張曉燕，張慧芝，陳夢(mèng)平，李樂(lè)，王娟（.鄭州市第二人民醫(yī)院藥務(wù)科，鄭州450006；.鄭州市第二人民醫(yī)院眼科，鄭州 450006；.鄭州市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，鄭州 450006）

某院2013－2016年抗菌藥物眼用制劑使用量與眼部感染細(xì)菌耐藥性分析Δ

張曉燕1＊，張慧芝1，陳夢(mèng)平2，李樂(lè)3，王娟1（1.鄭州市第二人民醫(yī)院藥務(wù)科，鄭州450006；2.鄭州市第二人民醫(yī)院眼科，鄭州 450006；3.鄭州市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，鄭州 450006）

目的：為臨床合理選用抗菌藥物眼用制劑提供參考。方法：匯總、分析某院2013年1月－2016年12月抗菌藥物眼用制劑的使用情況，計(jì)算其用藥頻度（DDDs）；收集細(xì)菌培養(yǎng)、鑒定及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，采用Pearson檢驗(yàn)考察抗菌藥物眼用制劑DDDs與細(xì)菌耐藥率的相關(guān)性。結(jié)果：2013－2016年，該院使用的抗菌藥物眼用制劑共計(jì)七大類10個(gè)品種，總DDDs呈上升趨勢(shì)，年均增長(zhǎng)率為26.16%。妥布霉素（地塞米松）滴眼液的DDDs連續(xù)3年（2013－2015年）最高，加替沙星滴眼液/眼用凝膠、氧氟沙星滴眼液/眼膏的DDDs在第2～4位波動(dòng)。共送檢眼部標(biāo)本26 143份，檢出細(xì)菌21種，共6 221株，檢出率為23.80%。檢出率最高的前3種細(xì)菌分別為表皮葡萄球菌（3 067株）、肺炎鏈球菌（470株）、金黃色葡萄球菌（321株）。上述3種細(xì)菌對(duì)紅霉素的耐藥率均在70%以上，而對(duì)利福平、氯霉素、慶大霉素、左氧氟沙星等藥物較為敏感。利福平（2015年）、慶大霉素（2015、2016年）、四環(huán)素（2015年）、氧氟沙星（2014、2015年）、左氧氟沙星（2016年）、加替沙星（2016年）的平均耐藥率與上一年比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。四環(huán)素的DDDs與其平均耐藥率呈正相關(guān)（r＝1.000，P＜0.05）；而其他抗菌藥物的DDDs與耐藥率無(wú)關(guān)（P＞0.05）。結(jié)論：該院患者眼部感染以表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌為主；四環(huán)素的DDDs與耐藥率之間存在一定的相關(guān)性。規(guī)范抗菌藥物眼用制劑的臨床使用對(duì)延緩細(xì)菌耐藥性的發(fā)展具有重要意義。

眼用制劑；抗菌藥物；耐藥性；用藥頻度；相關(guān)性

隨著社會(huì)發(fā)展和環(huán)境改變，眼部感染患者日趨增多，抗菌藥物眼用制劑已成為眼科廣泛應(yīng)用的藥物之一[1]。然而，臨床抗菌藥物使用量增加，特別是不合理用藥泛濫，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性顯著增加，是全球醫(yī)院感染率上升的直接原因之一[2]。筆者對(duì)某院2013－2016年抗菌藥物眼用制劑的使用情況進(jìn)行了調(diào)查，探討其與眼部感染細(xì)菌耐藥性之間的相關(guān)性，以期為臨床合理選用抗菌藥物眼用制劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

抗菌藥物眼用制劑（包括滴眼液、眼膏、眼用凝膠等）的相關(guān)數(shù)據(jù)資料來(lái)源于該院醫(yī)院信息管理系統(tǒng)2013年1月－2016年12月的用藥記錄，統(tǒng)計(jì)內(nèi)容包括藥品名稱、規(guī)格、單位、使用數(shù)量、用藥金額等。

收集2013年1月－2016年12月該院檢驗(yàn)科微生物實(shí)驗(yàn)室提供的眼部標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，標(biāo)本主要來(lái)源于該院臨床送檢的結(jié)膜囊分泌物、房水、玻璃體抽取液等。

1.2 方法

1.2.1 抗菌藥物眼用制劑的使用情況 參考《中國(guó)藥典·臨床用藥須知》（2010年版）[3]、《新編藥物學(xué)》（第17版）[4]以及藥品說(shuō)明書，確定各眼用制劑的限定日劑量（Defined daily dose，DDD）。滴眼液以“mL”為單位，按1滴＝0.05 mL計(jì)算；眼部凝膠、眼膏根據(jù)廠家提供的制劑密度和說(shuō)明書用法用量換算每次給藥的體積；不同規(guī)格、不同劑型但相同品種的眼用制劑合并計(jì)算其用藥頻度（Defined daily dose system，DDDs）。DDDs＝某藥的總用藥量/該藥的DDD值，DDDs越大，反映患者對(duì)該藥的選擇傾向性越大[5]。DDDs年均增長(zhǎng)率＝[若2016年的數(shù)據(jù)缺失，則DDDs年均增長(zhǎng)率＝

1.2.2 細(xì)菌培養(yǎng)、鑒定及藥敏試驗(yàn) 將采集的標(biāo)本接種在血平板和巧克力平板（貝瑞特生物技術(shù)有限公司）上，于（35±2）℃、5%CO2孵育24 h，經(jīng)標(biāo)本涂片、革蘭氏染色、鏡檢后，根據(jù)染色特征及細(xì)菌形態(tài)，選擇適宜的檢測(cè)試劑盒（湖南長(zhǎng)沙天地人生物科技有限公司）進(jìn)行鑒定[6]。采用TDR-300B型自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)（湖南長(zhǎng)沙天地人生物科技有限公司），采用紙片擴(kuò)散（Kirby-Bauer，K-B）法進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。M-H瓊脂培養(yǎng)基和藥敏紙片均購(gòu)自貝瑞特生物技術(shù)有限公司，操作及結(jié)果判定均嚴(yán)格按照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）每年最新的標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922、金黃色葡萄球菌ATCC 25923、肺炎克雷伯菌ATCC 700603和銅綠假單胞菌ATCC 27853，均由河南省衛(wèi)計(jì)委臨床檢驗(yàn)中心提供。某藥的平均耐藥率＝對(duì)該藥耐藥的菌株數(shù)/檢出菌株的總數(shù)×100%（若當(dāng)年未進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，則不計(jì)在內(nèi)）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用WHONET 5.6軟件處理眼部標(biāo)本藥敏試驗(yàn)結(jié)果，采用Excel 2003錄入抗菌藥物眼用制劑使用情況的相關(guān)數(shù)據(jù)。應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率或株數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2013－2016年各類抗菌藥物眼用制劑的使用情況

2013－2016年，該院使用的抗菌藥物眼用制劑共計(jì)七大類10個(gè)品種；品規(guī)數(shù)波動(dòng)不大，依次為15、17、15、14種。各類眼用制劑的總DDDs呈上升趨勢(shì)，年均增長(zhǎng)率為26.16%。其中，妥布霉素（地塞米松）滴眼液的DDDs連續(xù)3年（2013－2015年）最高，年均增長(zhǎng)率達(dá)10.15%；3種喹諾酮類抗菌藥物眼用制劑加替沙星滴眼液/眼用凝膠、氧氟沙星滴眼液/眼膏和左氧氟沙星滴眼液的DDDs占總DDDs的42.68%，其年均增長(zhǎng)率分別為73.56%、9.51%、23.10%，且前兩種藥物的DDDs各年均在第2～4位波動(dòng)；紅霉素眼膏和氯霉素滴眼液的DDDs逐年增加，年均增長(zhǎng)率分別為49.51%、55.38%，但每年DDDs排名變化不大；利福平滴眼液和慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液的DDDs呈波浪形變化；四環(huán)素醋酸可的松眼膏和夫西地酸滴眼液除個(gè)別年份略有增長(zhǎng)外，DDDs逐漸下降，詳見(jiàn)表1。

表1 2013－2016年該院抗菌藥物眼用制劑DDDs及年均增長(zhǎng)率Tab 1 DDDs and average annual growth rate of antibacterial ophthalmic preparation during 2013-2016 in the hospital

2.2 2013－2016年眼部感染細(xì)菌的耐藥情況

2013－2016年，該院共送檢眼部標(biāo)本26 143份，檢出細(xì)菌21種，共6 221株，檢出率為23.80%。檢出率最高的前3種細(xì)菌依次為：表皮葡萄球菌3 067株（49.30%）、肺炎鏈球菌470株（7.56%）、金黃色葡萄球菌321株（5.16%）。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，上述3種細(xì)菌對(duì)紅霉素的耐藥率連續(xù)4年均處于高位（＞70%），其對(duì)于肺炎鏈球菌的耐藥率于2014年高達(dá)99.05%；2013－2016年，肺炎鏈球菌對(duì)四環(huán)素的耐藥率均超過(guò)了75%；表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌對(duì)氯霉素、慶大霉素的耐藥率上升明顯；而上述3種細(xì)菌對(duì)利福平、氯霉素、慶大霉素、左氧氟沙星、加替沙星等藥物較為敏感，詳見(jiàn)表2。

表2 主要檢出細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥情況（%%）Tab 2 Drug resistance of main detected bacteria to antibacterial agents（%%）

2.3 抗菌藥物眼用制劑DDDs與眼部感染細(xì)菌耐藥率的相關(guān)性

統(tǒng)計(jì)2013－2016年每年度所有檢出菌株對(duì)各抗菌藥物的平均耐藥率，并將其與上一年度的平均耐藥率進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，利福平（2015年）、慶大霉素（2015、2016年）、四環(huán)素（2015年）、氧氟沙星（2014、2015年）、左氧氟沙星（2016年）、加替沙星（2016年）的平均耐藥率與上一年比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

同時(shí)，筆者對(duì)抗菌藥物眼用制劑的DDDs與其平均耐藥率的相關(guān)性進(jìn)行Pearson檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，四環(huán)素的DDDs與其平均耐藥率呈正相關(guān)（r＝1.000，P＜0.05）；而其他抗菌藥物眼用制劑的DDDs與細(xì)菌耐藥率無(wú)關(guān)（P＞0.05），詳見(jiàn)表3（四環(huán)素和氧氟沙星因數(shù)據(jù)缺失，故只考察了2013－2015年的DDDs和耐藥率的相關(guān)性；加替沙星因缺失2015－2016年藥敏試驗(yàn)數(shù)據(jù)，故未進(jìn)行相關(guān)性分析）。

表3 2013－2016年抗菌藥物的平均耐藥率及相關(guān)性Tab 3 Average drug resistance rate and correlation of antibacterial agents during 2013-2016

3 討論

3.1 抗菌藥物眼用制劑使用情況分析

某院抗菌藥物眼用制劑共七大類10個(gè)品種，包括抗菌藥物復(fù)方制劑。其中，妥布霉素（地塞米松）滴眼液的DDDs連續(xù)4年位于前列，該藥為抗菌藥物與糖皮質(zhì)激素的復(fù)合制劑，具有控制感染和緩解炎癥的雙重作用[7]，故臨床使用量較大；但其缺點(diǎn)也很突出，可誘發(fā)感染、延緩創(chuàng)傷愈合、升高眼壓和引起晶狀體混濁等[8]，因此不宜長(zhǎng)期使用，一旦炎癥得以控制，應(yīng)立即停藥。3種喹諾酮類抗菌藥物的DDDs亦較大，占總DDDs的42.68%，可能與該類藥物抗菌譜廣、可同時(shí)覆蓋非典型病原體有關(guān)。紅霉素眼膏與氯霉素滴眼液的DDDs均大幅度增長(zhǎng)，年均增長(zhǎng)率分別達(dá)49.51%、55.38%，其原因除抗菌譜廣、價(jià)格低廉外，兩藥還同為國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）收載的5種眼科抗感染用藥之一，符合國(guó)家政策大力提倡優(yōu)先應(yīng)用基本藥物的原則[9]。而夫西地酸滴眼液由于抗菌譜較窄，四環(huán)素醋酸可的松眼膏由于價(jià)格低廉、生產(chǎn)受限等因素，兩者的臨床使用量均有所減少[10]。

3.2 眼部感染細(xì)菌耐藥情況分析

細(xì)菌對(duì)各種抗菌藥物的耐藥機(jī)制不盡相同。其中，對(duì)喹諾酮類藥物的耐藥機(jī)制與其外排泵系統(tǒng)表達(dá)水平和膜通透性的改變有關(guān)?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，其特異性耐藥機(jī)制還包括拓?fù)洚悩?gòu)酶氨基酸序列的突變和耐藥質(zhì)粒的出現(xiàn)[11-12]。細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的耐藥機(jī)制主要與核糖體50S亞單位結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)；另外，某些細(xì)菌產(chǎn)生的滅活酶和主動(dòng)外排系統(tǒng)也可導(dǎo)致其耐藥[13]。細(xì)菌對(duì)四環(huán)素的耐藥機(jī)制主要為外排泵主動(dòng)外排和合成核糖體保護(hù)蛋白將四環(huán)素從30S亞基上釋放[14]。氨基糖苷類修飾酶和細(xì)胞壁通透性改變是細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制[15]。臨床對(duì)細(xì)菌耐藥機(jī)制的研究多集中在基因水平上，且從臨床應(yīng)用方面看來(lái)，防耐藥突變濃度（Mutant prevention concentration，MPC）和細(xì)菌突變選擇窗（Mutant selection window，MSW）是評(píng)價(jià)抗菌藥物防細(xì)菌耐藥能力的新指標(biāo)[16]。

細(xì)菌耐藥機(jī)制很好地解釋了細(xì)菌的耐藥率。本研究結(jié)果顯示，檢出率最高的3種細(xì)菌對(duì)紅霉素均高度耐藥，平均耐藥率均在70%以上。邢茂等[17]的研究指出，單獨(dú)使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療金黃色葡萄球菌感染，易檢出耐藥突變株，因此建議臨床不宜首選或單獨(dú)使用該類藥物。此外，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》[18]，應(yīng)暫停紅霉素對(duì)該類細(xì)菌的治療。除此之外，肺炎鏈球菌對(duì)四環(huán)素的敏感性較低，2013—2016年的平均耐藥率為86.50%，這可能與其耐藥基因表達(dá)有關(guān)[19]。但肺炎鏈球菌對(duì)氯霉素、慶大霉素、氧氟沙星等其他藥物的敏感性較好，耐藥率均低于30%，臨床可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果和患者癥狀酌情選用。金黃色葡萄球菌對(duì)各類抗菌藥物的敏感性較表皮葡萄球菌高，耐藥率亦多在30%以下。根據(jù)上述藥敏試驗(yàn)結(jié)果，臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥可首選氯霉素、慶大霉素、左氧氟沙星、利福平等眼用制劑。

3.3 DDDs與細(xì)菌耐藥率的相關(guān)性分析

個(gè)別藥物如妥布霉素和夫西地酸因微生物檢驗(yàn)學(xué)的原因，無(wú)相關(guān)藥敏試驗(yàn)數(shù)據(jù)；加替沙星2013、2014年未開(kāi)展相關(guān)試驗(yàn)，數(shù)據(jù)缺失，故無(wú)法進(jìn)行DDDs與耐藥率的相關(guān)性分析。對(duì)2013－2016年抗菌藥物眼用制劑的DDDs與平均耐藥率進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，四環(huán)素的DDDs與平均耐藥率呈正相關(guān)（r＝1.000，P＜0.05），表明兩者的變化呈一致性，四環(huán)素DDDs的增長(zhǎng)或下降在一定程度上可引起耐藥率的變化，提示臨床應(yīng)規(guī)范、合理使用，以控制或減少耐藥菌的產(chǎn)生。而其他抗菌藥物的DDDs與耐藥率無(wú)關(guān)（P＞0.05）。其中，2013－2016年紅霉素DDDs的年均增長(zhǎng)率高達(dá)49.51%，但每年的平均耐藥率變化不大，提示細(xì)菌對(duì)該藥的耐藥率不隨其DDDs的增長(zhǎng)而變化。喹諾酮類抗菌藥物的DDDs與耐藥率間未發(fā)現(xiàn)明顯的量化關(guān)系，與文獻(xiàn)[20-21]的結(jié)果并不一致，根據(jù)MSW理論和細(xì)菌對(duì)該類藥物的耐藥機(jī)制推斷，可能與不同劑量抗菌藥物對(duì)細(xì)菌耐藥率的影響不同有關(guān)[22-23]；此外，該類藥物均有良好的抗菌藥物后效應(yīng)（Post-antibiotic effect，PAE），延長(zhǎng)了耐藥突變菌株出現(xiàn)的時(shí)間間隔[24]，加之本研究時(shí)間偏短、樣本量偏小，可能也是導(dǎo)致結(jié)果差異的原因之一。

綜上所述，該院眼部感染以表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌為主，上述細(xì)菌對(duì)利福平、氯霉素、慶大霉素、左氧氟沙星等均較為敏感。四環(huán)素的DDDs與其耐藥率之間存在一定的相關(guān)性。通過(guò)本研究可發(fā)現(xiàn)，眼部細(xì)菌耐藥性的發(fā)展雖取決于多種因素，但抗菌藥物的DDDs可能對(duì)細(xì)菌耐藥性的變化產(chǎn)生影響。因此，只有加強(qiáng)抗菌藥物管理、嚴(yán)格控制其臨床使用，才能更好地加以保護(hù)、延緩或避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。本研究著重關(guān)注了抗菌藥物眼用制劑使用量與眼部標(biāo)本細(xì)菌耐藥性的相關(guān)性，為臨床經(jīng)驗(yàn)用藥的選擇提供了參考。但由于樣本量偏少，且缺失個(gè)別常用藥物的藥敏試驗(yàn)數(shù)據(jù)，無(wú)法考察其使用量與耐藥率的相關(guān)性，有待后續(xù)研究予以完善。

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Analysis of the Amount of Antibacterial Ophthalmic Preparation and Drug Resistance of Ocular Infection Bacteria in a Hospital during 2013-2016

ZHANG Xiaoyan1，ZHANG Huizhi1，CHEN Mengping2，LI Le3，WANG Juan1（1.Dept.of Pharmacy，Zhengzhou Second People's Hospital，Zhengzhou 450006，China；2.Dept.of Ophthalmology，Zhengzhou Second People's Hospital，Zhengzhou 450006，China；3.Dept.of Clinical Laboratory，Zhengzhou Second People's Hospital，Zhengzhou 450006，China）

OBJECTIVE：To provide reference for suitable selection of antibacterial ophthalmic preparation in the clinic.METHODS：The application of antibacterial ophthalmic preparation in a hospital during Jan.2013-Dec.2016 were summarized and analyzed to calculate DDDs.The results of bacterial culture and identification，drug sensitivity test were collected.The correlation of DDDs of antibacterial ophthalmic preparation with resistance rates of bacteria was analyzed by using Pearson test.RESULTS：During 2013-2016，there were 7 categories of antibacterial ophthalmic preparations used in this hospital，involving 10 types.Total DDDs showed an upward trend with average annual growth rate of 26.16%.DDDs of Tobramycin（dexamethasone）eye drops were the highest for consecutive 3 years（2013-2015）.Gatifloxacin eye drops/eye gel and Ofloxacin eye drops/eye ointment ranged 2nd-4th place in the list of DDDs.A total of 26 143 ocular specimens were examined，and 21 kinds of bacteria were detected，involving 6 221 strains with detection rate of 23.80%.Top 3 bacteria in the list of detection rate wereStaphylococcus epidermidis（3 067 strains），Streptococcus pneumoniae（470 strains）andStaphylococcus aureus（321 strains）.Resistance rates of above 3 kinds of bacteria to erythromycin were all higher than 70%，while they were sensitive to rifampicin，chloramphenicol，gentamicin and levofloxacin，etc.Compared to previous year，the average resistance rates of rifampicin（in 2015），gentamicin（in 2015，2016），tetracycline（in 2015），ofloxacin（in 2014，2015），levofloxacin（in 2016）and gatifloxacin（in 2016）had statistically significant differences（P＜0.05）.DDDs of tetracycline was positively associated with its average resistance rate（r＝1.000，P＜0.05），and DDDs of other antibacterials had nothing to do with resistance rate（P＞0.05）.CONCLUSIONS：The main ocular infections wereS.epidermidis，S.pneumoniaeandS.aureus.DDDs of tetracycline is certainly associated with resistant rates.Regulating clinical use of antibacterial ophthalmic preparation is important for delaying the development of bacterial resistance.

Ophthalmic preparation；Antibacterial agents；Drug resistance；Defined daily dose system；Correlation

R988.1；R378

A

1001-0408（2017）26-3634-05

2016-11-19

2017-06-19）

（編輯：張?jiān)拢?/p>

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.10

常州四藥臨床藥學(xué)科研基金項(xiàng)目（No.CZSYJJ15013）

＊藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0371-68993058。E-mail：0101xiaoyan@163.com