張亞楠 段鴻飛

·綜述·

鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群肺病的診斷和治療進(jìn)展

張亞楠 段鴻飛

近年來(lái)，非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)病的發(fā)病率在許多國(guó)家均有升高的趨勢(shì)。鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumavium-intracellularecomplex，MAC)屬于非結(jié)核分枝桿菌，易引發(fā)MAC肺病。但由于該病的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)缺乏特異性，往往容易造成漏診、誤診，同時(shí)在治療上也面臨療程長(zhǎng)、易反復(fù)、易耐藥等問(wèn)題。作者對(duì)MAC肺病的診斷及包括大環(huán)內(nèi)酯類在內(nèi)的一線治療藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，初步評(píng)價(jià)大環(huán)內(nèi)酯類藥物用于MAC肺病治療的價(jià)值。

分枝桿菌感染, 鳥, 細(xì)胞內(nèi)； 分枝桿菌,鳥復(fù)合； 大環(huán)內(nèi)酯類； 診斷； 治療, 臨床研究性； 綜述

鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群(Mycobacteriumaviumcomplex，MAC)屬于非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)，其感染可引起人畜共患性傳染病，可侵害多種組織器官，包括肺、骨髓、淋巴結(jié)、皮膚軟組織和播散性病變，以MAC肺病最常見(jiàn)[1]。MAC肺病臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)及組織病理改變?nèi)狈μ禺愋?，極易被誤診為肺結(jié)核，存在著治療療程長(zhǎng)、治愈率低等問(wèn)題[2]，筆者就MAC肺病的診治及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、MAC肺病的流行病學(xué)特征

近年來(lái)，非結(jié)核分枝桿菌肺病的發(fā)病率逐年上升，在一些結(jié)核病低負(fù)擔(dān)國(guó)家，已經(jīng)超過(guò)結(jié)核病的發(fā)病率和患病率[1-3]，美國(guó)一項(xiàng)回顧性分析顯示其發(fā)病率已從1997年的20/10萬(wàn)上升為2007年的47/10萬(wàn)，每年增加高達(dá)8.2%[4]。在我國(guó)，培養(yǎng)陽(yáng)性標(biāo)本中非結(jié)核分枝桿菌分離株占分枝桿菌分離株的比例從1979年的4.3%上升至2010年的22.9%[5]。MAC主要包括鳥分枝桿菌及胞內(nèi)分枝桿菌[6]，廣泛存在于自然環(huán)境中，使得MAC成為最常見(jiàn)的非結(jié)核分枝桿菌。MAC肺病多見(jiàn)于肺部基礎(chǔ)疾病(如支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病、塵肺、囊性纖維化等)或使用免疫抑制劑的患者。此外，具有某些表型特征(如絕經(jīng)期、脊柱側(cè)彎、漏斗胸、二尖瓣脫垂和關(guān)節(jié)伸展過(guò)度等)的人也可對(duì)其易感[7]。 MAC為條件致病菌，目前尚無(wú)動(dòng)物向人或人向人傳播的證據(jù)。

二、MAC肺病的發(fā)病機(jī)制

MAC廣泛存在于自然界，當(dāng)MAC經(jīng)呼吸道或胃腸道黏膜等途徑侵入人體后，可被免疫功能正常者黏膜下的巨噬細(xì)胞吞噬。但對(duì)于并發(fā)肺部基礎(chǔ)疾病、干細(xì)胞或器官移植、囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)基因雜合子的患者，因其免疫系統(tǒng)不足以防御MAC的侵襲，屬于MAC肺病的易感因素[8]；而對(duì)于CD4+<50個(gè)/μl、IFN-γ和IL-12通路存在遺傳缺陷的患者，則是播散性MAC肺病的易感因素[9]。單次從痰標(biāo)本分離出MAC并不意味著患病，也可能是由于細(xì)菌定植或標(biāo)本污染。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)曾建議，對(duì)無(wú)肺部空洞病變的患者，多次痰標(biāo)本分離出非結(jié)核分枝桿菌可能由于細(xì)菌定植，不一定意味著患病，故不需要治療[10]。但后期的研究發(fā)現(xiàn)這類患者病情可以緩慢進(jìn)展[11]。目前認(rèn)為，多次從痰標(biāo)本分離出MAC意味著感染，應(yīng)予治療以延緩病變進(jìn)展[11]。但是，目前尚無(wú)研究估算MAC感染者發(fā)展為MAC肺病的風(fēng)險(xiǎn)，也不清楚痰標(biāo)本鏡檢結(jié)果中MAC自動(dòng)轉(zhuǎn)陰的比例及治療是否能阻止從感染到發(fā)病的過(guò)程[12]。

三、MAC肺病的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)分型

MAC肺病患者的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性[13]，主要表現(xiàn)為咳嗽、咯痰、咯血、胸痛、氣促，可伴有低熱、盜汗、乏力、消瘦和萎靡不振等癥狀，與肺結(jié)核臨床癥狀相似，但患者的病程及病史更長(zhǎng)，中毒癥狀較輕。MAC肺病根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)分為4種類型[14]：(1)纖維空洞型：是較早期被認(rèn)識(shí)的類型，也是MAC感染中比較常見(jiàn)的類型。多見(jiàn)于中老年男性，有長(zhǎng)期吸煙史或酗酒史，臨床表現(xiàn)類似肺結(jié)核，進(jìn)展比較快，未及時(shí)治療的患者病情往往迅速發(fā)展，1～2年內(nèi)造成廣泛的肺部結(jié)構(gòu)破壞而導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡[15]。主要病變位于肺上葉，又被稱為“上葉空洞型”，胸部CT掃描表現(xiàn)為肺尖部的纖維空洞，有時(shí)為巨大空洞，伴有肺浸潤(rùn)、結(jié)節(jié)或纖維病灶的空洞病變，其胸部CT掃描與X線攝影表現(xiàn)與繼發(fā)性肺結(jié)核不易鑒別。(2)結(jié)節(jié)性支氣管擴(kuò)張型：多見(jiàn)于無(wú)肺部基礎(chǔ)病變和危險(xiǎn)因素的絕經(jīng)后、體型高瘦的女性，該型病變進(jìn)展常較纖維空洞型緩慢[16]。胸部CT掃描表現(xiàn)為雙肺多發(fā)的小葉中心性結(jié)節(jié)，伴有支氣管擴(kuò)張和引流的小支氣管管壁增厚，右中葉和(或)左舌段病變多較重；也可表現(xiàn)為多發(fā)小結(jié)節(jié)(樹(shù)芽征)伴支氣管擴(kuò)張，是MAC感染的一種重要影像類型。(3)孤立的肺結(jié)節(jié)：Gribetz等[17]研究了紐約Mount Sinai 醫(yī)院1969—1979年因肺部孤立結(jié)節(jié)手術(shù)切除的標(biāo)本，在20例抗酸染色陽(yáng)性的肺結(jié)節(jié)患者中，12例經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)MAC，僅1例培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌，提示MAC肺病可以表現(xiàn)為孤立的肺結(jié)節(jié)。(4)MAC相關(guān)過(guò)敏性肺炎：患者無(wú)明顯的性別和年齡傾向性，多亞急性起病，最常見(jiàn)的癥狀是呼吸困難、咳嗽及發(fā)熱，偶可出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥[18]，胸部CT表現(xiàn)為斑片樣磨玻璃狀影、小葉中心性結(jié)節(jié)和呼吸相的空氣潴留，此型往往預(yù)后良好。

四、MAC肺病的診斷

MAC肺病的診斷需結(jié)合患者的呼吸道臨床表現(xiàn)(如低熱、咳嗽、咯痰、胸痛、咯血等)、肺部結(jié)節(jié)、空洞或多發(fā)支氣管擴(kuò)張伴微結(jié)節(jié)的影像學(xué)改變、細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)和菌種鑒定結(jié)果綜合診斷。目前臨床上仍大多采用美國(guó)胸科協(xié)會(huì)[19]和中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)[20]發(fā)布的非結(jié)核分枝桿菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)[19](2007年)指出，該指南僅適用于影像學(xué)特點(diǎn)為空洞或多發(fā)支氣管擴(kuò)張伴微結(jié)節(jié)者,并不適用于MAC相關(guān)過(guò)敏性肺炎；MAC相關(guān)過(guò)敏性肺炎的診斷應(yīng)包含流行病學(xué)接觸史(熱水浴盆等)、細(xì)菌學(xué)檢查、磨玻璃狀影或廣泛小葉中心結(jié)節(jié)的影像表現(xiàn)等，如有可能應(yīng)有組織病理學(xué)檢查[21]。MAC肺病的實(shí)驗(yàn)室診斷依賴于分枝桿菌菌種的鑒定；目前，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)包括高效液相色譜法、DNA 探針?lè)?、PCR限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法、DNA 測(cè)序法和 DNA 焦磷酸測(cè)序技術(shù)。一些新的診斷方法如抗糖肽磷脂核心IgA抗體試驗(yàn)也開(kāi)始用于MAC肺病的診斷，但其敏感度和特異度有待進(jìn)一步研究[21]。

MAC為條件致病菌，廣泛存在于自然界和水源中，采樣不當(dāng)時(shí)極易引起臨床標(biāo)本被污染，所以判斷標(biāo)本分離出MAC是否與疾病有密切相關(guān)性，應(yīng)分析以下情況綜合判斷：(1)分離出細(xì)菌的部位：從無(wú)菌部位分離出MAC往往意味著致?。坏珡姆菬o(wú)菌部位如痰和支氣管灌洗液分離出MAC，則需排除標(biāo)本污染或呼吸道定植的可能[22]。(2)患者典型的影像學(xué)特點(diǎn)：多數(shù)MAC肺病患者具有典型的纖維空洞或結(jié)節(jié)支氣管擴(kuò)張等影像學(xué)特點(diǎn)[15,23]。如果患者表現(xiàn)為非典型的影像學(xué)特點(diǎn)，呼吸道標(biāo)本分離出MAC應(yīng)考慮呼吸道定植的可能性[24]。由于絕大多數(shù)MAC為痰標(biāo)本分離獲得，因此，要重視分析痰標(biāo)本檢測(cè)MAC的臨床意義[24]：①確診MAC肺?。和瑫r(shí)具備符合MAC肺病的癥狀、影像學(xué)判定標(biāo)準(zhǔn)和細(xì)菌學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。②可疑MAC肺?。悍洗_定診斷的癥狀和影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，但不符合細(xì)菌學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。③不符合MAC肺?。翰环掀渌\斷標(biāo)準(zhǔn)或可能診斷的標(biāo)準(zhǔn)。

五、MAC肺病的治療

(一)MAC肺病的治療藥物及藥效機(jī)制

治療MAC肺病的核心藥物是大環(huán)內(nèi)酯類藥物(如阿奇霉素、克拉霉素)，其在MAC肺病的治療中具有無(wú)可替代的地位。其可能機(jī)制為：(1)大環(huán)內(nèi)酯類藥物能不可逆的結(jié)合到細(xì)菌核糖體50S亞基上，通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)肽作用及mRNA位移，選擇性抑制菌體蛋白質(zhì)合成，其藥物敏感性與療效呈正相關(guān)[25]；(2)大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過(guò)干擾IL-6、IL-8、TNF-α、一氧化氮及集落刺激因子(GM-CSF)等而發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，具有降低支氣管擴(kuò)張患者急性發(fā)作頻率及痰液黏稠度的作用[25]；(3)通過(guò)抑制基因的表達(dá)，抑制上皮細(xì)胞MUC5AC蛋白的合成，以減少痰液的分泌[25]。研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物單獨(dú)給藥極易產(chǎn)生耐藥性，盡管尚無(wú)確切證據(jù)表明乙胺丁醇、利福霉素、氨基糖苷類等藥物對(duì)MAC肺病有效，但聯(lián)合應(yīng)用可降低大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療過(guò)程中的耐藥率[18]。

(二)MAC肺病的治療方案

2007年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)[19]和2012年中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)[20]相關(guān)的非結(jié)核分枝桿菌病診治指南均指出：MAC肺病的治療方案[19](表1)以大環(huán)內(nèi)酯類藥物(如克拉霉素和阿奇霉素)為核心，聯(lián)合乙胺丁醇、利福霉素，根據(jù)病情嚴(yán)重程度酌情使用氨基糖苷類，建議在纖維空洞型、病變嚴(yán)重的結(jié)節(jié)性支氣管擴(kuò)張型、復(fù)治或病灶廣泛的MAC肺病應(yīng)使用氨基糖苷類藥物2～3個(gè)月[20]。一般治療后3～6個(gè)月內(nèi)臨床癥狀改善，12個(gè)月內(nèi)痰菌陰轉(zhuǎn)[10]，藥物治療持續(xù)至痰培養(yǎng)連續(xù)陰性10～12個(gè)月。MAC相關(guān)過(guò)敏性肺炎目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，最重要的是立即脫離可能的致敏原(如熱水浴盆)，如出現(xiàn)呼吸衰竭或嚴(yán)重臨床癥狀者可對(duì)癥處理，輕癥患者可不采用藥物治療，患者多預(yù)后良好[12]。

(三)MAC肺病治療失敗的原因分析

MAC肺病患者在得到及時(shí)治療的情況下治愈率仍比較低[26]?？紤]其治療失敗的原因可能為：(1)發(fā)生大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥?？死顾氐膯嗡幹委熓荕AC肺病治療產(chǎn)生耐藥的主要原因[27]，絕大多數(shù)克拉霉素的高耐藥菌株均存在23SrRNA基因2058或2059位由A替換為G、C或T，從而降低了藥物與核糖體大亞基的結(jié)合，降低藥物的治療敏感性而產(chǎn)生耐藥；(2)患者存在較嚴(yán)重的肺部病變。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有嚴(yán)重肺部解剖病變?nèi)缈斩春湍倚愿淖兊腗AC肺病患者，往往預(yù)后欠佳[28]；(3)因藥物不良反應(yīng)中斷治療[29]。在常規(guī)治療中，可能因明確的藥物不良反應(yīng)而停藥或者降低相關(guān)藥物的劑量，進(jìn)而會(huì)影響治療效果及痰菌陰轉(zhuǎn)率。在一線藥物治療過(guò)程中，組合藥物可能出現(xiàn)多種不良反應(yīng)[27]，最常見(jiàn)的是視力損傷(如乙胺丁醇引起)、胃腸道反應(yīng)(多由利福霉素類導(dǎo)致)、淋巴細(xì)胞數(shù)目減少(多與利福布汀相關(guān))和葡萄膜炎(多為利福布汀所致)；另外長(zhǎng)期接受利福布汀治療的患者發(fā)生多發(fā)性肌病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加；(4)既往的MAC肺病治療史。日本京都大學(xué)的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，患者在接受相同藥物治療后，就診前未接受過(guò)藥物治療的患者比接受過(guò)藥物治療(治療達(dá)6個(gè)月或更久)的患者痰菌陰轉(zhuǎn)率更高，而年齡、性別、感染菌種種類以及是否選擇卡那霉素治療對(duì)于痰菌陰轉(zhuǎn)率影響不大[30]；(5)大環(huán)內(nèi)酯類藥物劑量不足或利福霉素加速藥物代謝也會(huì)降低克拉霉素的血藥濃度，因而可能影響療效[31]；(6)患者的依從性對(duì)療效會(huì)產(chǎn)生一定的影響[31]，但缺乏對(duì)治療效果影響的相關(guān)臨床試驗(yàn)分析。

表1 各類抗生素治療MAC肺病的方案

(四)MAC肺病一線治療方案失敗后的治療

MAC肺病一線治療方案失敗多由于并發(fā)空洞、痰涂片抗酸染色持續(xù)陽(yáng)性、對(duì)克拉霉素原發(fā)或繼發(fā)性耐藥等。Griffith 等[32]建議對(duì)克拉霉素耐藥的MAC肺病治療原則應(yīng)包括：(1)停止使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物；(2)化療采用乙胺丁醇(25 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合利福布汀(300～450 mg/d)和氨基糖苷類藥物(鏈霉素5～10 mg·kg-1·d-1或丁胺卡那霉素5～7 mg·kg-1·d-1)；(3)患者在60歲以下，血肌酐、尿素氮正常，前3個(gè)月每周使用5次氨基糖苷類藥物，然后降至每周3次，應(yīng)至少再使用3個(gè)月；(4)抗分枝桿菌治療至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)12個(gè)月后；(5)如具備手術(shù)指征則手術(shù)治療, 盡管手術(shù)治療可能會(huì)產(chǎn)生一定的手術(shù)并發(fā)癥，但為內(nèi)科治療失敗的患者提供了被治愈的機(jī)會(huì)[33]。

研究者也報(bào)道了其他一線方案治療失敗的MAC肺病的可能有效治療方法：(1)利奈唑胺替換克拉霉素。研究表明，利奈唑胺與克拉霉素作用于不同的靶點(diǎn)，臨床試驗(yàn)中有些克拉霉素耐藥菌株對(duì)利奈唑胺敏感，提示利奈唑胺可能對(duì)克拉霉素耐藥的MAC臨床分離株有一定抑制作用[34]。(2)莫西沙星的應(yīng)用。在體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)莫西沙星對(duì)MAC分離株具有一定的抑制作用[32]。Griffith等[32]報(bào)道指出41例治療失敗的患者在原來(lái)失敗的方案上加用莫西沙星，12個(gè)月后痰菌陰轉(zhuǎn)率達(dá)29%(12/41)，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)中位時(shí)間為91 d，提示了莫西沙星用于含大環(huán)內(nèi)酯類藥物方案治療失敗的MAC肺病的治療價(jià)值。(3)貝達(dá)喹啉的研究。Lee等[35]報(bào)道貝達(dá)喹啉用于非結(jié)核分枝桿菌病治療的研究。該研究包括6例治療失敗的MAC肺病和4例治療失敗的膿腫分枝桿菌肺病，這些患者在接受貝達(dá)喹啉治療前均接受了1～8年的抗非結(jié)核分枝桿菌治療，8例為克拉霉素耐藥患者。患者被予以貝達(dá)喹啉聯(lián)合其他藥物(平均為5種藥物)治療。經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療后，5例患者出現(xiàn)1次或1次以上痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)，該研究表明貝達(dá)喹啉對(duì)治療失敗的MAC肺病和膿腫分枝桿菌肺病具有一定作用，但還需要大樣本和更長(zhǎng)時(shí)間的研究。還有報(bào)道稱氯法齊明和替加環(huán)素對(duì)一線方案治療失敗的MAC肺病可能具有治療效果[36-37]，但仍需要進(jìn)一步的研究予以明確。

綜上所述，目前對(duì)于MAC肺病的診斷和治療雖然有一定進(jìn)展，但有更多的問(wèn)題有待解決，還需要大量的研究來(lái)發(fā)現(xiàn)更有效的診斷方法以鑒別致病菌與非致病菌，有待發(fā)現(xiàn)更有效的治療藥物和制定更有效的治療方案來(lái)提高治愈率。

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(本文編輯：孟莉 薛愛(ài)華)

ProgressinthediagnosisandtreatmentofMycobacteriumaviumcomplexlungdisease

ZHANGYa-nan,DUANHong-fei.

DepartmentofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

Correspondingauthor:DUANHong-fei,Email:duanhongfei@hotmail.com

In recent years, in many countries the incidence of nontuberculous mycobacteria (NTM) diseases has a tendency to rise.Mycobacteriumaviumcomplex (MAC) belongs to non-tuberculosismycobacterium, which can easily cause lung disease．Due to the lack of specificity on clinical and imaging features, this kind of disease is easily to be misdiagnosed or missed diagnosis. Meanwhile, there are a lot of problems on treatment, such as long duration of therapy, easy to relapse and easy to happen drug resistance. In order to provide references for the clinical diagnosis and treatment of MAC pulmonary disease, in this article, we did a literature review on the diagnosis and therapeutic methods of the MAC lung disease, including the use of Macrolides drugs, and preliminarily evaluated the value of using Macrolides drugs to treat MAC lung disease.

Mycobacteriumavium-intracellulare infection;Mycobacteriumaviumcomplex; Macrolides; Diagnosis; Therapies, clinical investigational; Review

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.10.018

101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核科

段鴻飛，Email：duanhongfei@hotmail.com

2017-05-15)