于蒙脫土的Al—O—Si和Si—O—Si 的彎曲振動(dòng)吸收峰[20]。經(jīng)尿素預(yù)處理負(fù)載右旋布洛芬后，出現(xiàn)一些新的吸收峰：3000 cm-1為右旋布洛芬烷基伸縮振動(dòng)峰，1720 cm-1為布洛芬分子結(jié)構(gòu)中羧基非對(duì)稱(chēng)振動(dòng)峰。2390、1558和1390 cm-1處為布洛芬結(jié)構(gòu)中的RCOO—與蒙脫土結(jié)構(gòu)中的—OH和Al3+發(fā)生絡(luò)合作用的特征峰[21]。所得復(fù)合物中并未發(fā)現(xiàn)尿素的特征吸收峰，可見(jiàn)尿素與蒙脫土是以相對(duì)較弱的范德華力結(jié)合，在外界溶液的作用下，尿素從蒙脫土層間“逃逸”出來(lái)，為右旋布洛芬的順利載入提供了有利的空間條件。

2.4 初始藥物濃度對(duì)蒙脫土載藥量的影響

載藥量與初始藥物濃度之間的關(guān)系如圖5所示。隨著右旋洛芬初始濃度的增加，單一蒙脫土和經(jīng)尿素改性后蒙脫土的載藥量都有明顯增加，直到右旋布洛芬初始濃度增大至5 mg·ml-1后，載藥量趨于平穩(wěn)，即使再增大藥物初始濃度直，載藥量的增大幅度都很小，說(shuō)明右旋布洛芬和蒙脫土的結(jié)合位點(diǎn)已趨于飽和。若初始藥物濃度相同，尿素改性蒙脫土的載藥量總是大于單一蒙脫土的載藥量。經(jīng)尿素預(yù)處理的蒙脫土載藥量最高可達(dá)227.9 mg·g-1，而單一蒙脫土的載藥量只有175.9 mg·g-1，改性后的載藥量較改性前提高了近30%。這是因?yàn)槟蛩貙⒚擅撏恋膶娱g距撐大，更利于右旋布洛芬的上載，這與XRD和FT-IR的結(jié)構(gòu)分析吻合。除此以外，尿素的引入，將蒙脫土層間親水特性修飾為親脂特性，這也有利于有機(jī)藥物布洛芬的進(jìn)入。因此，尿素改性能明顯提高蒙脫土的載藥能力，實(shí)現(xiàn)右旋布洛芬的有效負(fù)載。

2.5 S(+)-IBU/urea-MMT復(fù)合物體外釋放性能研究

本文對(duì)右旋布洛芬原料藥和S(+)-IBU/urea- MMT在人工模擬胃液（pH 1.2）和人工模擬腸液（pH 6.8）中進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)，并計(jì)算不同時(shí)間內(nèi)的累積釋放百分量。根據(jù)圖6的研究結(jié)果可知，未與蒙脫土復(fù)合的原料藥布洛芬，在人工模擬胃液（pH 1.2）釋放曲線(xiàn)較平緩，呈緩慢上升趨勢(shì)，累積釋放量較??；在人工模擬腸液（pH 6.8）中快速釋放，在0.5 h內(nèi)完全釋放，可見(jiàn)布洛芬口服吸收迅速，在短時(shí)間內(nèi)血藥濃度即達(dá)峰值，維持治療濃度需要頻繁給藥，但長(zhǎng)期大量服用可引起腸道刺激反應(yīng)甚至導(dǎo)致胃腸道出血，同時(shí)腎臟損傷作用也增強(qiáng)了。為了提高藥物的安全性和有效性，需要對(duì)右旋布洛芬進(jìn)行劑型改良[22]。與蒙脫土復(fù)合后，布洛芬在人工模擬胃液（pH 1.2）中的累積釋放量依舊很小，這是因?yàn)橛倚悸宸沂且环N弱酸性藥物，在強(qiáng)酸介質(zhì)中的溶解度較小，無(wú)法擴(kuò)散形成一定的濃度差，而藥物濃度差是蒙脫土層間離子交換反應(yīng)的驅(qū)動(dòng)力。由于驅(qū)動(dòng)力不足，導(dǎo)致蒙脫土層間右旋布洛芬無(wú)法繼續(xù)釋放[23]。S(+)-IBU/MMT在人工模擬腸液（pH 6.8）中釋放效果良好，前2 h內(nèi)，有42.8%的藥物從復(fù)合物體系中釋放出來(lái)；之后的10 h內(nèi)，累積釋放量逐漸增加至88.4%，基本實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋效果，并具有一定的pH響應(yīng)性[24-25]。根據(jù)載藥量與釋藥量之間藥物的物料衡算，藥物無(wú)法實(shí)現(xiàn)完全釋放。主要原因是蒙脫土層間域的離子交換反應(yīng)存在吸附-脫附平衡，當(dāng)蒙脫土層間與環(huán)境的藥物濃度達(dá)到平衡后，右旋布洛芬將不再與釋放介質(zhì)中的離子進(jìn)行交換，累積釋放量達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)[26]。

圖6 S(+)-IBU原料藥和S(+)-IBU/urea-MMT復(fù)合物在不同釋放介質(zhì)的釋放曲線(xiàn)

2.6 S(+)-IBU/urea-MMT體外釋藥機(jī)理研究

根據(jù)右旋布洛芬在人工模擬腸液中的累積釋放曲線(xiàn)，分別按照零級(jí)（zero-order）、一級(jí)釋放模型（first-order）和Higuchi方程進(jìn)行體外釋放擬合[27-28]，擬合結(jié)果見(jiàn)表2。其中為藥物累積釋放百分含量，R為確信系數(shù)，為釋放時(shí)間。零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)方程的擬合相關(guān)性?xún)?yōu)于一級(jí)和Higuchi方程的數(shù)學(xué)模型，說(shuō)明零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)方程更接近實(shí)驗(yàn)值。在釋放的初始階段，被吸附于蒙脫土表面的右旋布洛芬溶解于周?chē)橘|(zhì)中，蒙脫土的板層之間因水分子的介入發(fā)生溶脹作用，導(dǎo)致層間距增大，促使藥物分子進(jìn)一步溶出。由于濃度差的推動(dòng)作用，蒙脫土孔道中的右旋布洛芬緩慢溶出，致使釋藥過(guò)程發(fā)生。蒙脫土獨(dú)特的離子交換特性，使蒙脫土層間與環(huán)境的藥物濃度達(dá)到平衡后，藥物分子不再與體液中的離子進(jìn)行交換，累積釋放量即達(dá)平衡狀態(tài)。綜上所述，S(+)-IBU/urea-MMT在釋放介質(zhì)中的釋放是物理擴(kuò)散、離子交換和藥物溶解等協(xié)同作用的結(jié)果，其釋放機(jī)理比較復(fù)雜。右旋布洛芬與蒙脫土復(fù)合后，其體外釋放效果較單一藥物具緩釋作用，藥物有效濃度長(zhǎng)時(shí)間保持恒定，彌補(bǔ)了單一右旋布洛芬半衰期短的缺陷，也證實(shí)了蒙脫土是一種性能優(yōu)異的藥物緩釋載體[29]。通過(guò)尿素預(yù)處理提高了蒙脫土的載藥量，不僅為尋求廉價(jià)安全的口服藥物載體提供理論依據(jù)，也為實(shí)現(xiàn)蒙脫土的高附加值開(kāi)發(fā)利用，提供積極的研究?jī)r(jià)值和良好的應(yīng)用前景[30]。

表2 S(+)-IBU/urea-MMT在人工模擬腸液中釋放的不同動(dòng)力學(xué)模型擬合結(jié)果

3 結(jié) 論

用天然蒙脫土為右旋布洛芬的藥物載體，采用固相研磨法將尿素引入蒙脫土層間，使層間距由1.20 nm 增大到1. 79 nm。預(yù)處理后的蒙脫土再經(jīng)溶液插層法，右旋布洛芬順利進(jìn)入到蒙脫土層間，成功制備S(+)-IBU/urea-MMT復(fù)合物。固相研磨法顯著提高了蒙脫土的載藥能力，最高載藥量約為227.9 mg·g-1，較改性前提高了30%，為提高臨床藥效、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間提供了可能性。S(+)-IBU/urea-MMT具有緩釋制劑的藥物效果，且有一定的pH響應(yīng)性，pH 6.8的腸液環(huán)境有利于藥物的釋放，累積釋放量可達(dá)88.4%。零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型能更好描述右旋布洛芬在人工腸液中的體外釋放度隨時(shí)間的變化，S(+)-IBU/urea-MMT的釋放是物理擴(kuò)散、離子交換和藥物溶解等協(xié)同作用的結(jié)果。

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Preparation andproperties of S(+)-ibuprofen/urea-montmorillonite

LI Tingting1, ZHAO Lele1, ZHENG Ziliang2, WANG Zhenjun3, ZHANG Ruiping3

(1College of Pharmacy, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, Shanxi, China;2Translational Medicine Research Center, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, Shanxi, China;3Imaging Department, The First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, Shanxi, China)

In order to improve the drug loading, urea was used to insert into the montmorillonite interlayer by solid-phase grinding method. After this process, the ibuprofen was loaded by the solution blending to obtain ibuprofen/urea-montmorillonite (S(+)-IBU/urea-MMT) composite. The composites were characterized by X-ray diffraction (XRD) and Fourier transformed infrared (FT-IR) spectroscopy. Thedrug release behaviors of S(+)-IBU/urea-MMT were investigated by the dialysis method. Three models ofdrug release could be used to simulate the release performance of the S(+)-IBU/urea-MMT composites. The results show that the urea was intercalated into the montmorillonite layers, and the interlayer spacing of montmorillonite was enlarged from 1.20 to 1.79 nm. The maximum loading capacity of S(+)-IBU on the modified montmorillonite was 227.9 mg·g-1, increased by a factor of 30%. In the artificial gastric juice (pH 1.2) andin the artificial intestinal juice (pH 6.8), thecumulative amount of the compositeswere 19.2% and 88.4% respectively. The variation ofrelease rate can be well described by the zero order kinetics model.

montmorillonite; S(+)-ibuprofen; urea; sustained release; pharmaceuticals

10.11949/j.issn.0438-1157.20170424

O 611. 4

A

0438—1157（2017）09—3631—07

2017-04-18收到初稿，2017-06-17收到修改稿。

張瑞平。

李婷婷(1984—)，女，博士，講師。

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81571747)；山西省青年科技研究基金項(xiàng)目 (201601D202105)；山西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目(2016021)；山西醫(yī)科大學(xué)校博士啟動(dòng)基金項(xiàng)目(03201529)。

2017-04-18.

Prof. ZHANG ruiping, lily8631@163.com

supported by the National Natural Science Foundation of China (81571747), the Natural Science Foundation for Shanxi Province (201601D202105), the Key Research and Development Project of Shanxi Province (2016021) and the Foundation for PhD of Shanxi Medical University (03201529).