劉浩然 李傳友 王偉 高孟秋

·綜述·

二甲雙胍研究進(jìn)展及其在結(jié)核病治療中的應(yīng)用前景

劉浩然 李傳友 王偉 高孟秋

結(jié)核病的患病率和死亡率仍居高不下，亟需新的治療方法和策略。二甲雙胍(MET)作為2型糖尿病(D2M)的一線治療藥物，在其他多種疾病中也發(fā)揮著一定的作用。作者簡(jiǎn)述了MET的研究歷史和進(jìn)展，介紹了MET在抗結(jié)核藥物治療中的潛在作用和機(jī)制。MET可以通過(guò)激活腺嘌呤核糖核苷酸(AMP)依賴的蛋白激酶(AMPK)通路、促進(jìn)活性氧(ROS)的產(chǎn)生、抑制細(xì)菌氧化呼吸鏈復(fù)合體等多種途徑加強(qiáng)宿主對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌的能力。MET還具有一定的抗炎作用，在結(jié)核病的治療過(guò)程中起到積極作用。MET還可以促進(jìn)被感染細(xì)胞的自噬作用，以及加強(qiáng)常規(guī)抗結(jié)核藥物的療效。

二甲雙胍； 結(jié)核； 治療應(yīng)用； 綜述

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的主要傳染病，是全球共同關(guān)注的嚴(yán)峻問(wèn)題?，F(xiàn)已知在全球范圍內(nèi)，約有5%的結(jié)核病為耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)[1]。當(dāng)今抗結(jié)核藥物治療主要為多種藥物聯(lián)合的化療方案，療程較長(zhǎng)，一般為6～9個(gè)月。雖然現(xiàn)在的傳統(tǒng)治療方案對(duì)于藥物敏感的MTB引起的病變治療是有效的，但是由于不合規(guī)范的治療和用藥情況，以及各種多耐藥菌株的出現(xiàn)，使結(jié)核病的治療再一次成為難題。這就更加迫切地要求我們研究和了解更多新的MTB耐藥的機(jī)制，以及開(kāi)發(fā)新的替代策略來(lái)解決這些問(wèn)題。顯然發(fā)現(xiàn)新的治療藥物和治療方案已迫在眉睫[1]。

二甲雙胍(metformin，MET)是治療2型糖尿病的一線用藥。筆者主要介紹MET的研究進(jìn)展，以及MET在結(jié)核病治療中所具有的應(yīng)用前景。

MET的研究進(jìn)展

一、MET的發(fā)現(xiàn)及其降糖作用

MET結(jié)構(gòu)為1,1-二甲基雙胍，是一種親水性藥物，通常以質(zhì)子化的形式存在。在美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(European Association for the Study of Diabetes，EASD)的相關(guān)指南中，都推薦MET作為治療糖尿病的口服一線用藥[2-3]。1957年，Jean研究了MET的降糖作用，并發(fā)表文章將MET命名為格華止[4]。MET的耐受性很好，是很安全并且價(jià)格低廉的有效藥物，臨床應(yīng)用時(shí)患者發(fā)生乳酸酸中毒嚴(yán)重不良事件非常罕見(jiàn)。同時(shí)與胰島素相比，MET很少引起低血糖，這是因?yàn)槠浣堤亲饔弥饕峭ㄟ^(guò)提高現(xiàn)有胰島素的敏感性和減少肝臟的葡萄糖產(chǎn)生而發(fā)揮作用的[5]，可見(jiàn)其安全性是可靠的[6]。因此，MET憑借其穩(wěn)定的降糖作用，十分少見(jiàn)的不良反應(yīng)及良好的安全性，被廣泛應(yīng)用于糖尿病患者的治療。

作為控制2型糖尿病的一線降糖藥物，MET是胰島素增敏劑，并且是線粒體氧化呼吸鏈復(fù)合物-1的特異性抑制劑，主要通過(guò)減少肝臟的葡萄糖產(chǎn)生[7]，抑制肝臟糖異生作用[8-9]，增加骨骼肌對(duì)葡萄糖的利用來(lái)發(fā)揮降糖作用。MET還可以通過(guò)激活腺嘌呤核糖核苷酸(AMP)依賴的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)通路，減少肝臟的葡萄糖輸出，改善血糖水平。近年來(lái)還有越來(lái)越多的降糖機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，比如MET還可以通過(guò)抑制胰高血糖素信號(hào)而減少葡萄糖的增加，抑制蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)激活所介導(dǎo)的生糖作用，抑制肝細(xì)胞線粒體的磷酸甘油脫氫酶進(jìn)而抑制糖異生作用，等等[10]。

二、MET在其他疾病治療中的研究進(jìn)展

近些年的許多研究表明，MET除了在糖尿病中有可靠的治療作用外，在許多其他疾病中也起到了一定的積極治療作用。

MET在治療多囊卵巢綜合征中可以有效地控制多毛、胰島素抵抗和各種代謝異常；MET還被應(yīng)用于治療妊娠期糖尿病而未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有不良影響；MET還可以減少微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并降低心血管疾病及其并發(fā)癥的死亡率，等等[4, 11-13]。MET還被應(yīng)用于多種腫瘤性疾病的輔助治療，如MET可以通過(guò)降低雌激素和雄激素在循環(huán)中的水平而影響乳腺癌的生長(zhǎng)[14]；對(duì)并發(fā)結(jié)腸、直腸癌的糖尿病患者，MET治療后可以提高患者的總生存率，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[15-16]；Preston等[17]指出，增加MET的使用療程和強(qiáng)度可以減少前列腺癌的發(fā)病率等。這些都提示，MET在多種疾病中具有較好的應(yīng)用價(jià)值，但其具體機(jī)制仍有待研究。

MET在抗結(jié)核病中的應(yīng)用前景

一、 MET可加強(qiáng)宿主的抗菌(MTB)作用

(一) AMPK通路

AMPK是一種進(jìn)化保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子。當(dāng)體內(nèi)的AMP/ATP比例升高時(shí)，AMPK將被激活，因此它被視為一種能量檢測(cè)計(jì)，具有檢測(cè)機(jī)體和細(xì)胞能量狀態(tài)的功能。在機(jī)體處于低氧、缺血、營(yíng)養(yǎng)缺乏等不良狀態(tài)時(shí)，AMPK對(duì)保護(hù)細(xì)胞的正常功能起到了至關(guān)重要的作用。它的激活使細(xì)胞由合成代謝轉(zhuǎn)向分解代謝，進(jìn)而使能量狀態(tài)恢復(fù)平衡[18]。 AMPK的激活與MET的多種作用密切相關(guān)。

Singhal等[19]研究發(fā)現(xiàn)，用MET在體外處理感染了MTB標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv的人單核巨噬細(xì)胞，通過(guò)觀察MTB的生存情況，發(fā)現(xiàn)在24 h內(nèi)比較明顯地抑制了MTB的生長(zhǎng)，24 h以后則無(wú)明顯變化。而當(dāng)敲除AMPK相關(guān)基因或用化學(xué)方法抑制AMPK以后，再應(yīng)用MET去處理感染MTB的細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)MET對(duì)MTB的生長(zhǎng)失去了抑制作用。可見(jiàn)MET的抑菌作用依賴于AMPK的活性，因此研究也提出MET可以誘導(dǎo)促進(jìn)AMPK的磷酸化。但是并沒(méi)有觀察到MET可以直接抑制MTB的生長(zhǎng)。

此外，還有研究指出：MET并不能直接激活A(yù)MPK，它對(duì)AMPK的上游激酶絲氨酸/蘇氨酸激酶-11 (liver kinase B1, LKB1)也沒(méi)有直接的影響作用[20]。但是可以確定的是，MET的應(yīng)用確實(shí)在一定程度上抑制了MTB的生長(zhǎng)，而AMPK是一條可能的通路。

(二)MET促進(jìn)活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生

ROS是機(jī)體對(duì)抗細(xì)菌的有效殺傷武器，其中又分為線粒體活性氧(mitochondrial ROS，mROS)和細(xì)胞內(nèi)活性氧(cytoplasmic ROS，cROS)。mROS可以使線粒體膜溶解，細(xì)胞色素C釋放入胞質(zhì)中，啟動(dòng)內(nèi)源性凋亡途徑[21]。在體外實(shí)驗(yàn)中，在用MET處理感染了MTB的人類單核巨噬細(xì)胞THP-1時(shí)發(fā)現(xiàn)，在MET的作用下，4 h內(nèi)促進(jìn)了mROS的產(chǎn)生；而在這一時(shí)間內(nèi)，cROS并沒(méi)有明顯變化。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，MET促進(jìn)mROS的產(chǎn)生具有劑量依賴性和時(shí)間依賴性，在應(yīng)用mROS清除劑N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl-L-cysteine，NAC)和谷胱甘肽(glutathione，GSH)后，發(fā)現(xiàn)MET失去了促進(jìn)mROS產(chǎn)生的作用，并且被抑制的MTB的生長(zhǎng)也有所恢復(fù)，提示MET促進(jìn)mROS的產(chǎn)生可能是關(guān)鍵的抑菌機(jī)制[19]。并推測(cè)可能是MET抑制了線粒體氧化呼吸鏈復(fù)合體-1的活性[22-23]。

(三)MET抑制細(xì)菌氧化呼吸鏈復(fù)合體

相關(guān)研究指出，在MTB“對(duì)抗”現(xiàn)有的一線治療藥物時(shí)，可能通過(guò)改變其代謝通路的方式；如已發(fā)現(xiàn)的MTB的細(xì)菌呼吸鏈復(fù)合體(NDH-I)合成途徑可能成為替代其煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)從頭合成途徑的一種方式，進(jìn)而產(chǎn)生新的耐藥表型，從而產(chǎn)生持久的耐藥性。這種改變表型的途徑也就為對(duì)抗MTB感染的耐藥情況提供了一種新的解決策略[1]。

NDH-I與線粒體呼吸鏈復(fù)合體-1在結(jié)構(gòu)與功能上都十分類似[24-25]，而MET為線粒體氧化呼吸鏈復(fù)合物-1的抑制劑，可以有效地抑制線粒體復(fù)合體-1[23]。研究表明， NDH-I同樣可以被線粒體氧化呼吸復(fù)合物-1的抑制劑所抑制。另外的相關(guān)研究確定，MET為癌細(xì)胞線粒體復(fù)合物-1的抑制劑，研究還提示了MET在降低腫瘤發(fā)生中的作用[23]。這也提示了MET作用于MTB呼吸鏈復(fù)合體的可能性。

(四)MET可加強(qiáng)常規(guī)一線抗結(jié)核藥物的抑菌作用

MET可以加強(qiáng)一線抗結(jié)核藥物的療效。在小鼠結(jié)核病感染模型中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用MET和異煙肼聯(lián)合治療時(shí)的抗結(jié)核效果要優(yōu)于單用異煙肼，即MET對(duì)異煙肼的殺菌有輔助作用[19]。

二、 MET的抗炎作用

宿主有效的免疫反應(yīng)系統(tǒng)是抵抗MTB感染和潛伏感染的重要因素。MET正是調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)的候選藥物。有研究證實(shí)，MET可以減少免疫反應(yīng)中有害的炎癥反應(yīng)(圖1)，并加強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性[26]。

深色與淺色區(qū)域顯示MTB的承載量和炎癥反應(yīng)的相關(guān)性。在初期MTB的負(fù)荷很大，炎癥反應(yīng)較弱，隨著炎癥反應(yīng)的加強(qiáng)，MTB的負(fù)荷逐漸下降，超過(guò)平衡點(diǎn)后，炎癥反應(yīng)持續(xù)加強(qiáng)，而MTB的承載量發(fā)生反彈現(xiàn)象，即逐漸增加。短箭頭表示在理想的時(shí)間以理想的劑量加入MET后，可以控制炎癥反應(yīng)在理想的范圍內(nèi)。長(zhǎng)箭頭表示如果在非最佳時(shí)期，或不理想的劑量等情況下，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)被不恰當(dāng)?shù)匾种?。深色區(qū)域：MTB負(fù)擔(dān)；淺色區(qū)域：炎癥水平[26]圖1 MET的抗炎作用

MET的抗炎作用，主要是通過(guò)激活A(yù)MPK而介導(dǎo)的。AMPK是非常重要的能量感受器，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)降低時(shí)，它可以抑制糖酵解而促進(jìn)氧化磷酸化[27]。這會(huì)導(dǎo)致需要葡萄糖供能(糖酵解)的炎性細(xì)胞的增殖受到抑制，而不需要葡萄糖供能(通過(guò)脂肪酸氧化供能)的非炎性細(xì)胞的增殖得到相對(duì)的促進(jìn)。通過(guò)這一主要的途徑，MET可以起到抗炎的作用。

有相關(guān)的研究指出，MET的應(yīng)用可以提高宿主的免疫細(xì)胞水平。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，感染MTB的小鼠接受MET的治療后，其肺組織的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞明顯增加，未感染的小鼠在應(yīng)用了3周MET后，同樣提高了其肺組織中的CD8+T淋巴細(xì)胞水平。這些數(shù)據(jù)表明，不論感染MTB與否，MET均可以提高宿主肺組織中的免疫細(xì)胞水平[19]。該研究還發(fā)現(xiàn)，在被結(jié)核感染的宿主體內(nèi)，炎癥相關(guān)基因的表達(dá)是上調(diào)的。而在應(yīng)用MET治療的動(dòng)物模型中，炎癥相關(guān)基因卻發(fā)生下調(diào)，如：白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)等。干擾素信號(hào)也發(fā)生下調(diào)，這對(duì)于抗結(jié)核治療是有利的[19]。

三、 MET影響細(xì)胞自噬

自噬是為了適應(yīng)低能量或低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等不利因素時(shí)，機(jī)體的自身細(xì)胞成分依賴溶酶體的一種自我消化過(guò)程，以此來(lái)維持必要的活性和生存能力[28-29]。多種應(yīng)激狀態(tài)可以激活A(yù)MPK進(jìn)而促進(jìn)自噬作用[30-33]。在缺乏葡萄糖的狀態(tài)下，AMPK通過(guò)使Ser317和Ser777磷酸化直接激活自噬啟動(dòng)激酶ULK1，進(jìn)而啟動(dòng)自噬[34]。而在營(yíng)養(yǎng)充足等情況下，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)會(huì)使ULK1 的Ser757磷酸化進(jìn)而抑制其自噬作用[34-36]。這種相互協(xié)調(diào)的磷酸化過(guò)程是調(diào)節(jié)自噬的重要機(jī)制。

有研究指出，MET可以促進(jìn)被感染細(xì)胞的自噬作用，即使用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤阻斷細(xì)胞的自噬作用，仍沒(méi)有阻斷MET抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的作用。這提示MET可能通過(guò)激活A(yù)MPK的途徑進(jìn)而促進(jìn)自噬作用，然而這一途徑可能在抑制細(xì)菌生長(zhǎng)方面并不起主要作用[19, 37]，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究與探討。

四、 MET在無(wú)糖尿病的結(jié)核病患者中的作用

在流行病學(xué)調(diào)查中顯示，患有糖尿病的人群比普通人群更容易患結(jié)核病[38]。而MET同樣可以在無(wú)糖尿病的結(jié)核病患者中減少過(guò)度的炎癥反應(yīng)，并且加強(qiáng)對(duì)MTB的殺滅作用。MET可能通過(guò)以下幾個(gè)方面來(lái)發(fā)揮抗結(jié)核的作用：(1)控制結(jié)核病患者的非糖尿病性-短暫性的高血糖狀態(tài)，從而加強(qiáng)對(duì)MTB的控制；(2)調(diào)節(jié)免疫控制開(kāi)關(guān)，抑制過(guò)度的有害性免疫炎癥反應(yīng)，起到抗炎作用；(3)增強(qiáng)細(xì)胞吞噬作用，加強(qiáng)吞噬溶酶體融合和細(xì)胞自噬，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗結(jié)核功能；(4)影響ROS的產(chǎn)生，改善抗結(jié)核作用及改善預(yù)后[26]。

展 望

MET作為治療2型糖尿病的常規(guī)用藥，安全性好，不良反應(yīng)小，在其他疾病方面的應(yīng)用價(jià)值正在逐漸被挖掘，其在結(jié)核病的治療中也有著一定的應(yīng)用前景。MET可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫狀態(tài)、促進(jìn)細(xì)胞自噬、調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)而有效地抑制MTB的生長(zhǎng)及減輕結(jié)核病引起的炎性損傷，并且與常規(guī)抗結(jié)核藥物具有協(xié)同作用。這些也提示了在糖尿病并發(fā)肺結(jié)核的患者中，MET可以起到一定的輔助抗結(jié)核作用，有助于提高糖尿病并發(fā)結(jié)核病患者的管理水平[39]。最近也有臨床研究指出，應(yīng)用MET治療組的失敗和復(fù)發(fā)率低于未應(yīng)用MET組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[40]；該研究指出仍需要擴(kuò)大樣本量，有繼續(xù)進(jìn)行深入研究的價(jià)值[40]。

根除結(jié)核病一直是全人類的夢(mèng)想，新藥研發(fā)和新型免疫治療方法的開(kāi)發(fā)是結(jié)核病治療領(lǐng)域的重點(diǎn)方向，MET通過(guò)調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮抗結(jié)核活性，這一點(diǎn)值得被關(guān)注。尤其是在糖尿病并發(fā)肺結(jié)核的患者中，MET的治療可以起到兩方面的積極作用，既有利于患者的糖尿病控制又有利于抗結(jié)核的治療。然而，MET在抗結(jié)核治療中的具體機(jī)制尚不完全清楚，尤其是在細(xì)胞自噬中的作用和影響仍有待進(jìn)一步研究，為發(fā)現(xiàn)新的輔助療法奠定基礎(chǔ)。

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(本文編輯：范永德)

Researchprogressofmetforminanditsapplicationprospectintreatmentoftuberculosis

LIUHao-ran,LIChuan-you,WANGWei,GAOMeng-qiu.

DepartmentofBacteriologyandImmunology,BeijingKeyLaboratoryforDrugResistanceTuberculosisResearch,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute,Beijing101149,China

Correspondingauthors:WANGWei,Email:wangwei010@aliyun.com;GAOMeng-qiu,Email:gaomqwdm@aliyun.com

The prevalence and mortality of tuberculosis (TB) are still high, and new treatment methods and strategies are urgently needed. Metformin (MET), as a first-line drug for treatment of type two diabetes mellitus (D2M), also plays the positive roles in treatment of other diseases. In this paper, the research history and progress of the MET development were reviewed, and its potential role and mechanism in anti-TB treatment were introduced. MET can activate the pathway of AMP-activated protein kinase (AMPK), promote the generation of reactive oxygen species(ROS) and inhibit the bacterial oxidation respiratory chain complex (NDH-I) to enhance the ability of the host againstMycobacteriumtuberculosis. MET also has some anti-inflammatory effects, and it plays a positive role in the treatment of TB. MET can also induce the autophagy of the infected cells and enhance the efficacy of the conventional anti-TB drugs.

Metformin; Tuberculosis; Therapeutic use; Review

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.10.019

北京市醫(yī)院管理局“登峰”計(jì)劃(DFL20151501)；北京市通州區(qū)科技計(jì)劃(KJ2017CX076)

101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所 耐藥結(jié)核病研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室細(xì)菌免疫室(劉浩然、李傳友、王偉)，結(jié)核科(高孟秋)

王偉，Email：wangwei010@aliyun.com；高孟秋，Email：gaomqwdm@aliyun.com

2017-04-27)