馬 杰，姚林果，劉世君，丁西平，李永生（勝利油田中心醫(yī)院胃腸外科，山東東營 257000）

替吉奧與卡培他濱同步放療用于結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者的效果比較

馬 杰＊，姚林果#，劉世君，丁西平，李永生（勝利油田中心醫(yī)院胃腸外科，山東東營 257000）

目的：比較卡培他濱與替吉奧同步三維適形放療用于結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者的臨床療效及安全性。方法：選取我院2010年1月－2012年12月收治的結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者150例，按照隨機數(shù)字表法分為A、B組，各75例。兩組患者均行三維適形放療，A組患者同步加服卡培他濱片2.5 g；而B組患者則同步加服替吉奧膠囊，體表面積＜1.25 m2給予40 mg，bid，體表面積1.25～1.50 m2給予50 mg，bid，體表面積＞1.50 m2給予60 mg，bid。比較兩組患者臨床療效，隨訪1、2、3年生存情況及Ⅲ～Ⅳ級藥物毒副作用發(fā)生率。結(jié)果：B組患者臨床總有效率為86.67%，顯著高于A組的66.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；B組患者隨訪1、2、3年生存率分別為93.33%、72.00%、58.67%，顯著高于對照組的74.67%、53.33%、41.33%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；A組患者中位疾病進展時間為8.0個月，顯著短于B組的9.5個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者Ⅲ～Ⅳ級藥物毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：替吉奧同步輔助三維適形放療用于結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者較卡培他濱療效顯著，可有效控制病情進展，延長生存時間，且未增加毒副作用發(fā)生風(fēng)險。

卡培他濱；替吉奧；三維適形放療；根治手術(shù)；結(jié)腸癌；復(fù)發(fā)

結(jié)腸癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，目前其發(fā)病率及病死率位居全球第三位[1-2]。近年來，隨著人們飲食習(xí)慣改變及體力勞動量下降，我國結(jié)腸癌發(fā)病率呈逐年增高趨勢。臨床對于早期結(jié)腸癌多推薦行根治術(shù)，但術(shù)后患者復(fù)發(fā)率達(dá)25%～30%，且T3～T4期復(fù)發(fā)率高達(dá)50%[3]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）制定的結(jié)直腸癌臨床診療指南建議，對于根治術(shù)后復(fù)發(fā)結(jié)腸癌患者應(yīng)給予同步放化療方案治療[4]，但在化療藥物選擇方面尚存在一定爭議。本次研究以我院收治的結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者為研究對象，在三維適形放療（3DCRT）基礎(chǔ)上分別加用卡培他濱與替吉奧治療，比較兩組患者的臨床療效及安全性，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)術(shù)后病理活檢確診為結(jié)腸癌；（2）符合TNM分期Ⅱ～Ⅲ期[5]；（3）Karnofsky（KPS）評分＞70分；（4）預(yù)計生存時間＞3個月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；（2）放化療禁忌者；（3）合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；（4）嚴(yán)重臟器功能障礙者；（5）凝血功能障礙者；（6）精神系統(tǒng)疾病者；（7）臨床資料不全者。

1.2 研究對象

選取我院2010年1月－2012年12月收治的結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者150例，按照隨機數(shù)字表法分為A、B組，各75例。其中，A組患者男性51例，女性24例；年齡55～74歲，平均年齡（62.34±5.60）歲；分化程度：高分化型27例，中分化型38例，低分化型10例；浸潤深度：T2期21例，T3期40例，T4期14例。B組患者男性53例，女性22例；年齡56～76歲，平均年齡（62.19±5.54）歲；分化程度：高分化型25例，中分化型39例，低分化型11例；浸潤深度：T2期22例，T3期41例，T4期12例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者術(shù)后均給予3DCRT治療。采用德國西門子Primus V7醫(yī)用直線加速器行6MV照射，1.8～2.0 Gy/次，每周5次，總照射劑量為54～66 Gy；臨床靶體積包括腫瘤及周圍淋巴結(jié)等亞臨床組織；計劃靶體積為臨床靶體積外擴1 cm范圍。A組患者在3DCRT基礎(chǔ)上加用卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格：0.5 g）2.5 g；B組患者在3DCRT基礎(chǔ)上加用替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20100150，規(guī)格：每粒含替加氟20 mg、吉美嘧啶5.8 mg與奧替拉西鉀19.6 mg）輔助化療，體表面積＜1.25 m2給予40 mg，bid，體表面積1.25～1.50 m2給予50 mg/d，體表面積＞1.50 m2給予60 mg，bid。連用14 d后停藥7 d為1個周期，兩組患者均治療2個周期。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評價

（1）觀察兩組患者臨床療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]——完全緩解（CR）：病灶完全消失，維持時間＞4周；部分緩解（PR）：病灶體積縮小至基礎(chǔ)水平50%以下，維持時間＞4周，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（SD）：病灶體積縮小但未達(dá)基礎(chǔ)水平的50%，且未發(fā)現(xiàn)新病灶；進展（PD），病灶體積增大或發(fā)現(xiàn)新病灶。總有效＝CR+PR。（2）術(shù)后隨訪3年，記錄兩組患者1、2、3年生存率及中位疾病進展時間。（3）藥物毒副作用分級評價參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物不良反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）[5]進行評價，包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征及放射性直腸炎。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料和等級資料以例或百分率表示，采用χ2檢驗；計量資料±s表示，前者采用t檢驗，后者采用秩和檢驗。生存時間比較采用Kaplan-Meier法分析，差異性檢驗采用Log-rank法分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

B組患者臨床總有效率為86.67%，顯著高于A組的66.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups

2.2 兩組患者1、2、3年生存率比較

B組患者1、2、3年隨訪生存率分別為93.33%、72.00%、52.67%，顯著高于A組的74.67%、53.33%、41.35%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者1、2、3年生存率比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of 1，2，3 years survival rates between 2 groups[case（%%）]

2.3 兩組患者中位疾病進展時間比較

A組患者中位疾病進展時間為8.0個月[95%CI（7.1～9.4）]；顯著短于 B 組的 9.5個月[95%CI（7.8～12.2）]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 兩組患者Ⅲ～Ⅳ級藥物毒副作用發(fā)生率比較

兩組患者Ⅲ～Ⅳ級消化道反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征、放射性直腸炎等藥物毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表3。

3 討論

表3 兩組患者Ⅲ～Ⅳ級藥物毒副作用發(fā)生率比較[例（%%）]Tab 3 Comparison of the incidence ofⅢ～Ⅳdegree toxic effects between 2 groups[case（%%）]

有研究顯示，我國結(jié)腸癌發(fā)病人數(shù)約占惡性腫瘤總數(shù)的6%～8%，已成為主要致死性消化道惡性腫瘤之一[7]；目前結(jié)腸癌患者根治手術(shù)R0切除率僅為50%～60%，且隨患者年齡增加而逐漸降低，單純切除術(shù)后5年生存率不足30%[8]。如何有效提高結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者臨床療效，延長生存時間及改善遠(yuǎn)期預(yù)后越來越受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。

3DCRT技術(shù)是近年來被廣泛應(yīng)用于臨床的一種新型放療技術(shù)，相較于傳統(tǒng)放療技術(shù)可有效提高臨床靶區(qū)放射劑量和照射均勻性，在避免正常組織和重要臟器照射方面優(yōu)勢明顯。但部分研究顯示，術(shù)后單純輔助放療并無法有效延長結(jié)腸癌特別是晚期患者生存時間[9]，這可能與術(shù)后患處周圍血管損傷導(dǎo)致患者亞臨床病灶處于缺血缺氧狀態(tài)，從而放療敏感性下降有關(guān)。

臨床報道顯示，同步放化療方案用于大腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者具有顯著協(xié)同增敏效應(yīng)，相較于單純放療，可有效提高腫瘤細(xì)胞抑殺效果和延長生存時間[10]。其中，卡培他濱和替吉奧是術(shù)后輔助化療最為常用兩種藥物，但兩者應(yīng)用的臨床治療優(yōu)勢尚無明確定論?？ㄅ嗨麨I是一種抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，其原型成分無細(xì)胞毒性，口服進入人體腫瘤細(xì)胞后，可被胸腺嘧啶磷酸化酶代謝形成活性成分5-氟尿嘧啶（5-Fu），而5-Fu則能夠結(jié)合進入腫瘤細(xì)胞脫氧核糖核酸（DNA）內(nèi)，干擾增殖復(fù)制進程，進而達(dá)到抗腫瘤作用[11]。已有研究顯示，腫瘤細(xì)胞內(nèi)胸腺嘧啶磷酸化酶含量及活性均較正常組織明顯增加，故卡培他濱應(yīng)用具有明顯腫瘤組織靶向治療優(yōu)勢[12]。而替吉奧則屬于第二代5-FU類化療藥物，主要成分包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀，該復(fù)合制劑具有生物利用度高、藥效持續(xù)時間長及毒副作用低等優(yōu)勢[13]。其中，替加氟口服后經(jīng)肝藥酶作用可轉(zhuǎn)化為5-Fu發(fā)揮腫瘤抑殺作用；吉美嘧啶可于肝臟內(nèi)降低雙氫嘧啶脫氫酶（DPD酶）活性，提高血漿5-Fu濃度；而奧替拉西鉀則可與乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，阻斷5-Fu轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟脲糖苷磷酸鹽（FUMP）緩解，在提高機體5-Fu濃度和延長藥物作用時間方面效果確切[14]。

本研究結(jié)果顯示，B組患者臨床療效和中位疾病進展時間均顯著優(yōu)于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示替吉奧單藥同步放療用于結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者，在提高腫瘤病灶清除效果和延緩病情進展方面優(yōu)勢明顯。B組患者隨訪1、2、3年生存率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示替吉奧與3DCRT同步應(yīng)用于結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者，有助于延長術(shù)后生存時間，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。兩組患者Ⅲ～Ⅳ級消化道反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征、放射性直腸炎級藥物毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明兩種方案安全性一致。

綜上所述，替吉奧同步輔助3DCRT用于結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)患者較卡培他濱療效顯著，可有效控制病情進展，延長生存時間，且未增加毒副作用發(fā)生風(fēng)險。但本研究隨訪時間較短，由于樣本量不足及單中心等因素制約，所得結(jié)論還有待更大規(guī)模隨機對照研究驗證。

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（編輯：黃 歡）

Clinical Observation of Tegafur Gimeracil and Oteracil Potassium and Capecitabine Synchronous Radiotherapy in the Treatment of Recurrence after Radical Resection of Colon Cancer

MA Jie，YAO Linguo，LIU Shijun，DING Xiping，LI Yongsheng（Dept.of Gastrointestinal Surgery，Central Hospital of Shengli Oil Field，Shandong Dongying 257000，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of capecitabine and tegafur gimeracil and oteracil potassium synchronous radiotherapy in the treatment of recurrence after radical resection of colon cancer.METHODS：A total of 150 patients with recurrent after radical resection of colon cancer in our hospital during Jan.2012-Dec.2012 were divided into group A and B according to random number table，with 75 cases in each group.Both groups

three-dimensional conformal radiotherapy.Group A was additionally given capecitabine 2.5 g.Group B was additionally given tegafur gimeracil and oteracil potassium，40 mg，bid for body surface area ＜1.25 m2，50 mg，bid for body surface area ranged 1.25-1.50 m2and60mg，bid for body surface area＜1.50 m2.Clinical efficacies of 2 groups were compared；1-year，2-year，3-year survival and Ⅲ-Ⅳ degree toxic effect were followed up.RESULTS：The total response rate of group B was 86.67%，which was significantly higher than 66.67%of group A，with statistical significance（P＜0.05）.1-year，2-year，3-year survival rates of group B were 93.335，72.00%，58.67%，which was significantly higher than 74.67%，53.33%，41.33%，with statistical significance（P＜0.05）.The median disease progression time of group A was 8.0 months，which was significantly shorter than 9.5 months of group B，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in Ⅲ-Ⅳ degree toxic effect between 2 groups（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Compared with capecitabine，tegafur gimeracil and oteracil potassium combined with three-dimensional conformal radiotherapy show significant therapeutic efficacy for recurrence after radical resection of colon cancer，can control disease progression，prolong the survival time and don't increase the risk of toxic effects.

Capecitabine；Tegafur gimeracil and oteracil potassium；Three-dimensional conformal radiotherapy；Radical resection；Colon cancer；Reainence

R735.3+7

A

1001-0408（2017）26-3691-03

2016-10-20

2017-05-18）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.26

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：胃腸外科。電話：0546-8770594。E-mail：13954609509@163.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：胃腸外科。電話：0546-8770594。E-mail：yaolinguo9022@sina.com