舒愉棉/編譯

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞“一代宗師”

舒愉棉/編譯

本·巴瑞斯：斯坦福大學(xué)藥學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)教授

● 巴瑞斯的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于大腦突觸可塑性和預(yù)防神經(jīng)退行性失調(diào)癥有至關(guān)重要的作用，這一發(fā)現(xiàn)讓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞從配角搖身成為舞臺(tái)明星。

在過去 25年里，本·巴瑞斯（Ben Barres）關(guān)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的研究成果從根本上改觀了人們對(duì)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的印象。通過巴瑞斯的研究，這些在過去被認(rèn)為只具有支持和結(jié)構(gòu)功能的非常豐富的非神經(jīng)元細(xì)胞（膠質(zhì)細(xì)胞英文glia在希臘語中意為“膠水”）被證明在人類健康和疾病狀態(tài)下發(fā)揮了重要作用。

文中，巴瑞斯將回顧他的科學(xué)夢(mèng)萌芽、神經(jīng)生物學(xué)研究興趣起航以及在42歲時(shí)做出變性這一重大決定的始末。

科學(xué)夢(mèng)萌芽

未來科學(xué)家啟蒙 巴瑞斯出生于1954年，在新澤西州西奧蘭治縣長(zhǎng)大?！爱?dāng)我6歲的時(shí)候，我就立志要成為一名科學(xué)家，而我的異卵雙生姊妹立志要成為一名護(hù)士，而現(xiàn)在我們都實(shí)現(xiàn)了我們的夢(mèng)想。我們家并沒有科學(xué)家或者護(hù)士，所以天知道我們從哪兒萌生了這樣的想法。”巴瑞斯說，“我當(dāng)時(shí)是一個(gè)青年極客，對(duì)科學(xué)有興趣?！痹诎腿鹚归_始上高中的時(shí)候，電腦和電腦編程剛剛進(jìn)入主流社會(huì)，他試圖獲得盡可能多的使用這些早期電腦和編寫代碼的經(jīng)驗(yàn)。在高中和大學(xué)期間，所有暑假他都在新澤西的貝爾實(shí)驗(yàn)室實(shí)習(xí)，參加哥倫比亞大學(xué)的科學(xué)榮譽(yù)項(xiàng)目，在這些項(xiàng)目中，大學(xué)教授在周末為高中生講授科學(xué)和計(jì)算機(jī)課程。

遭遇性別歧視 13歲的時(shí)候，巴瑞斯立志要上麻省理工學(xué)院，“別問我為什么，如果一定要說原因的話，應(yīng)該是當(dāng)時(shí)我認(rèn)識(shí)的令我敬佩的人去了麻省理工學(xué)院?！卑腿鹚拐f。作為高二學(xué)生，他申請(qǐng)了麻省理工的提前招錄并且獲得了錄取。在1972年入學(xué)的時(shí)候，巴瑞斯以為他會(huì)選擇計(jì)算機(jī)科學(xué)作為他的職業(yè)?！爱?dāng)時(shí)有一個(gè)帶回家完成的數(shù)學(xué)期末考試，里面有5個(gè)問題，提交的截止時(shí)間是半夜，解答這些問題花了我整整一天，解出最后一道題的時(shí)候已經(jīng)是深夜，而那道題我突然就找到了答案。第二天，教授把考試的結(jié)果反饋給我們，聲稱沒人解答出最后一道題。下課之后我去找他，告訴他我解出了那道題，并把我的答卷拿給他看，他卻鄙夷地看著我說，‘這大概是你男朋友幫你解出來的吧?！ㄗg者注：1973年，巴瑞斯尚未變性，性別為女。）在1973年，他可能沒有想到，一個(gè)女人可以解答出上百個(gè)男人不能解答的問題。因?yàn)樗肛?zé)我作弊，那時(shí)候我很憤憤不平，后來我才意識(shí)到這是性別歧視，而當(dāng)時(shí)我對(duì)此毫無概念。盡管那時(shí)候我的外表是女性，可在我心里我卻一直把自己視為男性，在生活中亦是如此，所以對(duì)于這類事情，我當(dāng)時(shí)并不是特別在意?！痹谶x擇實(shí)驗(yàn)室完成本科生畢業(yè)論文的時(shí)候，巴瑞斯也一度遇到麻煩，盡管對(duì)于他的男同學(xué)來說選擇導(dǎo)師并不費(fèi)力，好在他最終還是進(jìn)入到瑪麗亞·琳德（Maria Linder）研究員的生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)，而琳德是當(dāng)時(shí)麻省理工的科學(xué)學(xué)院為數(shù)不多的女教授之一?！拔乙琅f熱愛在麻省理工的美好時(shí)光，有最著名的教授為我們講授本科生課程，像諾貝爾獎(jiǎng)獲得者薩瓦多·盧瑞亞（Salvador Luria）就是我的第一個(gè)生物學(xué)教授。當(dāng)他們?cè)谡n堂上談起自己近期科學(xué)研究進(jìn)展的時(shí)候，這些教授激情四射，讓我們深受感染。當(dāng)我入學(xué)的時(shí)候，我熱愛科學(xué)；而當(dāng)離開的時(shí)候，我的熱愛分毫不減，這就足夠了。”

與神經(jīng)科學(xué)擦出火花 大二的時(shí)候，巴瑞斯選修了由神經(jīng)心理學(xué)家漢斯-盧卡斯·托伊貝爾（Hans-Lukas Teuber）教授的《心理學(xué)與大腦》。在1973年，“神經(jīng)生物學(xué)”一詞還未被創(chuàng)造出來?！八谡n堂上講述大腦各部分的功能，這讓我為之著迷。那個(gè)時(shí)候我便有了要成為一名神經(jīng)科醫(yī)生兼神經(jīng)科學(xué)家的想法?！卑腿鹚拐f。后來巴瑞斯便從計(jì)算機(jī)科學(xué)轉(zhuǎn)到了醫(yī)學(xué)預(yù)科，他的目標(biāo)是先獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位（MD），然后攻讀神經(jīng)學(xué)博士（PhD）。1976年，巴瑞斯本科畢業(yè)之后進(jìn)入到達(dá)特茅斯醫(yī)學(xué)院進(jìn)行學(xué)習(xí)?！白畛踹x擇了醫(yī)學(xué)院純屬偶然，相比之下后來在哈佛大學(xué)攻讀博士的時(shí)候，對(duì)于未來的研究重點(diǎn)和發(fā)展方向，我的考慮就成熟多了。在做過住院醫(yī)師之后，我更加明確我要攻讀博士學(xué)位，而不僅僅是做一個(gè)技術(shù)崗的博士后，因?yàn)槟菚r(shí)候我感覺在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域我并未得到充分的訓(xùn)練，而在當(dāng)時(shí)神經(jīng)生物學(xué)也才剛剛開始蓬勃發(fā)展。”在去哈佛讀博之前，巴瑞斯已經(jīng)完成了四年的神經(jīng)科住院醫(yī)師培訓(xùn)并且獲得了行醫(yī)執(zhí)照?！氨M管當(dāng)時(shí)的計(jì)劃是行醫(yī)和研究同時(shí)進(jìn)行，但參加完住院醫(yī)師培訓(xùn)之后，我發(fā)現(xiàn)神經(jīng)科醫(yī)生能為病人做的事情微乎其微。當(dāng)時(shí)遇到的病人病情缺乏實(shí)際治療手段，所以成為神經(jīng)科醫(yī)生于我而言不再具有吸引力?！?/p>

初遇膠質(zhì)細(xì)胞 在哈佛大學(xué)大衛(wèi)·科里（David Corey）的實(shí)驗(yàn)室，巴瑞斯掌握了膜片鉗和記錄神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的電發(fā)放的技術(shù)，當(dāng)時(shí)科里剛剛建好自己的實(shí)驗(yàn)室，而巴瑞斯在之前的實(shí)驗(yàn)室輪訓(xùn)中學(xué)會(huì)了如何培養(yǎng)大鼠膠質(zhì)細(xì)胞。“神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞非常小，而膜片鉗技術(shù)在那個(gè)時(shí)候是能記錄到比較好數(shù)據(jù)的唯一辦法?！蹦莻€(gè)時(shí)候，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是被動(dòng)的神經(jīng)元支持細(xì)胞，但巴瑞斯卻意識(shí)到：不同類型的膠質(zhì)細(xì)胞可能有不同的離子通道。這些含量豐富的腦細(xì)胞在正常大腦的功能中的未解之謎吸引了還在醫(yī)學(xué)院就讀的巴瑞斯。在科里實(shí)驗(yàn)室期間，巴瑞斯先后發(fā)表了6篇研究論文，其中5篇發(fā)表在《神經(jīng)元》雜志上。1988年，科里和他首次揭露了膠質(zhì)細(xì)胞存在至少6種離子通道。巴瑞斯還研究出了基于抗體的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞純化技術(shù)，取名為“選淘法（panning）”，利用這項(xiàng)技術(shù)，巴瑞斯證明了大鼠腦內(nèi)有多種不同的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。“當(dāng)時(shí)我能在動(dòng)物體內(nèi)找到這些漂亮的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，并且記錄它們的電發(fā)放，但卻沒辦法通過細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)保持其在體外存活，因?yàn)槟莻€(gè)時(shí)候神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞存活所必須的生長(zhǎng)因子尚未發(fā)現(xiàn)。”

生涯起航

深入研究 首次邂逅他的博士后導(dǎo)師馬丁·拉夫（Martin Raff）時(shí)，巴瑞斯正在努力鉆研神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的相關(guān)文獻(xiàn)?！俺笋R丁·拉夫的論文，其他人寫的都是廢話，通篇都是模棱兩可的描述性內(nèi)容，只有馬丁鑒定出了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物。”在拉夫的一次鄰近麻省理工的訪問過程中，巴瑞斯與他結(jié)識(shí)。在這位英國(guó)研究員同意擔(dān)任他的非官方的校外導(dǎo)師之后，巴瑞斯在1990年加入拉夫在倫敦大學(xué)學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室。在那里，巴瑞斯將選淘法技術(shù)改良到能夠純化不同類的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，這包括星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。他的目標(biāo)是在培養(yǎng)皿中同時(shí)培養(yǎng)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，以便能研究二者之間的相互作用。隨后巴瑞斯發(fā)現(xiàn)：大鼠視神經(jīng)中約有一半的少突膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)育過程中凋亡，并鑒定出少突膠質(zhì)細(xì)胞在培養(yǎng)中存活所必需的生長(zhǎng)因子。他還證明了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞凋亡是為了與有髓鞘神經(jīng)突觸建立一對(duì)一的匹配。

膠質(zhì)細(xì)胞不只是“膠水” 1993年，巴瑞斯到斯坦福大學(xué)任職并建立了他自己的實(shí)驗(yàn)室。在研究生和博士后期間，他設(shè)計(jì)并完善了純化和培養(yǎng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的技術(shù)，并開始研究神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞如何與神經(jīng)元交流以及傳遞的信息最終到達(dá)何處。巴瑞斯和他的博士后弗拉克·普弗雷杰（Frank Pfrieger）證明：在生物體外，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于神經(jīng)元間功能性突觸的形成是必需的。在2001年，巴瑞斯實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)元也需要神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在生物體內(nèi)形成和穩(wěn)定成熟突觸。巴瑞斯說：“這完全是個(gè)意外，過去普遍認(rèn)為神經(jīng)元具備形成突觸的全部組分?！?/p>

細(xì)胞通訊推動(dòng)者 巴瑞斯繼續(xù)研究神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在生物體內(nèi)的功能，但首先他需要研究用來與神經(jīng)元通訊的一些分子神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。巴瑞斯說：“如果我們不知道神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的分子，我們就沒有辦法敲除小鼠體內(nèi)的基因，也沒有辦法探究神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在生物體內(nèi)做了什么，純化細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)是提出假說的工具，而我們可以在生物體內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證假說?！?005年，巴瑞斯實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了兩種由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的血小板反應(yīng)蛋白，他們是由發(fā)育中的大腦內(nèi)的未成熟星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的糖蛋白，能促進(jìn)體外和體內(nèi)的突觸的形成，而這些血小板反應(yīng)蛋白能在體外誘發(fā)神經(jīng)元興奮性突觸的形成，形成的突觸具有完整的結(jié)構(gòu)，突觸前活躍、突觸后沉默，甚至沒有星形膠質(zhì)細(xì)胞也能夠誘發(fā)突觸的形成。2012年，巴瑞斯實(shí)驗(yàn)室的博士后尼古拉·艾倫（Nicola Allen）發(fā)現(xiàn)了另外兩種星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌分子：Glypican-4和Glypican-6蛋白，也是神經(jīng)元形成具有全功能型的谷氨酸受體依賴性突觸所必需的。巴瑞斯實(shí)驗(yàn)室和巴瑞斯之前的學(xué)生依舊在研究促進(jìn)神經(jīng)元突觸形成的其他分子。

聰明的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 巴瑞斯的另一個(gè)博士后鐘文碩（音譯，Won-Suk Chung）發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞的另一個(gè)功能是：在大腦發(fā)育的修剪和大腦成熟的階段通過細(xì)胞吞噬來清除突觸?！靶切文z質(zhì)細(xì)胞感知神經(jīng)元活動(dòng)，并決定清除或不清除哪些突觸。我們認(rèn)為這意味著星形膠質(zhì)細(xì)胞在突觸可塑性中扮演重要角色。這也證明神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有多么聰明，也揭露突觸重塑和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組在腦內(nèi)的情況?！卑腿鹚拐f。

使壞的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 最近，巴瑞斯實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)異常。小鼠腦內(nèi)的異常星形膠質(zhì)細(xì)胞不能促進(jìn)神經(jīng)元的連接，而是誘發(fā)其他類別的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的死亡。巴瑞斯研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)到了這類星形膠質(zhì)細(xì)胞在患有多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和腦損傷的病人大腦樣本中的活動(dòng)。巴瑞斯正努力闡明這些“無賴細(xì)胞”是如何產(chǎn)生，它們分泌哪些神經(jīng)毒素以及它們是如何卷入神經(jīng)退行性疾病?！澳壳拔覀冋莆樟艘恍┳C據(jù)證明是神經(jīng)疾病或者損傷誘發(fā)這些星形膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生，這暗示著這些膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)也許部分引發(fā)了大腦退化。我們還沒有完全證實(shí)這個(gè)猜想，不過這將使我們又一篇激動(dòng)人心的論文！”

巴瑞斯信條

與眾不同 “決定要變性的時(shí)候，我在斯坦福大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)建立兩年了。大概從3歲開始，我就對(duì)自己的性別感到困惑。我知道自己和別人有所不同，但這不同讓我困惑和羞恥，直到?jīng)Q定變性我都未曾和其他人討論過我的困惑。但我的父母一定意識(shí)到了這一點(diǎn)，因?yàn)槊看稳f圣節(jié)我總是扮作足球運(yùn)動(dòng)員或者男士兵，只要允許我自己挑選衣服，我總是穿得像一個(gè)男孩兒。我敢肯定，當(dāng)時(shí)我父母心里一定在想，‘這孩子到底怎么了？’，但我們從未對(duì)此開誠(chéng)布公地談過?！?/p>

關(guān)注人類疾病 受其醫(yī)學(xué)和研究生學(xué)習(xí)生涯的影響，巴瑞斯在斯坦福大學(xué)創(chuàng)立了醫(yī)學(xué)科學(xué)碩士研究生項(xiàng)目并擔(dān)任項(xiàng)目主任，旨在讓攻讀基礎(chǔ)科學(xué)博士學(xué)位的學(xué)生接受臨床醫(yī)學(xué)的訓(xùn)練?！?5年前，從事基礎(chǔ)科學(xué)研究的科學(xué)家不會(huì)從事疾病研究，疾病研究被認(rèn)為是二流的科學(xué)研究工作。研究生項(xiàng)目聚焦于模型系統(tǒng)，從未為研究生提供研究人類疾病的工具。我們希望科學(xué)研究者能夠研究人類疾病，而我們的研究生項(xiàng)目講授醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的術(shù)語、解剖學(xué)、病理學(xué)和主要問題，通過這些激發(fā)學(xué)生的好奇心?！卑腿鹚拐f道。

沉溺實(shí)驗(yàn)室 “當(dāng)我到實(shí)驗(yàn)室之后就不會(huì)離開，整個(gè)人都無比興奮，沉溺其中。我總是選擇做實(shí)驗(yàn)而非睡覺。如果不是因?yàn)橥Ｖ垢段倚剿铱赡苓€會(huì)繼續(xù)留在科里的實(shí)驗(yàn)室。”

研究成就

發(fā)展了細(xì)胞純化技術(shù)“選淘法”，該技術(shù)能夠分離大鼠神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和不同種類嚙齒類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

證明膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)功能性突觸的神經(jīng)元形成和在培養(yǎng)中保持突觸功能是必需的。

確定了由星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的重要突觸誘導(dǎo)分子。

發(fā)現(xiàn)了小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)在發(fā)育腦和成熟腦中吞噬突觸，并提供了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞終生參與突觸可塑性的證據(jù)。

發(fā)現(xiàn)了一種具有高神經(jīng)毒性反應(yīng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)在大腦急性損傷后或神經(jīng)退行性疾病中產(chǎn)生。

[資料來源：The Scientist][責(zé)任編輯：岳 峰]