潘文，李豫，黃天文，雷宇，梁琳琳（.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院臨床藥學(xué)科，南寧5300；.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，南寧 5300）

某腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院抗腫瘤藥致不良反應(yīng)報(bào)告309例分析Δ

潘文1＊，李豫1，黃天文1，雷宇1，梁琳琳2（1.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院臨床藥學(xué)科，南寧530021；2.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，南寧 530021）

目的：了解抗腫瘤藥致藥品不良反應(yīng)（ADR）的特點(diǎn)和發(fā)生規(guī)律，為臨床安全使用抗腫瘤藥提供參考。方法：采用回顧性研究方法，對(duì)某腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院2015年1－12月收集的309例抗腫瘤藥致ADR報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。結(jié)果：309例ADR患者中，女性（58.25%）多于男性（41.75%）；40歲以上患者所占比例較高（78.64%）；引發(fā)ADR的給藥途徑以靜脈滴注為主（94.82%）；嚴(yán)重的ADR 225例（72.82%）；經(jīng)停藥或治療后好轉(zhuǎn)的有268例（86.73%）。309例ADR共涉及24種抗腫瘤藥物，引發(fā)ADR最多的藥品依次為多西他賽、順鉑和環(huán)磷酰胺；ADR累及器官/系統(tǒng)以造血系統(tǒng)最常見(jiàn)（64.24%），臨床表現(xiàn)主要為骨髓抑制。結(jié)論：臨床應(yīng)加強(qiáng)抗腫瘤藥的ADR監(jiān)測(cè)，及時(shí)預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和診治抗腫瘤藥引發(fā)的ADR，以減少對(duì)患者造成的傷害，保證藥物治療的安全、有效。

抗腫瘤藥；藥品不良反應(yīng)；回顧性分析

隨著腫瘤發(fā)病率逐年升高，腫瘤患者也隨之增多?？鼓[瘤藥近年發(fā)展較快，但絕大多數(shù)都具有細(xì)胞毒性作用，不可避免地對(duì)正常組織、器官產(chǎn)生損害，導(dǎo)致出現(xiàn)不同程度的藥品不良反應(yīng)（ADR）。我院作為腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院，住院患者大多數(shù)是腫瘤患者，抗腫瘤藥的使用量較大，引發(fā)的ADR也較多，但常出現(xiàn)漏報(bào)、瞞報(bào)現(xiàn)象。近年，隨著臨床藥師工作的開(kāi)展，通過(guò)監(jiān)控臨床檢驗(yàn)危急值的改變，主動(dòng)收集到抗腫瘤藥引發(fā)的ADR，極大地提高了上報(bào)率，減少了臨床漏報(bào)、瞞報(bào)現(xiàn)象?，F(xiàn)對(duì)我院2015年上報(bào)的309例抗腫瘤藥致ADR報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，了解該類(lèi)藥物致ADR發(fā)生的特征和規(guī)律，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

收集2015年1月1日－12月31日我院上報(bào)至國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，與抗腫瘤藥有因果關(guān)系的ADR報(bào)告共309例，按患者的一般信息、給藥途徑、用藥劑型、ADR涉及藥品種類(lèi)、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析其特征。ADR類(lèi)型分級(jí)參照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)》[1]。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別

309例ADR患者中，男性129例（41.75%），女性180例（58.25%）；年齡4～86歲，40歲以上患者243例（78.64%），詳見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡與性別分布[例（%%）]Tab 1 Distribution of patient's age and gender in ADR cases[case（%%）]

2.2 ADR的藥物劑型與給藥途徑分布

引發(fā)ADR的抗腫瘤藥劑型以注射劑為主，共299例，占96.76%；其他劑型有片劑/膠囊劑10例，占3.24%。我院309例ADR報(bào)告中，有298例由靜脈給藥所引發(fā)，占96.44%，其中靜脈給藥又以靜脈滴注為主，共293例；其余途徑（包括口服和腹膜腔內(nèi)給藥）共11例，占3.56%。

2.3 ADR類(lèi)型分級(jí)及轉(zhuǎn)歸情況

309例ADR中，一般的ADR 84例（27.18%），嚴(yán)重的ADR 225例（72.82%）；經(jīng)停藥或治療后好轉(zhuǎn)的有268例（86.73%），未好轉(zhuǎn)的有13例（4.21%），結(jié)果不詳?shù)挠?7例（8.74%），痊愈的有1例（0.32%），沒(méi)有死亡病例。

2.4 藥品種類(lèi)

本次統(tǒng)計(jì)的309例ADR報(bào)告中共有533條用藥記錄，涉及24種抗腫瘤藥，詳見(jiàn)表2。

表2 引發(fā)ADR的抗腫瘤藥及構(gòu)成比Tab 2 ADR-inducing antineoplastics and constitution ratio

2.5 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

ADR累及器官/系統(tǒng)主要為造血系統(tǒng)，其次為心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和全身性損害等，共計(jì)332例次，詳見(jiàn)表3（注：1例ADR可能累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，故合計(jì)例次＞309）。

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及其臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs/systems involved in ADR and clinical manifestations

3 討論

3.1 報(bào)告主體

國(guó)內(nèi)大多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)都是采用自愿呈報(bào)方式上報(bào)ADR報(bào)告，報(bào)告主體是醫(yī)師和護(hù)士。但存在效率低下、漏報(bào)率高的問(wèn)題。目前，利用日益完善的數(shù)字化醫(yī)院平臺(tái)，自動(dòng)全面地監(jiān)測(cè)ADR，能夠提高效率和減少漏報(bào)率[2]。我院臨床藥師利用抗腫瘤藥ADR網(wǎng)絡(luò)監(jiān)控體系，結(jié)合檢驗(yàn)危急值對(duì)患者進(jìn)行主動(dòng)篩查，共收集309例抗腫瘤藥ADR報(bào)告，其中大部分來(lái)源于藥師，僅少數(shù)為醫(yī)師和護(hù)士通過(guò)自愿呈報(bào)方式上報(bào)，這也與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道[3]的呈報(bào)主體一致。為患者提供用藥安全信息是藥師的職責(zé)，同時(shí)藥師也負(fù)責(zé)醫(yī)院ADR信息操作平臺(tái)的維護(hù)，在發(fā)現(xiàn)和收集ADR方面較醫(yī)護(hù)人員更有優(yōu)勢(shì)，其可將收集到的ADR信息及時(shí)反饋給臨床醫(yī)護(hù)人員，從而保障臨床用藥安全。

3.2ADR個(gè)體差異

本研究結(jié)果顯示，發(fā)生ADR的患者在性別分布上女性高于男性，可能與女性體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、生理因素等有關(guān)；另外，也可能與女性患者對(duì)藥物毒性較男性更為敏感有關(guān)[4]。因此，在對(duì)女性腫瘤患者臨床用藥時(shí)，應(yīng)充分考慮生理期、絕經(jīng)期等與女性激素水平影響因素相關(guān)的各類(lèi)特殊情況。

3.3 年齡因素

從年齡分布看，ADR可能發(fā)生于任何年齡組的患者，大部分患者集中在40歲以上，且50～59歲年齡段占最高。40歲以后，人的生理上開(kāi)始退行性改變，組織器官功能開(kāi)始逐漸衰退，肝藥酶活性減弱而致其解毒能力下降，機(jī)體代謝和排泄速度減慢，血液中血漿蛋白含量降低，導(dǎo)致血藥濃度增加，容易出現(xiàn)藥物蓄積，從而導(dǎo)致ADR發(fā)生率增高[5]。多數(shù)抗腫瘤藥藥理學(xué)特性復(fù)雜，治療窗窄，中毒劑量與治療劑量接近，因此臨床上使用抗腫瘤藥治療過(guò)程中應(yīng)注意個(gè)體化給藥，并根據(jù)患者生理、病理情況適當(dāng)調(diào)整藥物的劑量，按照相關(guān)癌癥指南使用輔助用藥進(jìn)行預(yù)處理，從而減少ADR的發(fā)生[6]。

3.4 給藥途徑

本研究結(jié)果顯示，靜脈給藥途徑發(fā)生的ADR占96.44%。大多數(shù)抗腫瘤藥均以靜脈給藥為主，而靜脈給藥的特點(diǎn)是藥物直接迅速地進(jìn)入人體循環(huán)，避開(kāi)肝臟的首關(guān)效應(yīng)，因此對(duì)人體的刺激也隨著增強(qiáng)。此外，輸液的配伍、操作過(guò)程及輸注速度也可能成為ADR的誘因。而口服給藥后經(jīng)胃腸道吸收，再經(jīng)肝臟的首關(guān)效應(yīng)，因此安全性相對(duì)靜脈給藥高。所以，在臨床應(yīng)用中，應(yīng)堅(jiān)持能口服不靜脈給藥的原則，并根據(jù)患者病情盡量選擇口服給藥。本次統(tǒng)計(jì)的309例ADR報(bào)告中，有11例為口服給藥所引起，多為嚴(yán)重的ADR。提示臨床不僅應(yīng)該關(guān)注以靜脈給藥方式引起的ADR，也應(yīng)該對(duì)口服抗腫瘤藥引起的ADR進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，以防止嚴(yán)重的ADR發(fā)生。

3.5 ADR類(lèi)型分級(jí)與轉(zhuǎn)歸

本研究309例ADR中，225例嚴(yán)重的ADR臨床多表現(xiàn)為顯著骨髓抑制、胃腸道損害和心血管損害等，均會(huì)危及患者生命或延長(zhǎng)患者住院時(shí)間。此類(lèi)反應(yīng)大多數(shù)是遲發(fā)性的，應(yīng)積極采取應(yīng)急預(yù)案進(jìn)行對(duì)癥處理，盡早使患者ADR好轉(zhuǎn)。經(jīng)處理后此類(lèi)反應(yīng)均可好轉(zhuǎn)或治愈，未出現(xiàn)致死致殘病例。盡管抗腫瘤藥致嚴(yán)重的ADR發(fā)生率較高，但只要加強(qiáng)預(yù)防措施，在發(fā)生后嚴(yán)格按照抗腫瘤藥致ADR發(fā)生后的處理流程及時(shí)對(duì)癥治療，仍可以使ADR的轉(zhuǎn)歸趨于好轉(zhuǎn)甚至治愈。

3.6 藥物種類(lèi)

本研究結(jié)果還顯示，309例ADR報(bào)告中，以多西他賽和順鉑所致的ADR最多，其次為環(huán)磷酰胺。多西他賽是一種新型植物堿類(lèi)抗腫瘤藥，相比其他紫杉醇類(lèi)，多西他賽有較好的生物利用度、更高的細(xì)胞內(nèi)濃度及優(yōu)異的抗癌廣譜性，且低劑量誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡效應(yīng)顯著，因此細(xì)胞毒性也較大。鉑類(lèi)是一類(lèi)細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥，毒性大、抗瘤譜廣，是臨床多種實(shí)體腫瘤治療的主要藥物，使用量大，導(dǎo)致臨床出現(xiàn)ADR更為常見(jiàn)。隨著臨床應(yīng)用順鉑前加強(qiáng)水化預(yù)處理及通過(guò)結(jié)構(gòu)改造后的其他鉑類(lèi)腎毒性和神經(jīng)毒性的降低，臨床應(yīng)用鉑類(lèi)出現(xiàn)腎毒性和神經(jīng)毒性較前明顯減少。目前主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，其次為骨髓抑制[7]，嚴(yán)重骨髓抑制可危及患者生命或延長(zhǎng)住院時(shí)間。因此，臨床用藥中，應(yīng)特別注意對(duì)使用鉑類(lèi)抗腫瘤藥的患者進(jìn)行必要的用藥教育，做好預(yù)防措施，高度警惕ADR的發(fā)生。

本研究中的ADR多為聯(lián)合用藥所致，化療方案大多數(shù)是聯(lián)合用藥，很多具有細(xì)胞毒性作用，容易出現(xiàn)毒性的累積，更加容易出現(xiàn)ADR，并且出現(xiàn)較多嚴(yán)重的ADR。在住院期間所用的藥物種類(lèi)越多，則其ADR發(fā)生的次數(shù)也越多[8]。挪威的一項(xiàng)研究顯示，在住院的癌癥死亡患者中，約有4%是由嚴(yán)重的不良藥物相互作用引起的[9]，而對(duì)于非住院癌癥患者，目前尚無(wú)相關(guān)流行病學(xué)研究。因此，在聯(lián)合用藥提高療效的同時(shí)，也應(yīng)盡量減少合并用藥種數(shù)，以保證患者用藥安全。

3.7 ADR累及器官/系統(tǒng)

國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，抗腫瘤藥的ADR以胃腸道反應(yīng)最為常見(jiàn)[10-11]。但本研究結(jié)果顯示，骨髓抑制等造血系統(tǒng)損害所占比例較高（64.05%），這與我院以藥師作為報(bào)告主體，通過(guò)醫(yī)院ADR監(jiān)控系統(tǒng)主動(dòng)收集上報(bào)有關(guān)。出現(xiàn)骨髓抑制最嚴(yán)重時(shí)期一般在化療結(jié)束后7～10 d，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板、血紅蛋白的同時(shí)降低，常影響下一周期的化療[12]。嚴(yán)重骨髓抑制可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏，常常伴有不明原因的發(fā)熱，從而導(dǎo)致嚴(yán)重感染，甚至感染性休克，危及患者生命，因此對(duì)于抗腫瘤藥引起的骨髓抑制，需要加強(qiáng)腫瘤患者化療前后的血液學(xué)監(jiān)測(cè)，密切監(jiān)控患者血常規(guī)指標(biāo)，注意按照粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的治療指南，及時(shí)給予抗菌藥物、細(xì)胞刺激因子等加強(qiáng)抗感染對(duì)癥支持治療。對(duì)既往有過(guò)重度骨髓抑制的患者，因?yàn)榫哂性谙乱恢芷诨熀笾貜?fù)出現(xiàn)重度骨髓抑制的高危因素，應(yīng)在下一周期化療結(jié)束后24 h立即預(yù)防性使用升白細(xì)胞藥物，以降低骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

抗腫瘤藥是腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院最重要的一類(lèi)治療性藥物，用量較其他綜合性醫(yī)院多，由于其藥理活性特點(diǎn)，出現(xiàn)ADR的概率較大。目前很難從根本上消除抗腫瘤藥的ADR，除了通過(guò)相關(guān)的預(yù)防措施降低ADR的嚴(yán)重程度之外，通過(guò)了解其ADR發(fā)生的規(guī)律和特點(diǎn)也有助于保障臨床用藥安全，切實(shí)減少抗腫瘤藥致ADR的發(fā)生，有效保證化療方案的順利實(shí)施，提高患者生存質(zhì)量。因此，臨床醫(yī)師則應(yīng)按照相關(guān)癌癥治療指南，規(guī)范腫瘤治療，對(duì)細(xì)胞毒性較大的藥物做好ADR防治工作，保障化療順利進(jìn)行；而臨床藥師應(yīng)對(duì)現(xiàn)有抗腫瘤藥物出現(xiàn)的ADR進(jìn)行研究，尋找其中的規(guī)律，作出安全性評(píng)價(jià)，指導(dǎo)臨床合理用藥，為患者的化療提供安全保障。

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局安全監(jiān)管司，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心.藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作手冊(cè)[S].2005-09.

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Analysis of 309 Antineoplastics-induced ADR Reports in a Tumor Hospital

PAN Wen1，LI Yu1，HUANG Tianwen1，LEI Yu1，LIANG Linlin2（1.Dept.of Clinical Pharmacy，the Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China；2.College of Pharmacy，Guangxi Medical University，Nanning 530021，China）

Antineoplastics；ADR；Retrospective analysis

R978.1；R969.3

A

1001-0408（2017）26-3646-04

2017-01-19

2017-03-10）

（編輯：晏 妮）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.13

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳課題項(xiàng)目（No.Z2014256）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)、藥事管理。電話：0771-5332630。E-mail：Pw.0771@163.com

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the characteristic and regularity of antineoplastics-induced ADR，and to provide reference for safety use of antineoplastics in clinic.METHODS：In retrospective study，309 cases of antineoplastics-induced ADR collected from a special hospital during Jan.-Dec.2015 were summarized and analyzed statistically.RESULTS：Among 309 ADR cases，female（58.25%）was more than male（41.75%）.The patients aged more than 40 years old occupied the highest proportion（78.64%）.Main route of administration was intravenous dripping（94.82%）.There were 225 cases of severe ADR（72.82%）.Total 268 cases were improved after drug withdrawal or treatment（86.73%）.A total of 24 kinds of antineoplastics were involved in 309 ADR cases；most of ADR were induced by docetaxel，followed by cisplatin，cyclophosphamide.Most common organs/system involved in ADR was hemopoietic system（64.24%），main clinical manifestation was myelosuppression.CONCLUSIONS：It is necessary to strengthen ADR monitoring，prevent，discover and treat antineoplastics-induced ADR timely，in order to reduce the harm to the patients and ensure the safety and effectiveness of drug treatment.