徐曉宇，林 陽，石秀錦，續(xù)茜橋（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院藥劑科，北京 100029）

·精準醫(yī)療·

PAD患者基因多態(tài)性與氯吡格雷抗血小板療效的相關(guān)性研究Δ

徐曉宇＊，林 陽#，石秀錦，續(xù)茜橋（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院藥劑科，北京 100029）

目的：探討外周動脈疾?。≒AD）患者基因多態(tài)性與氯吡格雷抗血小板療效的相關(guān)性。方法：收集近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻，就PAD患者基因多態(tài)性與氯吡格雷抗血小板療效的相關(guān)性進行匯總、分析。結(jié)果與結(jié)論：目前已發(fā)現(xiàn)多種與氯吡格雷抗血小板療效和主要心血管不良事件（MACE）相關(guān)的基因，包括細胞色素P450（CYP）2C19、腺苷三磷酸結(jié)合盒B亞家族成員1（ABCB1）、對氧磷酶1（PON1）和腺苷二磷酸P2Y12受體（P2Y12）等。其中，CYP2C19*2、*3等位基因可能會減弱氯吡格雷的抗血小板作用，兩者的相關(guān)性已被多項研究證實，且結(jié)果具有廣泛的一致性；ABCB1 C3435T、PON1 Q192R位點發(fā)生突變，可能會導(dǎo)致患者對氯吡格雷的反應(yīng)性變低，增加MACE發(fā)生的風險，但缺乏大規(guī)模的前瞻性臨床研究，且現(xiàn)有結(jié)果并不一致；尚未發(fā)現(xiàn)PAD患者P2Y12基因多態(tài)性與氯吡格雷療效顯著相關(guān)。

外周動脈疾??；氯吡格雷；基因多態(tài)性；CYP2C19基因；ABCB1基因；PON1基因；P2Y12基因；抗血小板作用

動脈硬化是一種全身性疾病，其中外周動脈疾?。≒eripheral artery disease，PAD）是動脈硬化的一個大類，其治療也是臨床較為關(guān)注的問題之一。而血小板聚集是動脈粥樣硬化性血栓形成過程中的重要一環(huán)，作為經(jīng)典的抗血小板藥，氯吡格雷在預(yù)防動脈粥樣硬化性血栓形成過程中的地位已被確定[1]。然而，很多經(jīng)血管介入治療后的患者盡管接受了標準的氯吡格雷抗血小板治療，但仍會發(fā)生心血管不良事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）。研究表明，這種臨床事件的發(fā)生可能與殘余血小板高反應(yīng)性[High on-treatment platelet reactivity，HTPR；又稱氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance，CR）]有關(guān)[2]。雖然這種氯吡格雷療效不佳的情況首次在冠狀動脈疾?。–oronary artery disease，CAD）患者中被發(fā)現(xiàn)，但近期研究顯示在PAD患者中，同樣也存在CR現(xiàn)象[3]。

目前，基因多態(tài)性是被廣為研究的造成CR的因素之一。理論上，能夠影響氯吡格雷藥動學過程和藥效學的基因多態(tài)性都有可能造成其抗血小板療效的個體差異。目前有關(guān)基因多態(tài)性與氯吡格雷療效相關(guān)性的研究多集中于CAD患者中，而針對PAD患者的相關(guān)研究則較少。筆者通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻，對PAD患者基因多態(tài)性與氯吡格雷抗血小板療效的相關(guān)性進行匯總、分析，探討當PAD患者使用氯吡格雷時，是否會受到其自身遺傳因素的影響，以期為指導(dǎo)臨床個體化抗血小板治療方案的制訂、減少血栓栓塞性MACE及血管介入治療后再栓塞事件的發(fā)生提供參考。

1PAD簡介

PAD是指一系列由供應(yīng)肢體、內(nèi)臟器官和腦部的動脈結(jié)構(gòu)及功能改變而導(dǎo)致的非冠狀動脈系統(tǒng)綜合征，包括除冠狀動脈之外的主動脈和分支動脈狹窄、閉塞或瘤樣擴張疾病[4]。導(dǎo)致這些非冠狀動脈血液循環(huán)發(fā)生狹窄或瘤樣病變的病理生理機制眾多，但主要原因仍是動脈粥樣硬化，此外還包括退行性病變、肌纖維結(jié)構(gòu)不良、外周壓迫、外周血栓形成等[4]。PAD在臨床上十分常見，踝臂指數(shù)（Ankle-brachial index，ABI）是踝收縮壓和上臂收縮壓的比值，是診斷PAD的一種簡單、非侵入性方法，當ABI＜0.9時，即可診斷為PAD[4]。

動脈粥樣硬化是PAD的主要病因。導(dǎo)致動脈粥樣硬化的危險因素如高齡、糖尿病、吸煙、高血脂、高同型半胱氨酸血癥以及高血壓等均可增加PAD發(fā)生的危險性[4]。PAD在不同患者中的臨床表現(xiàn)各有異同，主要為間歇性跛行，靜息痛，皮膚溫度、色澤改變，感覺異常，嚴重者可表現(xiàn)為肢體潰瘍或壞死。目前，對于PAD患者的藥物治療主要包括控制血糖、抗血小板、降脂、降壓等[5]。

2 氯吡格雷與介入術(shù)后患者的抗血小板治療

2.1 氯吡格雷可預(yù)防介入術(shù)后缺血事件的發(fā)生

有研究發(fā)現(xiàn)，PAD患者相較于CAD或腦血管疾病（Cerebrovascular disease，CVD）患者，其發(fā)生心血管病性死亡、非致命性心肌梗死、卒中及因動脈粥樣硬化而住院的風險更高[6-7]。血小板激活和聚集導(dǎo)致的血栓形成是動脈硬化閉塞癥的主要過程，其中外周動脈硬化閉塞是該病的局部表現(xiàn)之一[7-8]，所以抗血小板治療是被臨床廣泛接受并應(yīng)用的重要的心血管疾病防治措施，能夠降低MACE發(fā)生的風險。

氯吡格雷通過抑制血小板聚集而發(fā)揮預(yù)防PAD患者血管介入術(shù)后急性動脈血栓形成或慢性血管再閉塞的作用已被證實并廣泛推薦，其支持數(shù)據(jù)主要來源于氯吡格雷和阿司匹林在缺血性事件高危患者中的比較試驗（Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events，CAPRIE）[5，8-9]。該試驗隨機選取已知有心血管疾病的患者19 185例，分別接受阿司匹林（325 mg）或氯吡格雷（75 mg）治療。通過對卒中、心肌梗死或死亡等終點事件的研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷組患者的終點事件降低了8.7%；在合并PAD的亞組（6 452例）分析中，發(fā)現(xiàn)氯吡格雷組患者心血管事件的發(fā)生風險降低了23.8%，明顯高于腦卒中亞組的7.3%，而氯吡格雷組患者的出血風險明顯低于阿司匹林組。在臨床實踐中，氯吡格雷主要用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化性血栓形成以及預(yù)防介入術(shù)后缺血事件發(fā)生，其預(yù)防血栓形成、降低心血管病風險的益處得到了臨床的廣泛認同；同時，近期發(fā)表的外周動脈支架或介入術(shù)后的相關(guān)治療標準中，也推薦了氯吡格雷單藥或聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療方案[10-11]。

2.2 HTPR與再缺血事件的發(fā)生

然而，許多動脈粥樣硬化或介入術(shù)后患者盡管服用了氯吡格雷，仍會發(fā)生再缺血事件[12-13]。這種臨床現(xiàn)象被認為與氯吡格雷低反應(yīng)相關(guān)，而氯吡格雷低反應(yīng)的發(fā)生機制與多種因素相關(guān)，且尚未完全明確。這種弱的抗血小板療效首先在CAD患者中被發(fā)現(xiàn)，稱為HTPR或CR[14-15]。近期研究證實，PAD患者在經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（Percutaneous transluminal angioplasty，PTA）術(shù)后也存在HTPR[3，16]。氯吡格雷相關(guān)HTPR會導(dǎo)致相同劑量的氯吡格雷在患者中無法達到預(yù)期的抗血小板效果，從而導(dǎo)致血栓形成及再缺血事件的發(fā)生。根據(jù)動脈粥樣硬化累及血管部位的不同，HTPR的發(fā)生率也有所差異。在CAD患者中，HTPR的發(fā)生率約為10%～30%；而在腦血管動脈粥樣硬化性疾病患者中，HTPR的發(fā)生率高于CAD患者[16-17]。迄今為止，僅有少量文獻研究對PAD患者中的HTPR現(xiàn)象進行了探討：Tepe G等[16]開展的MIRROR試驗顯示，約30%的PAD患者存在HTPR現(xiàn)象；而隨后Pastromas G等[18]開展的一項回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，高達53.9%的PAD患者在血管介入治療術(shù)后出現(xiàn)了氯吡格雷低反應(yīng)；Mazur P等[19]發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生支架內(nèi)血栓的PAD患者中，CR的發(fā)生率明顯高于未發(fā)生支架內(nèi)血栓的PAD患者（P＜0.001）和發(fā)生支架內(nèi)血栓的CAD患者（P＝0.002）。

3 遺傳因素對氯吡格雷療效的影響

氯吡格雷藥品說明書指出，其抗血小板作用主要通過選擇性不可逆地抑制血小板膜上的腺苷二磷酸（Adenosine diphosphate，ADP）受體，使其無法與血小板結(jié)合，抑制活化ADP和糖蛋白 Ⅰb/Ⅰa復(fù)合物，從而抑制血小板聚集及血栓形成。

氯吡格雷是一種前體藥物，在體外無活性，需要在腸道中被腺苷三磷酸結(jié)合盒B亞家族成員1（ATP binding cassette subfamily B member 1，ABCB1）轉(zhuǎn)運蛋白（由ABCB1基因編碼）吸收后，經(jīng)細胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）酶系代謝為活性產(chǎn)物硫醇代謝物，以發(fā)揮抗血小板的作用（體內(nèi)代謝過程見圖1）。因此，CYP酶編碼基因的多態(tài)性在氯吡格雷的生物轉(zhuǎn)化中發(fā)揮著重要作用。此外，還有研究報道指出，對氧磷酶1（Paraoxonase 1，PON1）與氯吡格雷的臨床療效也有密切聯(lián)系，該酶是由PON1基因編碼，其Q192R多態(tài)性可能會影響PON1酶的活性；腺苷二磷酸P2Y12受體作為氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的作用靶點，其基因多態(tài)性造成的受體數(shù)量及親和力的差異可能會影響氯吡格雷的療效[20]。

圖1 氯吡格雷在體內(nèi)的代謝過程Fig 1 Process of clopidogrel metabolismin vivo

3.1 CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷療效的關(guān)系

最早人們發(fā)現(xiàn)氯吡格雷的療效可能會受CYP2C19酶活性的影響，因為氯吡格雷的兩步代謝過程中均有CYP2C19酶的參與。攜帶CYP2C19*2和*3這種功能缺失型（Loss-of-function，LOF）等位基因的患者，氯吡格雷在其體內(nèi)的代謝會減緩，導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生少于未攜帶者，從而使血小板抑制作用減弱。此結(jié)論已被Matetzky S等[15]的研究所證實。2010年，美國FDA針對氯吡格雷發(fā)布黑框警告，提示對于CYP2C19基因突變的患者，可能存在氯吡格雷低代謝，進而造成氯吡格雷低反應(yīng)，提醒廣大醫(yī)師可根據(jù)CYP2C19基因檢測結(jié)果來判斷患者CYP2C19酶的功能，以綜合判斷其是否存在氯吡格雷代謝不良[17]。

人體CYP2C19酶為常染色體顯性遺傳。CYP2C19*2等位基因是外顯子第681位的堿基發(fā)生G→A突變，形成一個異常的剪切位點，使得在轉(zhuǎn)錄時外顯子5的起始端丟失40個堿基對（643～682 bp），從而使得翻譯時丟失了215～227個氨基酸，最終導(dǎo)致合成的蛋白質(zhì)無催化活性；CYP2C19*3則是外顯子4在第636位發(fā)生G→A突變，提前產(chǎn)生終止密碼子，使得蛋白質(zhì)的合成提前完成，而合成的蛋白質(zhì)催化活性降低[21]?；贑YP2C19的基因型，可分為快代謝型（*1/*1）、中間代謝型（*1/*2或*1/*3）和慢代謝型（*2/*2、*3/*3或*2/*3）等3種表現(xiàn)型，慢代謝型在非洲和高加索人群中出現(xiàn)的頻率為2%～5%，在亞洲人群中出現(xiàn)的頻率約為15%。其中，雜合子（*1/*2或*1/*3）對氯吡格雷抗血小板的反應(yīng)性介于野生純合子（*1/*1）和突變純合子（*2/*2、*3/*3或*2/*3）之間[22]。

一項以174例經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（Percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后日本患者為對象的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶CYP2C19 LOF等位基因的患者術(shù)后18個月內(nèi)MACE的發(fā)生率明顯高于未攜帶者，其中中間代謝型患者MACE的發(fā)生風險是正?；颊叩?0.6倍（P＝0.029），而慢代謝型患者MACE的發(fā)生風險是正?；颊叩?1.3倍（P＝0.040）[22]。同時也有研究報道，CYP2C19*17（rs12248560，C806T）可以加強轉(zhuǎn)錄，從而增強CYP2C19酶的活性，其在347例PCI術(shù)后土耳其患者中的最小等位基因頻率（Minor allele frequency，MAF）為15.85%[23]。該等位基因的突變純合子（*17/*17）被稱為超快代謝型，該型患者服用氯吡格雷后對血小板的抑制作用明顯增強，但同時也增加了出血的風險[24-27]。由于其他研究并未發(fā)現(xiàn)CYP2C19*17的超快代謝作用，故目前尚無充分的證據(jù)表明該等位基因是氯吡格雷療效的獨立影響因素[28]。外周動脈硬化閉塞癥患者行腔內(nèi)治療術(shù)后，一般需常規(guī)服用氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療，所以CYP2C19基因型檢測已應(yīng)用于該類患者。

上述研究結(jié)果顯示，氯吡格雷在CYP2C19*2和*3等位基因攜帶者中的抗血小板作用減弱，可能會導(dǎo)致其發(fā)生一系列的缺血事件。對于PAD（如外周動脈硬化閉塞癥）患者而言，其CR發(fā)生率不僅高于CAD患者，同時CR也會導(dǎo)致PCI術(shù)后PAD患者較非CR患者更易發(fā)生支架內(nèi)血栓。所以對于需要使用氯吡格雷抗血小板治療以預(yù)防缺血事件發(fā)生的PAD患者，在條件允許的情況下，可進行CYP2C19基因檢測，以有助于醫(yī)師制訂更加有效、合理的抗血小板治療方案。

3.2 ABCB1基因多態(tài)性與氯吡格雷療效的關(guān)系

P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是存在于腸道上皮細胞上的一種跨膜糖蛋白，具有“藥泵”功能，可直接影響氯吡格雷在腸道的吸收，從而影響其抗血小板的作用[29-30]。P-gp在不同個體間分布的差異性很大，而這種差異性可能會引起氯吡格雷在不同個體間抗血小板作用的不同[30]。ABCB1基因位于人類7號染色體上，其cDNA全長4 669 bp，共包含28個外顯子，轉(zhuǎn)錄所得mRNA的大小為4.5 kb[30]。ABCB1基因直接參與編碼P-gp，其單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNPs）可能會通過影響P-gp的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程，從而對氯吡格雷在腸道內(nèi)的吸收產(chǎn)生影響[31]。目前已發(fā)現(xiàn)的50多個 SNPs中，外顯子 21、26和 12的 G2677T/A（rs2032582， Ala893Ser/Thr） 、 C3435T （rs1045642，Ile1145Ile）和C1236T（rs1128503，Gly412Gly）等SNPs具有重要的功能意義[32]。其中，與氯吡格雷療效相關(guān)性研究最多的ABCB1等位基因位點是C3435T，然而相關(guān)研究仍十分有限，且研究結(jié)果并不一致[16，33-35]。Mega JL等[33]發(fā)現(xiàn)，ABCB1 C3435T位點發(fā)生突變的患者對氯吡格雷反應(yīng)較差，易發(fā)生MACE，在ABCB1 TT基因型人群的血液中，氯吡格雷及其活性代謝產(chǎn)物的濃度低于CC基因型；還有研究指出，在服用氯吡格雷治療的患者中，ABCB1 TT基因型患者發(fā)生MACE的風險升高[32]。然而，GRAVITAS試驗及其他研究并未發(fā)現(xiàn)任何ABCB1基因多態(tài)性影響了PCI術(shù)后患者對氯吡格雷的反應(yīng)性[34，36]。因此，目前關(guān)于ABCB1基因多態(tài)性與氯吡格雷療效以及MACE的相關(guān)性尚缺乏一致性結(jié)論，仍需大樣本、多中心的前瞻性臨床試驗來進行深入研究。

3.3 PON1基因多態(tài)性與氯吡格雷療效的關(guān)系

PON1是由肝產(chǎn)生的一種代謝酶，主要發(fā)揮對氧磷酶活性和芳香酯酶活性。PON1能水解多種底物，包括對氧磷和對硫磷等一些有機磷復(fù)合物、甲氟磷酸異己酯和沙林等神經(jīng)毒性物質(zhì)以及丁內(nèi)酯、高半胱氨酸硫代內(nèi)酯等脂肪族內(nèi)酯[37]。有文獻報道，在氯吡格雷的第2步代謝過程中，催化2-氧基-氯吡格雷形成活性巰基代謝產(chǎn)物的酶不是CYP酶系而是PON1，且后者是影響氯吡格雷抗血小板作用的關(guān)鍵因素[38]。因此，PON1基因多態(tài)性是導(dǎo)致PON1酶活性個體差異的分子基礎(chǔ)，不同基因型將引起功能蛋白表達水平的差異，從而影響血清中PON1酶活性、濃度以及對底物的水解效率，最終可能導(dǎo)致氯吡格雷抗血小板作用的多樣性[39]。PON1基因序列中有2個等位基因位點易發(fā)生突變，分別是Q192R（Gln/Arg）和L55M（Leu/Met）[40]。其中，PON1 Q192R基因多態(tài)性是影響PON1酶活性的決定性因素[41]。在歐洲人群中，PON1 Q192R等位基因的MAF為33.33%[42]；而在Li X等[43]以我國漢族人群為對象的一項研究中，PON1 Q192R的MAF為40.0%，略高于歐洲人群。一項二次隊列研究結(jié)果顯示，PON1 Q192R基因多態(tài)性與PCI術(shù)后服用氯吡格雷人群的低血漿PON1酶活性、低氯吡格雷活性代謝物血漿濃度、低血小板抑制率和支架內(nèi)血栓有關(guān)，攜帶1個突變基因的患者發(fā)生支架內(nèi)血栓的風險是不攜帶突變基因者的4.41倍[風險比（Hazard ratio，HR）為1.89～10.20，P＝0.001]，而突變純合型患者發(fā)生支架內(nèi)血栓的風險則是野生純合型患者的12.82倍（HR為4.74～90.91，P＜0.001）[38]。然而，也有研究指出，并未發(fā)現(xiàn)PON1基因的多態(tài)性與PCI術(shù)后患者氯吡格雷療效或支架內(nèi)血栓有關(guān)[36，44-45]。因此，PON1 Q192R基因多態(tài)性與氯吡格雷抗血小板療效是否有關(guān)應(yīng)該得到臨床醫(yī)務(wù)工作者的重視，并通過大型多中心臨床研究予以進一步確證。

3.4 P2Y12基因多態(tài)性與氯吡格雷療效的關(guān)系

P2Y12是一種血小板上的ADP受體，是ADP誘導(dǎo)血小板聚集的主要受體；同時，該受體是許多抗血小板藥物的作用靶點（如噻氯匹定、氯吡格雷和替格瑞洛等），藥物與P2Y12受體結(jié)合后，通過阻止血小板膜上ADP受體的表達、結(jié)合及活化來發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。因此，理論上P2Y12基因多態(tài)性可能會造成氯吡格雷療效的個體差異。Ziegler S等[20]對137例服用氯吡格雷和336例服用阿司匹林的奧地利PAD患者進行了為期2年的研究，分析了P2Y12 34C＞T和52G＞T基因多態(tài)性與PAD患者遠期心腦缺血事件的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，P2Y12 34C＞T和52G＞T 2個位點的MAF分別為30.66%和17.02%，P2Y12基因多態(tài)性與阿司匹林組PAD患者的腦缺血事件無關(guān)，而在氯吡格雷組，攜帶至少1個34T等位基因的患者腦缺血事件風險是攜帶34C等位基因患者的4.02倍[95%置信區(qū)間為（1.08，14.9），P＝0.038]，但P2Y12 34C＞T和52G＞T基因多態(tài)性均與PAD患者的全因死亡率無關(guān)（P分別為0.77、0.66）。此外，Bonello L等[46]和Angiolillo DJ等[47]的研究也并未發(fā)現(xiàn)P2Y12基因多態(tài)性對氯吡格雷療效有明顯影響。鑒于以上研究結(jié)果，P2Y12基因多態(tài)性與氯吡格雷的血小板抑制作用可能無明顯的相關(guān)性。

4 結(jié)語

作為繼阿司匹林之后的抗血小板藥，氯吡格雷因其安全性更高、療效更佳而被廣泛應(yīng)用于PAD患者的臨床治療，以顯著降低MACE及支架內(nèi)血栓的發(fā)生率[5]。盡管目前新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛已上市，并在最新的指南中獲得較為優(yōu)先的推薦，同時還有普拉格雷等受基因多態(tài)性影響較小的抗血小板藥可供選擇，但由于價格和醫(yī)保等原因，氯吡格雷仍是我國臨床主要使用的抗血小板藥[5]。因此，研究其基因多態(tài)性與療效的相關(guān)性是非常有意義的。

總體而言，PAD患者CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷療效的相關(guān)性已得到多個研究的證實，其結(jié)果具有廣泛的一致性。但臨床上還存在許多CYP2C19基因多態(tài)性無法解釋的CR現(xiàn)象，部分推測可能與ABCB1或PON1基因多態(tài)性相關(guān)，而現(xiàn)有研究尚缺乏一致結(jié)論。同時，并未發(fā)現(xiàn)PAD患者P2Y12基因多態(tài)性與氯吡格雷療效顯著相關(guān)。此外，上述研究大多是在CAD患者或冠脈PCI術(shù)后人群中進行，僅能對PAD患者氯吡格雷的臨床使用起到一定的借鑒作用。因此，有待進行針對PAD患者基因多態(tài)性與氯吡格雷療效相關(guān)性的大規(guī)模、前瞻性臨床研究，以確證或解決上述研究的爭議；同時，多因素綜合分析也可科學地評價各因素的影響權(quán)重，有助于更準確地預(yù)測氯吡格雷的抗血小板療效。

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Study on the Correlation of Gene Polymorphism with Antiplatelet Efficacy of Clopidogrel in PAD Patients

XU Xiaoyu，LIN Yang，SHI Xiujin，XU Xiqiao（Dept.of Pharmacy，Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100029，China）

OBJECTIVE：To investigate the correlation of gene polymorphism in peripheral artery disease（PAD）patients with antiplatelet efficacy of clopidogrel.METHODS：Reviewing related domestic and foreign literatures in recent years，the correlationof gene polymorphism in PAD patients with antiplatelet efficacy of clopidogrel was summarized and analyzed.RESULTS&CONCLUSIONS：At present，a variety of genes associated with clopidogrel antiplatelet efficacy and major adverse cardiovascular events（MACE）have been identified，including cytochrome P450（CYP）2C19，adenosine three phosphate binding cassette B subfamily 1（ABCB1），paraoxonase 1（PON1）and adenosine diphosphate P2Y12 receptor（P2Y12），etc.CYP2C19*2，*3 allele may reduce the antiplatelet effect of clopidogrel.Their correlation has been confirmed by a number of studies，and study results are broadly consistent.Mutations in theABCB1 C3435T andPON1 Q192R sites may lead to a lower response to clopidogrel and increase the risk of MACE；but there is a lack of large-scale prospective clinical studies，and the present results are inconsistent.P2Y12 gene polymorphism in PAD patients has not been found to be significantly associated with clopidogrel efficacy.

Peripheral artery disease；Clopidogrel；Gene polymorphism；CYP2C19 gene；ABCB1 gene；PON1 gene；P2Y12 gene；Antiplatelet efficacy

R973+.2

A

1001-0408（2017）26-3604-06

2016-09-01

2017-05-09）

（編輯：張元媛）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.02

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（No.2012ZX09303016）

＊碩士研究生。研究方向：藥物基因組學。電話：010-64456609。E-mail：xuxiaoyu1015@sina.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：藥物基因組學。電話：010-64456045。E-mail：linyang3623@163.com