郭慧敏，程 暉，張學(xué)軍

皮膚屏障與銀屑病研究進(jìn)展

郭慧敏，程 暉，張學(xué)軍

皮膚作為人體的第一道防線，對抵御外界有害因素的損傷以及維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)有著至關(guān)重要的作用。皮膚屏障的結(jié)構(gòu)和功能與一些皮膚病的發(fā)生發(fā)展有著重要的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)皮膚屏障功能受損可能是銀屑病發(fā)生的重要誘因，然而皮膚屏障缺陷與銀屑病發(fā)生的確切機(jī)制仍不清楚。該文主要對近年來皮膚屏障與銀屑病的研究進(jìn)展作一綜述。

銀屑病；皮膚屏障

[J Pract Dermatol, 2017, 10(4):224-226]

1 皮膚屏障結(jié)構(gòu)與功能

1.1 皮膚角質(zhì)層

皮膚由基底層、棘細(xì)胞層、顆粒層、角質(zhì)層構(gòu)成，角質(zhì)層為皮膚最外層，鑲嵌在細(xì)胞間連續(xù)性基質(zhì)中，構(gòu)成了角質(zhì)層的屏障結(jié)構(gòu)模型——“磚墻模型”[1]。皮膚的屏障功能主要由角質(zhì)層完成，是防止外界物質(zhì)進(jìn)入人體和體內(nèi)水分丟失的主要屏障。角質(zhì)形成細(xì)胞胞質(zhì)產(chǎn)生絲聚合蛋白水解產(chǎn)物參與角質(zhì)層的水合作用[2]。角質(zhì)形成細(xì)胞呈扁平狀，具有長軸與表皮平行，并有著隨表面波浪狀起伏的特點(diǎn)，有助于其阻止細(xì)胞外基質(zhì)過度伸展，從而減少水分丟失[3]。

1.2 皮膚角質(zhì)化包膜

角質(zhì)化包膜是一種脂質(zhì)單層，脂質(zhì)的主要成分是神經(jīng)酰胺。角質(zhì)化包膜主要由多種蛋白質(zhì)組成，包括兜甲蛋白、小分子富含脯氨酸的蛋白、外皮蛋白、絲聚合蛋白等。這些蛋白之間相互連接，這一過程受到轉(zhuǎn)谷酰胺酶的調(diào)控，但具體的調(diào)節(jié)機(jī)制尚未完全清楚[4]。在角質(zhì)層中，角蛋白可以結(jié)合大量的水分，并通過角蛋白中間絲之間的二硫鍵來穩(wěn)定，將水分封包在角質(zhì)化包膜內(nèi)，由此可見角質(zhì)化包膜在皮膚保留水分的作用中至關(guān)重要。

1.3 皮膚脂質(zhì)

皮膚脂質(zhì)是構(gòu)成角質(zhì)層的重要部分。研究證明，皮膚脂質(zhì)的主要組成成分如三酰甘油（triglycerides，TG）、角鯊烯（squalene）、神經(jīng)酰胺（ceramides，CERs）、膽固醇（cholesterol，CHOL）、游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FAs）等的含量、結(jié)構(gòu)或比例的變化，均會影響皮膚屏障功能[5]。皮膚脂質(zhì)可以防止皮膚內(nèi)水分的丟失，同時在表皮吸收各種化合物的調(diào)節(jié)中起著非常重要的作用[6]。

2 皮膚屏障功能的調(diào)節(jié)

2.1 皮膚pH值的調(diào)節(jié)作用

健康皮膚的表面pH值偏酸性，為4～6[7]，但在皮膚的各個區(qū)域有所差別。皮膚酸堿值對角質(zhì)層的完整性、角質(zhì)形成細(xì)胞的脫落和內(nèi)聚力有重要影響[8]。調(diào)控皮膚內(nèi)聚力和完整性的主要絲氨酸蛋白酶有激肽釋放酶5和7，角質(zhì)層中pH值增高可使這些酶的活性增強(qiáng)，導(dǎo)致角化橋粒和它們的組成蛋白核心糖蛋白1降解，從而促進(jìn)了脫屑過程[8]。pH值升高還可使經(jīng)皮水分丟失量升高。此外，pH值還可影響皮膚脂質(zhì)的形成，通過調(diào)節(jié)皮膚脂質(zhì)形成的關(guān)鍵酶的活性，來影響皮膚脂質(zhì)的形成。

2.2 鈣離子

皮膚角質(zhì)層細(xì)胞膜內(nèi)外的鈣離子相對濃度在皮膚屏障功能中起著重要的調(diào)節(jié)作用。鈣離子在表皮細(xì)胞的分布呈梯度形式，研究發(fā)現(xiàn)在基底層鈣離子的含量是可變的[9,10]。鈣離子在表皮中的這種分布梯度在表皮的分化過程中起著至關(guān)重要的作用，從而可以調(diào)節(jié)皮膚的屏障功能[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，Ca2+濃度的波動還會影響外皮蛋白（involucrin，IVL）、兜甲蛋白（loricrin，LOR）、絲蛋白酶原（flaggrin，F(xiàn)LG，中間絲相關(guān)蛋白的前體）的表達(dá)，所以細(xì)胞外Ca2+濃度對于皮膚屏障功能的形成至關(guān)重要[10]。

3 皮膚屏障功能與銀屑病

3.1 皮膚屏障中免疫反應(yīng)與銀屑病

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，銀屑病的發(fā)生與遺傳因素、免疫因素、環(huán)境因素等密切相關(guān)，易于發(fā)生在有遺傳易感性并長期暴露于環(huán)境刺激的人群中，其具體的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。目前的研究認(rèn)為銀屑病的慢性炎癥是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生。有研究表明，銀屑病斑塊處角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生并發(fā)現(xiàn)在斑塊處有大量CD 4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤[12]。皮膚屏障不僅具有物理性防御作用，還參與免疫應(yīng)答反應(yīng)，皮膚中參與免疫應(yīng)答反應(yīng)的主要物質(zhì)是抗菌肽，抗菌肽LL-37在銀屑病炎癥皮損中表達(dá)過量[13]?？咕脑阢y屑病的免疫反應(yīng)中起著重要的作用，抗菌肽LL-37屬于哺乳動物皮膚兩大類肽的一種，具有抗細(xì)菌、抗病毒和抗真菌的活性，并具有細(xì)胞趨化、中性粒細(xì)胞抗菌功能、免疫遞質(zhì)誘導(dǎo)、炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)、上皮細(xì)胞活化、血管生成、上皮創(chuàng)傷修復(fù)和趨化因子分泌激活多種生物學(xué)功能[14]。研究表明，β防御素（β-defensins）是一種趨化因子受體，并發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞參與銀屑病皮損的發(fā)病機(jī)制，人類β防御素2（human beta defensin，hBD2）是由β防御素4基因（Beta defensin 4，DEFB4）編碼的抗菌蛋白，連同其他抗菌肽，在銀屑病表皮角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)表達(dá)升高[15]。

3.2 皮膚屏障有關(guān)基因與銀屑病

研究發(fā)現(xiàn)銀屑病的發(fā)病基因中有一系列與皮膚屏障有關(guān)的基因，如晚期角化包膜基因3（late cornifed envelope gene 3，LEC3基因）、縫隙連接蛋白基因（gap juncition beta，GJB2基因）、DEFB4等[16]。其中晚期角化包膜（late cornifed envelope protein，LCE）類基因有6組基因組成（LCE1～6，共18個成員），其缺失與銀屑病密切相關(guān)[17]。銀屑病患者LEC3C和LEC3B基因的缺失導(dǎo)致皮膚屏障功能的破壞，造成大量抗原物質(zhì)進(jìn)入并引起炎癥反應(yīng)[18]。另外，有研究認(rèn)為，LCE3B和LCE3C基因鄰近區(qū)域32.4 kb片段，是表皮細(xì)胞特異性增強(qiáng)子，其缺失可能是銀屑病發(fā)生的初始因素[19]。有研究認(rèn)為銀屑病與表皮防御素基因有關(guān)，其中7β防御素基因、6防御素基因位于8P23.1號染色體上[20]。銀屑病皮損中人類β防御素2（human beta defensin，hBD）基因表達(dá)水平增加，銀屑病患者皮損中β防御素水平升高使皮損感染的機(jī)會較多，可能也是潛在的促進(jìn)炎癥發(fā)展的因素[18]。在銀屑病皮損中過表達(dá)的抗菌肽LL-37，可以作為自身抗原提呈給T淋巴細(xì)胞引起免疫反應(yīng)，且這一途徑依賴HLA-C*06:02，可能導(dǎo)致皮膚炎癥和銀屑病炎癥的發(fā)生[21]。

3.3 皮膚屏障中蛋白與銀屑病

研究表明，銀屑病患者的皮膚屏障功能受損，銀屑病患者的皮膚角質(zhì)層角化異常，分化標(biāo)志物早期表現(xiàn)為富含脯氨酸的蛋白、甲狀腺球蛋白1（thyro globulin1，TG1）、角化橋粒（corneodesmosome，CDSN）等表達(dá)升高，晚期表現(xiàn)為絲聚合蛋白和兜甲蛋白表達(dá)降低[20]。絲聚合蛋白和兜甲蛋白是構(gòu)成皮膚角質(zhì)化包膜的主要成分。表皮炎癥引起表皮增生導(dǎo)致角化不全，可能與銀屑病發(fā)生有重要聯(lián)系[18,20]。銀屑病角化異常，早期分化標(biāo)志物，如小的富含脯氨酸的蛋白、胱抑素和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶1表達(dá)增加，晚期分化標(biāo)志物，如兜甲蛋白、中間絲相關(guān)蛋白表達(dá)下降，這些將導(dǎo)致角質(zhì)層形成異常，進(jìn)而影響皮膚屏障功能[20]。皮膚屏障功能受損，導(dǎo)致皮膚抵御外界損傷能力下降，可造成大量抗原物質(zhì)入侵，從而可能加重銀屑病的炎癥反應(yīng)。銀屑病皮膚屏障功能明顯受損，患者皮膚經(jīng)皮水分丟失量增多，并與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此，恢復(fù)皮膚屏障功能，加強(qiáng)保濕是銀屑病重要的輔助治療手段之一[21]。

4 展望

近年來，皮膚屏障功能與銀屑病的相關(guān)研究也越來越受關(guān)注，銀屑病除與遺傳因素、環(huán)境因素和免疫因素等多種因素相關(guān)，與皮膚屏障功能異常也有密切聯(lián)系。其中，銀屑病患者角質(zhì)形成細(xì)胞異常增生和分化、經(jīng)皮水分丟失量增多、皮膚屏障受損刺激炎癥因子釋放等皮膚屏障功能失調(diào)因素均參與銀屑病的發(fā)生和發(fā)展。了解皮膚屏障的功能與銀屑病的關(guān)系，不僅對銀屑病發(fā)病機(jī)制的理解有重要作用，而且對治療有很大幫助。

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Research progress of the relationship between skin barrier and psoriasis

GUO Hui-min，CHENG Hui，ZHANG Xue-jun
Institute of Dermatology; Department of Dermatology, the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, China

As the frst line of defense, the skin plays an important role in resisting the harmful factors of the outside and maintaining the steady state of the environment in the human body. The structure and function of the skin barrier has an important relationship with the occurrence and development of some skin diseases. Previous studies have found that the damage of skin barrier function may be an important cause of psoriasis. However, the exact mechanisms underlying skin barrier defects and psoriasis occurrence remain unknown. This article reviews the recent studies on the relationship between skin barrier and psoriasis.

Psoriasis；Skin barrier function

R758.63

A

1674-1293(2017)04-0224-03

郭慧敏

2016-12-14

2017-02-27）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170411

230022合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科（郭慧敏，程暉，張學(xué)軍）

郭慧敏，碩士研究生，研究方向：銀屑病遺傳學(xué)，E-mail: 494360837@qq.com

張學(xué)軍，E-mail: ayzxj@vip.sina.com