于丹丹，孫 駿，李 明，馬丹華，陳永飛（江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，南京 210002）

地佐辛注射液致ADR/ADE報(bào)告1 290例分析

于丹丹＊，孫 駿#，李 明，馬丹華，陳永飛（江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，南京 210002）

目的：了解地佐辛注射液致藥品不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）的一般規(guī)律和特點(diǎn)，為指導(dǎo)臨床安全、合理用藥提供參考。方法：檢索2009年1月－2016年8月江蘇省ADR數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)地佐辛注射液致ADR/ADE的患者性別與年齡、藥品用法用量、ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共納入1 290例地佐辛注射液致ADR/ADE報(bào)告，其中嚴(yán)重的ADR/ADE報(bào)告40例（3.10%）；報(bào)告單位以醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主（1 276例，98.91%）。ADR/ADE患者女性多于男性，男女比例為1∶1.45；ADR/ADE發(fā)生比例最高的年齡段為45～65歲（43.49%）。給藥途徑以靜脈用藥為主（1 137例，88.14%）；初始劑量超劑量用藥577例（50.75%）。ADR/ADE主要累及胃腸系統(tǒng)（54.99%）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)（24.72%）和全身性損害（5.20%）；嚴(yán)重的ADR/ADE表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、心悸、呼吸困難等，其中過(guò)敏性休克等在說(shuō)明書(shū)中未提及。1 283例（99.46%）ADR/ADE轉(zhuǎn)歸結(jié)果為痊愈和好轉(zhuǎn)。結(jié)論：應(yīng)加強(qiáng)地佐辛注射液上市后的藥品安全性再評(píng)價(jià)，完善藥品說(shuō)明書(shū)，加強(qiáng)患者宣傳教育，以減少和避免ADR/ADE的發(fā)生。

地佐辛注射液；藥品不良反應(yīng)；藥品不良事件；合理用藥

地佐辛注射液是一種新型阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛效果較好[1-2]，經(jīng)檢索國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站，目前僅有1家企業(yè)生產(chǎn)。該藥自2008年在我國(guó)獲批上市以來(lái)，臨床應(yīng)用日益廣泛，但相關(guān)藥品不良反應(yīng)（ADR）報(bào)道文獻(xiàn)較少。為此，筆者查詢江蘇省ADR數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)地佐辛注射液致ADR/藥品不良事件（ADE）報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，旨在了解地佐辛注射液致ADR/ADE的一般規(guī)律和特點(diǎn)，為指導(dǎo)臨床安全、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

檢索江蘇省ADR數(shù)據(jù)庫(kù)，藥品通用名稱選擇“地佐辛注射液”，藥品類(lèi)型選擇“懷疑”，時(shí)間設(shè)定為2009年1月1日－2016年8月31日，結(jié)果共檢索到懷疑地佐辛注射液致ADR/ADE報(bào)告1 306例，剔除年齡、性別等信息不全的無(wú)效報(bào)告6例及重復(fù)報(bào)告10例，本研究共納入1 290例。

1.2 方法

對(duì)收集到的1 290例地佐辛注射液致ADR/ADE報(bào)告按患者性別與年齡、藥品用法用量、ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中，年齡按照《國(guó)際疾病分類(lèi)》（第9次修訂本）（ICD-9）編碼分類(lèi)：5～14歲為少兒期，15～44歲為青壯年期，45～64歲為中年期，65歲及以上為老年期。

2 結(jié)果

2.1ADR/ADE總體情況

1 290例ADR/ADE報(bào)告按提交年份統(tǒng)計(jì)，報(bào)告數(shù)呈逐年增加趨勢(shì)，詳見(jiàn)表1（注：其中2016年報(bào)告數(shù)為1－8月數(shù)據(jù)）。

表1 2010－2016年地佐辛注射液致ADR/ADE報(bào)告數(shù)Tab 1 General situation of ADR/ADE induced by Dezocine injection from 2010 to 2016

2.2 報(bào)告來(lái)源分布

1 290例ADR/ADE報(bào)告中，來(lái)自醫(yī)療機(jī)構(gòu)的報(bào)告數(shù)有1 276例，占總報(bào)告數(shù)的98.91%，為報(bào)告的主要來(lái)源，詳見(jiàn)表2。

表2 報(bào)告來(lái)源分布Tab 2 Distribution of reporting sources

2.3 患者性別與年齡分布

1 290例ADR/ADE患者中，男性526例（40.78%），女性764例（59.22%），男女比例為1∶1.45；患者平均年齡50.90歲，其中14歲及以下患者3例（0.23%），65歲及以上患者289例（22.40%），詳見(jiàn)表3。

表3 患者的年齡與性別分布Tab 3 Distribution of patient's gender and age

2.4 藥品用法用量

藥品說(shuō)明書(shū)[用法用量]項(xiàng)描述為“肌注：推薦成人單劑量為5～20 mg，但臨床研究中的初劑量為10 mg。應(yīng)根據(jù)患者的體質(zhì)量、年齡、疼痛程度、身體狀況及服用其他藥物的情況調(diào)節(jié)劑量。必要時(shí)每隔3～6 h給藥1次，最高劑量20 mg/次，最多不超過(guò)120 mg/d。靜注（筆者注：包括靜脈滴注、靜脈注射和泵內(nèi)注射）：初劑量為5 mg，之后2.5～10 mg/2～4 h?！彼幤氛f(shuō)明書(shū)[兒童用藥]項(xiàng)描述為“18歲以下患者用藥的安全性和有效性尚未確定”；[老年患者用藥]項(xiàng)描述為“雖然臨床研究尚不充分，但老年人使用本類(lèi)藥物應(yīng)減少最初劑量，隨后劑量個(gè)體化”。經(jīng)對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，1 290例報(bào)告中，以靜脈用藥為主，共1 137例（88.14%），其中靜脈滴注1 025例（79.46%）、靜脈注射83例（6.43%）、泵內(nèi)注射29例（2.25%）。靜注方式給藥的1 137例患者中，初始劑量超劑量用藥者有577例，占50.75%。其中，老年患者249例，初始劑量≥5 mg者有247例，占比高達(dá)99.20%。肌內(nèi)注射方式給藥者有153例，用法用量均符合藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定。

表4 ADR/ADE轉(zhuǎn)歸Tab 4 Results ofADR/ADE induced

2.5 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

1例ADR/ADE報(bào)告可能累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，按照世界衛(wèi)生組織術(shù)語(yǔ)集（WHO-ART）對(duì)ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)進(jìn)行分類(lèi)。1 290例ADR/ADE報(bào)告臨床表現(xiàn)共計(jì)2 613例次，主要累及器官/系統(tǒng)為胃腸系統(tǒng)（54.99%）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)（24.72%）和全身性損害（5.20%），主要臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭暈、眩暈等，詳見(jiàn)表5。

表5 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 5 Organs or systems involved in ADR/ADE and clinical manifestations

2.6ADR/ADE轉(zhuǎn)歸

1 290例ADR/ADE報(bào)告中，轉(zhuǎn)歸結(jié)果為痊愈的有252例，占19.53%，好轉(zhuǎn)的有1 031例，占79.92%，詳見(jiàn)表4。

2.7 嚴(yán)重的ADR/ADE報(bào)告分析

1 290例報(bào)告中包含嚴(yán)重的報(bào)告40例（3.10%），臨床表現(xiàn)共計(jì)81例次，主要累及器官/系統(tǒng)為胃腸系統(tǒng)（22例次，27.16%）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)（20例次，22.69%）和全身性損害（11例次，13.58%）；嚴(yán)重的ADR/ADE表現(xiàn)為過(guò)敏性休克、心悸、呼吸困難等，其中過(guò)敏性休克等在說(shuō)明書(shū)中未提及。

3 討論

3.1 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)增強(qiáng)履行安全責(zé)任主體的職責(zé)

經(jīng)統(tǒng)計(jì)顯示，地佐辛注射液致ADR/ADE報(bào)告數(shù)呈逐年增加趨勢(shì)，可能與近年來(lái)藥品銷(xiāo)量增加、使用人群擴(kuò)大有關(guān)。報(bào)告主要來(lái)源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，這可能與注射劑主要在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，容易發(fā)現(xiàn)ADR/ADE有關(guān)。藥品生產(chǎn)企業(yè)報(bào)告的ADR/ADE僅占0.93%，且與醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)無(wú)重復(fù)病例，表明藥品生產(chǎn)企業(yè)未收集到臨床發(fā)生的ADR/ADE，其主動(dòng)收集ADR/ADE的意識(shí)和能力均有待提高。目前我國(guó)僅有1家企業(yè)生產(chǎn)地佐辛注射液，且上市時(shí)間不長(zhǎng)。已有學(xué)者對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依法建立ADR監(jiān)測(cè)體系的必要性做過(guò)相關(guān)研究，表明獨(dú)家產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)更應(yīng)履行主體責(zé)任，主動(dòng)承擔(dān)ADR監(jiān)測(cè)的責(zé)任，提高關(guān)注度，提升報(bào)告數(shù)量[3-4]。

3.2 給藥途徑的合理性值得探討

經(jīng)統(tǒng)計(jì)表明，地佐辛注射液致ADR/ADE報(bào)告中給藥方式以靜脈滴注為主，占79.46%，但藥品說(shuō)明書(shū)[用法用量]項(xiàng)中關(guān)于靜注的類(lèi)型、給藥速度等均無(wú)明確規(guī)定。Locniskar A等[5]對(duì)健康男性志愿者進(jìn)行了地佐辛藥動(dòng)學(xué)研究，Wilson JM等[6]對(duì)急性或慢性疼痛患者也進(jìn)行了地佐辛藥動(dòng)學(xué)研究，結(jié)果表明不同劑量藥物的清除半衰期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。O'Brien JJ[7]等對(duì)地佐辛藥效學(xué)的研究表明，當(dāng)?shù)刈粜羷┝繛?.15 mg/kg時(shí)將產(chǎn)生一個(gè)鎮(zhèn)痛效應(yīng)閾值，劑量為0.30 mg/kg時(shí)鎮(zhèn)痛效應(yīng)將產(chǎn)生一個(gè)平臺(tái)期。提示臨床以靜脈滴注方式給藥，當(dāng)達(dá)不到血藥濃度時(shí)，未起到鎮(zhèn)痛作用；當(dāng)初始劑量超量時(shí)，若滴速控制不當(dāng)，血藥濃度達(dá)到平臺(tái)期，亦不能更好地產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，反而可能增加ADR/ADE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品說(shuō)明書(shū)[用法用量]項(xiàng)中，增加靜注的類(lèi)型、給藥速度等安全信息，以提高藥效，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 初始劑量超藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量的問(wèn)題值得關(guān)注

本研究表明，通過(guò)靜注方式給藥的，初始劑量超劑量用藥占50.75%，老年患者初始劑量超劑量用藥占比更高達(dá)99.20%。提示臨床用藥未對(duì)老年人給予足夠的重視，可能原因有：（1）未關(guān)注老年人肝腎功能減退、血漿蛋白低、基礎(chǔ)疾病較多等機(jī)體因素，可能對(duì)地佐辛注射液的安全性和有效性產(chǎn)生影響；（2）未關(guān)注[老年患者用藥]中老年人使用本類(lèi)藥物應(yīng)減少初始劑量提示語(yǔ)。建議：（1）藥品說(shuō)明書(shū)中應(yīng)醒目標(biāo)注老年患者的初始劑量；（2）深入研究特殊人群用藥的安全性和有效性，規(guī)范臨床用藥。本研究發(fā)現(xiàn)，兒童患者初始劑量全部≥5 mg，建議對(duì)兒童用藥進(jìn)行深入研究、分析。

3.4 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)補(bǔ)充完善藥品說(shuō)明書(shū)中[不良反應(yīng)]項(xiàng)

本研究發(fā)現(xiàn)地佐辛注射液致過(guò)敏性休克、心悸、呼吸困難等嚴(yán)重的ADR/ADE，其中過(guò)敏性休克在藥品說(shuō)明書(shū)中未提及；腹脹、心慌等一般的ADR/ADE在藥品說(shuō)明書(shū)中也未提及。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，嚴(yán)定強(qiáng)等[8]和樊寶才[9]曾報(bào)道地佐辛注射液發(fā)生過(guò)敏性休克、心悸、多汗、心慌、胸悶等ADR/ADE。分析地佐辛注射液藥品說(shuō)明書(shū)中記錄的ADR較少，原因可能與其上市時(shí)間不長(zhǎng)、研究不足有關(guān)，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)展開(kāi)研究，尤其是對(duì)ADR監(jiān)測(cè)情況進(jìn)行分析研究，根據(jù)研究結(jié)果不斷補(bǔ)充完善藥品說(shuō)明書(shū)中[不良反應(yīng)]項(xiàng)，為臨床安全用藥提供足夠警示。

綜上所述，地佐辛注射液的臨床ADR/ADE報(bào)告數(shù)量近年有所上升，顯示其ADR/ADE正在被逐步認(rèn)識(shí)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)繼續(xù)研究產(chǎn)品的有效性、安全性，并在研究的基礎(chǔ)上修訂和完善藥品說(shuō)明書(shū)中的相關(guān)內(nèi)容；醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定用藥，讓患者在獲得療效的同時(shí)減少和避免ADR/ADE的發(fā)生。

[1]李富州，秦志均.地佐辛的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（11）：2065-2067.

[2]孫莉，徐國(guó)柱，沈黎陽(yáng)，等.地佐辛注射液用于鎮(zhèn)痛的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，30（4）：312-314．

[3]李文武.淺談藥品生產(chǎn)企業(yè)依法開(kāi)展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)管理工作的必要性[J].中國(guó)藥物警戒，2011，8（11）：662-664.

[4]孫駿，魏臻，李明.藥品生產(chǎn)企業(yè)建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理制度的現(xiàn)狀及思考[J].中國(guó)藥物警戒，2014，11（1）：8-11.

[5]Locniskar A，Greenblatt DJ，Zinny MA.Pharmacokinetics of dezocine，a new analgesic：effect of dose and route of administration[J].Eur J Clin Pharmacol，1986，30（1）：121-123.

[6]Wilson JM，Cohen RI，Kezer EA，et al.Single-and multiple-dose pharmacokinetics of dezocine in patients with acute or chronic pain[J].J Clin Pharmacol，2013，35（4）：398-403.

[7]O'Brien JJ，Benfield P，Dezocine A.Preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties，and therapeutic efficacy[J].Drugs，1989，38（2）：226-248.

[8]嚴(yán)定強(qiáng)，唐詠梅.73例地佐辛注射液不良反應(yīng)分析[J].藥學(xué)與臨床研究，2014，22（5）：465-467.

[9]樊寶才.我院骨科地佐辛注射液致不良反應(yīng)80例分析[J].中國(guó)藥房，2015，26（32）：4521-4522.

（編輯：晏 妮）

Analysis of 1 290 Cases of ADR/ADE Induced by Dezocine Injection

YU Dandan，SUN Jun，LI Ming，MA Danhua，CHEN Yongfei（Jiangsu Center for ADR Monitoring，Nanjing 210002，China）

OBJECTIVE：To investigate general regularity and characteristics of adverse drug reactions/events（ADR/ADE）induced by Dezocine injection，and to provide reference for safe and rational drug use in clinic.METHODS：Retrieved from Jiangsu Province ADR Database during Jan.2009-Aug.2016，ADR/ADE induced by Dezocine injection was analyzed statistically in respects of patient's gender and age，usage and dosage，organs/systems involved in ADR，clinical manifestations and outcome.RESULTS：Among 1 290 ADR/ADE induced by Dezocine injection，there were 40 cases of severe ADR/ADE（3.10%）；medical institutions were main reporting units（1 276 cases，98.81%）.In ADR/ADE cases，female was more male，with ratio of male to female was 1∶1.45.ADR/ADE mostly occurred in 45-65 age group（43.49%）.Intravenous medication was main route of administration（1 137 cases，88.14%）.Initial dose of 577 cases was excessive dose（50.75%）.ADR/ADE mainly involved gastrointestinal system（54.99%），central and peripheral nervous system（24.72%）and systemic lesions（5.20%）.Severe ADR/ADE manifested as anaphylactic shock，palpitation and dyspnea，etc.But anaphylactic shock was not mentioned in drug package inserts.1 283 ADR/ADE（99.46%）were cured or improved.CONCLUSIONS：It is necessary to strengthen drug safety reevaluation of Dezocine injection after being on the market，improve drug package inserts and enhance patients education as so as to reduce and avoid the occurrence of ADR/ADE.

Dezocine injection；Adverse drug reaction；Adverse drug event；Rational drug use

R969.3

A

1001-0408（2017）26-3650-03

2016-12-22

2017-04-06）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.14

＊主管藥師，碩士。研究方向：藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)。電話：025-86646321。E-mail：497819760@qq.com

＃通信作者：主任藥師，博士。研究方向：藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、藥品風(fēng)險(xiǎn)管理。電話：025-84543855。E-mail：574278909@qq.com