朱盛，邢百倩，梅丹，馮雷#，張曉（.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京0070；.首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院藥劑科，北京 0007；.北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，北京 00054）

·不良反應(yīng)與監(jiān)測(cè)·

北京地區(qū)2003－2013年舒血寧注射液致不良反應(yīng)回顧性分析Δ

朱盛1＊，邢百倩2，梅丹1，馮雷1#，張曉3（1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京100730；2.首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院藥劑科，北京 100073；3.北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心，北京 100054）

目的：調(diào)查北京地區(qū)舒血寧注射液致藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況，為臨床合理用藥提供參考。方法：對(duì)北京地區(qū)2003－2013年舒血寧致ADR上報(bào)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)歸類，對(duì)發(fā)生人群、ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、合并用藥和預(yù)后情況等進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：在1 648例ADR報(bào)告中，老年患者的ADR發(fā)生率高于青壯年患者，女性患者發(fā)生率（60.92%）高于男性患者（39.08%）。ADR累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，前3位的是神經(jīng)系統(tǒng)（422例，21.33%）、皮膚及其附件（411例，20.78%）和其他（305例，15.42%）。臨床表現(xiàn)主要為皮疹、瘙癢，頭暈和心慌、心悸、心律失常等。ADR多發(fā)生在給藥后5～30 min（27.10%）。ADR報(bào)告中存在舒血寧注射液與多種藥物聯(lián)合使用的情況，其中聯(lián)合前列地爾注射液最為常見（61例，占聯(lián)合用藥患者的23.46%）。在1 648例ADR中，622例痊愈，1 039例好轉(zhuǎn)，4例未好轉(zhuǎn)，3例有后遺癥，1例死亡。結(jié)論：臨床使用舒血寧注射液應(yīng)嚴(yán)格遵循說明書適應(yīng)證，按照規(guī)定的劑量、溶劑、輸注方式等使用；還應(yīng)加強(qiáng)處方審核和用藥后的監(jiān)護(hù)觀察，尤其對(duì)老年等特殊人群的使用要尤為關(guān)注，以減少和避免ADR的發(fā)生。

舒血寧注射液；不良反應(yīng)；分析；合理用藥

舒血寧注射液的有效成分是銀杏葉提取物。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，銀杏葉提取物可以降低血小板聚集、抗凝、改善腦血流、降低血液黏滯度[1-2]。臨床試驗(yàn)也證實(shí)，舒血寧注射液能改善老年缺血性腦卒中患者的血液流變學(xué)指標(biāo)及凝血纖溶功能、擴(kuò)張血管、控制血栓，有效治療腦卒中癥狀[3]。隨著舒血寧注射液在臨床的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)（Adverse drug reaction，ADR）也時(shí)有發(fā)生。在臨床工作中充分認(rèn)識(shí)藥物的風(fēng)險(xiǎn)因素，提高舒血寧注射液在使用中的安全性，對(duì)發(fā)揮其療效、降低風(fēng)險(xiǎn)十分必要。為此，筆者對(duì)北京地區(qū)2003－2013年舒血寧注射液致ADR上報(bào)信息作一整理，分析舒血寧注射液致ADR的發(fā)生特點(diǎn)及規(guī)律，為其臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

數(shù)據(jù)取自北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫，選取北京地區(qū)2003年1月－2013年12月多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)上報(bào)的ADR報(bào)告信息，篩選出舒血寧注射液致ADR報(bào)告1 648例。將篩選出的報(bào)告按照患者年齡、性別、家族過敏史、ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)間、合并用藥和預(yù)后等資料導(dǎo)入Excel表格，再行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡與性別分布

在1 648例舒血寧注射液致ADR報(bào)告中，男性患者644例，占39.08%，女性患者1 004例，占60.92%；患者年齡最小11歲，最大93歲，平均年齡為63.08歲；老年患者的ADR發(fā)生率高于中青年患者，詳見表1。

表1 舒血寧注射液致ADR患者年齡與性別分布Tab 1 Age and sex distribution of Shuxuening injection-inducedADR caces

2.2 家族過敏史

有家族過敏史患者體質(zhì)特殊，更容易發(fā)生藥物過敏反應(yīng)。本文納入的ADR報(bào)告中，913例無家族過敏史，37例有家族過敏史，698例家族過敏史不詳。

2.3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

1 648例ADR累及的器官/系統(tǒng)中，列前3位的是神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件和其他。其中，神經(jīng)系統(tǒng)的損害居首位，共422例，主要表現(xiàn)為頭暈、頭痛等；其次為皮膚及其附件損害，共411例，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢等，詳見表2（注：部分患者的ADR累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，故總例數(shù)＞報(bào)告數(shù)）。

2.4 ADR發(fā)生時(shí)間

1 648例ADR報(bào)告中，有發(fā)生時(shí)間記錄的為1 465例，占88.90%，時(shí)間記錄不詳者183例，占11.10%。其中，最快發(fā)生ADR的時(shí)間為給藥后1 min；給藥后5～30 minADR發(fā)生率最高（27.1%），詳見表3。

表2 舒血寧注射液致ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 2 Systems/organs involved in Shuxuening injection-inducedADR and clinical manifestations

2.5 聯(lián)合用藥情況

1 648例ADR報(bào)告中，聯(lián)合使用其他藥物共260例，涉及35種藥品。其中，聯(lián)合前列地爾注射液最為常見，共出現(xiàn)61例，占23.46%，詳見表4。

表3 舒血寧注射液致ADR的發(fā)生時(shí)間分布Tab 3 Distribution of occurrence time of Shuxuening injection-inducedADR

表4 舒血寧注射液致ADR聯(lián)合用藥統(tǒng)計(jì)Tab 4 Drug combination in Shuxuening injection-inducedADR cases

2.6ADR預(yù)后

1 648例ADR中，622例痊愈，1 039例好轉(zhuǎn)，4例未好轉(zhuǎn)，3例有后遺癥，1例死亡。對(duì)原患疾病影響不明顯的為1 608例，有19例使病程延長(zhǎng)，21例使病情加重。

3 討論

3.1 個(gè)體差異對(duì)ADR的影響

舒血寧注射液主要功能為擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)，用于治療缺血性心腦血管疾病，如冠心病、心絞痛、腦栓塞和腦血管痙攣等。常用劑量為10～20 mL，qd，加入5%葡萄糖注射液250～500 mL中使用。本文通過對(duì)舒血寧注射液致ADR發(fā)生時(shí)間、發(fā)生人群年齡分布、累及器官/系統(tǒng)及舒血寧成分和性質(zhì)進(jìn)行綜合分析，分析其ADR發(fā)生原因。從患者個(gè)體差異來看，不同年齡、性別的個(gè)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄不同。有文獻(xiàn)報(bào)道，女性比男性更易發(fā)生ADR[3]。本研究中，女性患者較多，占60.92%，與上述結(jié)論吻合。各個(gè)年齡段的患者血漿與藥物結(jié)合能力、藥物代謝和排泄速度各有不同，血藥濃度也相應(yīng)不同，老年人臟器功能減退，代謝能力較低，因此對(duì)藥物的耐受力較年輕人下降。同時(shí)老年人群體所患基礎(chǔ)疾病復(fù)雜，使用藥品品種較多[4-5]，因此，發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。本研究中，發(fā)生ADR的老年患者較多，因此年齡因素值得重視。本研究的1 648例ADR患者，有37例患者有家族過敏史，在用藥過程中發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，因此診療時(shí)應(yīng)詳細(xì)詢問患者用藥史與過敏史，用藥后加強(qiáng)觀察與監(jiān)測(cè)也是需要關(guān)注的問題。

3.2 聯(lián)合用藥對(duì)ADR的影響

從臨床使用角度來看，本文分析的1 648例ADR報(bào)告中，聯(lián)合使用其他藥物較多。原衛(wèi)生部發(fā)布的《中藥注射劑臨床使用基本原則》中，強(qiáng)調(diào)嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥[6]。如確實(shí)需要聯(lián)合使用其他藥物時(shí)，則應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問題。如在本研究中，有1例患者因頭暈、憋氣、惡心、嘔吐給予靜脈輸注舒血寧注射液、丁咯地爾注射液治療，次日清晨患者四肢出現(xiàn)大片紅疹，伴瘙癢。臨床中也有報(bào)道，給患者連續(xù)靜脈輸注兩組液體，第1組液體（5%葡萄糖注射液250 mL加舒血寧注射液20 mL）輸完，更換第2組液體（0.9%氯化鈉注射液100 mL加前列地爾注射液2 mL）5 min后，發(fā)現(xiàn)輸液管內(nèi)有淺乳黃色混濁液[7]。單純將前列地爾注射液和舒血寧注射液混合觀察沒有配伍反應(yīng)，但前列地爾注射液與舒血寧注射液遇0.9%氯化鈉注射液時(shí)兩者會(huì)出現(xiàn)配伍禁忌。中藥注射劑成分復(fù)雜，聯(lián)合用藥易導(dǎo)致藥液理化性質(zhì)發(fā)生改變，如pH改變、發(fā)生氧化還原反應(yīng)和水解反應(yīng)等，引起ADR的發(fā)生，增加安全風(fēng)險(xiǎn)[8-10]。

3.3 注射液中的雜質(zhì)對(duì)ADR的影響

銀杏酚酸類成分是銀杏葉中具有致敏性、細(xì)胞毒性和免疫毒性的主要毒性物質(zhì)，銀杏葉類制劑引發(fā)的ADR可能與銀杏葉提取物中殘留的銀杏酸有關(guān)[11-12]，2010年版《中國(guó)藥典》限定銀杏葉制劑中銀杏酸應(yīng)在10 ppm以下。國(guó)家藥典委員會(huì)近年來不斷提升藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，制劑中相關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也有提高，這將會(huì)對(duì)中藥注射劑的質(zhì)量有所改善。

3.4 建議

為提高舒血寧注射液臨床應(yīng)用的安全性[13-16]，首先應(yīng)嚴(yán)格遵循說明書適應(yīng)證，并按照規(guī)定的劑量、溶劑、輸注方式等使用，使用中應(yīng)仔細(xì)詢問患者過敏史，避免ADR重復(fù)發(fā)生；其次，應(yīng)加強(qiáng)處方審核，將不合理因素遏制在用藥前階段，警示前置；再次，應(yīng)加強(qiáng)用藥后的監(jiān)護(hù)觀察，尤其對(duì)老年等特殊人群的使用要尤為關(guān)注，減少和避免ADR的發(fā)生。

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Retrospective Analysis of ADR Induced by Shuxuening Injection in Beijing Area during 2003-2013

ZHU Sheng1，XING Baiqian2，MEI Dan1，F(xiàn)ENG Lei1，ZHANG Xiao3（1.Dept.of Pharmacy，Beijing Union Hospital，Beijing Union Medical College，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100730，China；2.Dept.of Pharmacy，Copital Medical Vniversity Electric Power Teaching Hospital，Beijing 100073，China；3.Beijing ADR Monitoring Center，Beijing 100054，China）

OBJECTIVE：To investigate the occurrence of ADR induced by Shuxuening injection in Beijing area，and to provide reference for rational drug use in clinic.METHODS：ADR induced by Shuxuening injection in Beijing area during 2003-2013 was classified statistically in respects of population，organs/systems involved in ADR，clinical manifestations，occurrence time，drug combination and prognosis.RESULTS：Of 1 648 ADR cases，the incidence of ADR in the elderly patients was higher than young patients，and that of female patients（60.92%）was higher than that of male patients（39.14%）.Multiple organs/systems were involved in Shuxuening injection-induced ADR，and top 3 were nervous system（422 cases，21.33%），skin and its appendants（411 cases，20.78%）and others（305 cases，15.42%）.Clinical manifestations were skin rash，itching，dizziness and nervousness，palpitation，arrhythmia，etc.ADR mostly occurred within 5-30 min after medication.In ADR reports，there were a variety of drugs combined with Shuxuening injection.Shuxuening injection combined with Alprostadil injection was most common（61 cases，accounting for 23.46%of drug combination）.Among 1 648 ADR cases，there were 622 cured cases and 1 039 cases improved，4 cases were not improved，3 cases had sequelae and 1 case died.CONCLUSIONS：Clinical application of Shuxuening injection should strictly follow the indications of drug package inserts；differentiation of symptoms and signs is based on specific dosage，solvent，route of administration，etc.It is necessary to strengthen the prescription check，and strengthen the observation after medication especially for the elderly and other special groups so as to reduce and avoid ADR.

Shuxuening injection；ADR；Analysis；Rational drug use

R969.3

A

1001-0408（2017）26-3643-04

2016-09-19

2016-12-24）

（編輯：晏 妮）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.12

國(guó)家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目

＊藥師，碩士。研究方向：臨床中藥學(xué)。電話：010-69159221。E-mail：zhusheng0812@126.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：010-69159215。E-mail：fengl@pumch.cn