曾倩雯，孫仁山

? 綜 述 ?

PM2.5與變態(tài)反應(yīng)性疾病關(guān)系的研究進展

曾倩雯，孫仁山

隨著當(dāng)今工業(yè)化和城市化建設(shè)的快速發(fā)展，大氣污染的情況日益加重，各種空氣污染物如煙塵、懸浮顆粒物（particulate matter，PM）、二氧化氮、二氧化硫、一氧化碳、臭氧、揮發(fā)性有機化合物等不斷威脅著人類的健康；尤其是PM2.5，因其容易沉積于細支氣管和肺泡，并可進入血液循環(huán)，引發(fā)人體發(fā)生一系列病理生理改變，最終導(dǎo)致疾病。近年來大多數(shù)研究關(guān)注PM2.5對呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的影響，針對PM2.5與變態(tài)反應(yīng)性疾病的研究也逐漸增多。該文對PM2.5與變態(tài)反應(yīng)性疾病的關(guān)系以及新認識進行綜述。

PM2.5；變態(tài)反應(yīng)；特應(yīng)性皮炎

[J Pract Dermatol, 2017, 10(4):221-223]

大氣中存在有大量顆粒物（particulate matter，PM），被人體吸入后大部分容易被黏膜纖毛清除[1]。PM2.5是直徑≤2.5 μm的顆粒物，吸入后進入肺部，83%沉積于肺部[2]。PM2.5可滲透到肺換氣區(qū)域[1]，通過呼吸道屏障進入循環(huán)系統(tǒng)，擴散到整個人體內(nèi)[3]。其較大的表面積利于被有毒化合物附著，如金屬離子和多環(huán)芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbon，PAHs）[4]。PM2.5比直徑較大的顆粒物與健康的不良影響更加密切相關(guān)。2006年世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）空氣質(zhì)量指南推薦PM2.5作為空氣顆粒污染指標，而不是PM10（顆粒直徑≤10 μm）[5]，PM2.5儼然已成研究的重點。流行病學(xué)研究證實變態(tài)反應(yīng)性疾病和大氣顆粒物刺激之間的關(guān)系，并提出大氣顆粒物刺激是哮喘患病率增加的一個因素。汽車尾氣顆粒物（diesel exhaust particles，DEPs）（DEPs主要成分為直徑＜2.5 μm的小顆粒）已證明參與過敏性氣道炎癥的發(fā)生，靶細胞包括巨噬細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞、上皮細胞和肥大細胞。DEPs除了輔助總IgE和特異性IgE的產(chǎn)生外，還誘導(dǎo)趨化因子和細胞因子產(chǎn)生并在過敏反應(yīng)起關(guān)鍵性作用[6]。本文對PM2.5與哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）、濕疹等變態(tài)反應(yīng)性疾病關(guān)系的研究進行綜述，闡述PM2.5對各種變態(tài)反應(yīng)疾病發(fā)生機制的影響及其防治措施的改變。

1 PM2.5與支氣管哮喘

支氣管哮喘是由多種細胞及細胞組分參與的慢性氣道炎癥，并常伴氣道反應(yīng)性增高，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀。PM與變態(tài)反應(yīng)關(guān)系的相關(guān)研究中，文獻報道較多的是PM2.5與支氣管哮喘的發(fā)病相關(guān)性。Hunt等[7]通過對實驗組中103名母親長期處于高濃度PM2.5環(huán)境下產(chǎn)出的嬰兒與對照組進行比較發(fā)現(xiàn)，實驗組38%的嬰兒出生后第1年出現(xiàn)哮喘，哮喘發(fā)病率明顯高于對照組，表明支氣管哮喘患者的長期居住地的 PM2.5濃度與哮喘急性發(fā)作之間存在一定的相關(guān)性。Avila等[8]將BALB/c哮喘模型小鼠分成實驗組和對照組，實驗組以殘油粉塵（主要含PM2.5和PM10）滴鼻；對照組以生理鹽水滴鼻，24 h后通過測量電阻、肺組織形態(tài)學(xué)（氣管塌陷、正常組織和支氣管狹窄指數(shù)）以及肺組織單核細胞、多核細胞和肥大細胞結(jié)構(gòu)觀察等方法，發(fā)現(xiàn)實驗組出現(xiàn)更高的氣道反應(yīng)以及多核細胞、塌陷區(qū)域增多，證明大氣中細顆粒物可加重小鼠的哮喘癥狀。PM2.5進入體內(nèi)后，激發(fā)哮喘患者體內(nèi)中性粒細胞產(chǎn)生活性氧，而使血脂氧化能力增強，亦可提高特異性抗體IgE 水平促進哮喘的發(fā)作[9]。PM2.5也可作為異物引起支氣管黏膜上皮與肺泡巨噬細胞的吞噬反應(yīng)，產(chǎn)生免疫毒性效應(yīng)。PM2.5引起巨噬細胞的激活，通過提高嗜酸粒細胞活化趨化因子水平引起加強哮喘患者對抗原或細菌反應(yīng)。Hussain等[10]研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5可增加哮喘患者氣道的高反應(yīng)性和阻力，這對哮喘發(fā)作亦有一定的促發(fā)作用。

2 PM2.5與過敏性鼻炎

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又稱過敏性鼻炎，是發(fā)生于鼻黏膜的變態(tài)反應(yīng)性疾病，臨床主要表現(xiàn)為打噴嚏、流清涕、鼻塞和鼻癢。AR主要是由于IgE 介導(dǎo)的鼻腔變態(tài)反應(yīng)性疾病，且誘發(fā)因素主要是由不同類型的變應(yīng)原引起。AR是一個遺傳易感性疾病，現(xiàn)在的觀點認為，AR發(fā)病與環(huán)境污染有很大關(guān)系，而環(huán)境因素中首當(dāng)其沖的就是空氣污染問題。多個流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，大氣污染暴露會產(chǎn)生各種各樣的負面健康效應(yīng)，包括AR的發(fā)作頻率和嚴重程度的增加[11,12]。動物研究表明，在顆粒物與其他污染物同時作用下，由IgE介導(dǎo)的對蛋白的過敏反應(yīng)會更加劇烈，原因可能是空氣污染物通過改變上皮細胞結(jié)構(gòu)來影響免疫功能，并增加特定抗原的致敏性而加劇過敏反應(yīng)。變應(yīng)原和污染物共同作用能大大增加過敏反應(yīng)的程度，而并非只是作用的簡單疊加[13]。此外，也有研究認為顆粒物能增強吸入性變應(yīng)原對呼吸道產(chǎn)生的致敏作用，增強IgE 對變應(yīng)原的敏感性，并加重對呼吸道感染的易感性，這種效應(yīng)是由于Th2功能上調(diào)引起[14]，但具體的影響還需要進一步的研究。

3 PM2.5與AD

AD是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病[15]。室外低溫，居住在城市，空氣污染等被證明可增加AD的患病風(fēng)險[16]。Song等[17]通過對41例患有AD的學(xué)齡兒童進行連續(xù)67 d的隨訪調(diào)查，在排除了年齡、性別、身高、溫度等干擾因素影響之后，通過使用線性回歸分析，發(fā)現(xiàn)學(xué)齡兒童的瘙癢癥狀評分與環(huán)境中細顆粒物濃度呈明顯的正相關(guān)。雖然確切生物機制尚不清楚，空氣污染物仍被認為是AD發(fā)展的一個潛在風(fēng)險因素。有觀點認為PM2.5可能是通過穿透皮膚引起AD局部癥狀的加重。另一種可能是通過呼吸道吸收進入血液循環(huán)后產(chǎn)生系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，也可通過產(chǎn)生活性氧和活性氮，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂類和DNA的損傷[18,19]。越來越多的證據(jù)表明，空氣污染可能是AD發(fā)病或加重的一個重要的環(huán)境因素。然而有限的研究并未闡明具體相關(guān)問題。例如，空氣污染物中導(dǎo)致疾病發(fā)病的具體成分是什么，以及相關(guān)的病理生理變化等等。

4 PM2.5與濕疹

濕疹是由多種內(nèi)外因素引起的一種具有明顯滲出傾向的炎癥性皮膚病，伴有明顯瘙癢，易復(fù)發(fā)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。該病的病因及發(fā)病機制尚不明確，變態(tài)反應(yīng)參與發(fā)病過程[20]。Jedrychowski等[21]研究表明產(chǎn)前長期暴露于高濃度PM2.5以及產(chǎn)后吸入二手煙（environmental tobacco smoke，ETS）的兒童患濕疹的風(fēng)險明顯增高。Jedrychowski等[22]研究證實孕婦產(chǎn)前暴露PM2.5后服用少量對乙酰氨基酚，嬰兒濕疹發(fā)病率明顯高于單純服用對乙酰氨基酚的孕婦，二者具有協(xié)同效應(yīng)。Morgenstern 等[23]通過對5 921名兒童調(diào)查發(fā)現(xiàn)，環(huán)境中PM2.5濃度與兒童哮喘、濕疹的發(fā)病及加重呈顯著相關(guān)性。相對于PM2.5與AD的較多研究不同，濕疹與PM2.5關(guān)系的研究相對較少，但從少量的研究中仍可發(fā)現(xiàn)PM2.5與濕疹存在著一定的聯(lián)系，而具體關(guān)聯(lián)及相關(guān)機制仍然值得深入研究。

關(guān)于空氣中PM2.5與過敏性皮膚病的相互聯(lián)系，因研究過程中細顆粒物濃度及暴露面積的難控制性等，目前研究較少，且現(xiàn)有研究結(jié)果存在很大爭議性，仍需進一步研究。Gilles等[24]通過體外實驗證明DEPs能直接作用于嗜堿粒細胞，使之產(chǎn)生白細胞介素（interleukin, IL）-4，并釋放組胺，其作用明顯高于過敏原刺激釋放，且對過敏原刺激細胞因子的產(chǎn)生及組胺釋放沒有協(xié)同作用。此外，DEPs作用的高峰期為反應(yīng)后2 h，且持續(xù)20 h，這與過敏原刺激作用的時間形成鮮明對比。PM2.5改變免疫功能已被大量研究證明[25-27]，PM2.5可減少Toll樣受體4（Toll-like receptors 4, TLR4）或TLR2陽性細胞表達，但增加Th2相關(guān)細胞因子IL-4、IL-5、IL-10和IL-13表達。在肺泡灌洗液（broncho-alveolar lavage fuid, BALF）和實驗動物血液中，通過一個炎性體相關(guān)機制操縱Th2免疫反應(yīng)[25,28]。同時，在BALB/c小鼠中PM2.5可能協(xié)同激活嗜堿粒細胞和顯著增加特異性IgE抗原，說明其對IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)具有重要作用[29]。人體內(nèi)，受試者血液中免疫指標（IgA、IgG、IgM和IgE）和淋巴細胞（CD4+T淋巴細胞、CD8+T淋巴細胞、CD4/CD8 T淋巴細胞）在PM2.5刺激后均有改變[27,30]。此外，在PM2.5刺激2～4 d后，單核細胞表面表達的協(xié)同刺激分子，包括CD80、CD40、CD86、HLA-DR和CD23均顯著增加[29]。在BALB/c小鼠中，PM2.5可上調(diào)IL-17A、穿孔素、轉(zhuǎn)化生長因子 β（transforming growth factor-betal，TGFβ）、維A酸孤兒素受體γ（retinoic acid-related orpHan receptor gammat，RORgammat）和基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinases-2，MMP-2）的表達，連同增加CD4+、CD17+細胞在脾臟和心臟的表達，但減少γ干擾素（interferon-γ，IFNγ）和 MMP-1的表達[31]。這些結(jié)果表明，PM2.5可能導(dǎo)致免疫功能的改變，并可能與各種各樣對健康造成的不利影響相聯(lián)系，包括哮喘、過敏性鼻炎、變態(tài)反應(yīng)性皮膚病等。對于PM2.5對皮膚影響的研究，Jux等[32]發(fā)現(xiàn)PM2.5表面攜帶的有機化學(xué)物質(zhì)如芳香烴（polyaromatic hydrocarbons，PAHs）是高度親脂性物質(zhì)，容易穿透皮膚，含大量PAHs的煤煙暴露可通過作用于角質(zhì)形成細胞和黑素細胞而加速皮膚老化。對PM2.5導(dǎo)致的變態(tài)反應(yīng)性皮膚病的有關(guān)機制也有待進一步研究證明?？偟膩碚f，PM2.5濃度的增加如何影響變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)生機制的相關(guān)研究較少，加之研究設(shè)計的局限性、細顆粒物不準確的評估接觸和吸收等問題，使得目前各種研究結(jié)果也存在爭議。所以應(yīng)該進一步加強并結(jié)合動物研究和臨床研究的開展，以期明確細顆粒物與變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)生的內(nèi)在聯(lián)系,為建立一個更好的變態(tài)反應(yīng)性疾病防治和管理措施而奠定基礎(chǔ)。

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Research progress on the relations between PM2.5 and allergic diseases

ZENG Qian-wen，SUN Ren-shan
Department of Dermatology, Daping Hospital, the Third Military Medical University, Chongqing 400042, China

With the rapid development of industrialization and city construction, air pollution has become an increasingly serious problem. All kinds of air pollutants such as smoke and suspended particulate matter (PM), nitrogen dioxide, sulfur dioxide, carbon monoxide,ozone, volatile organiccompounds continue to threaten human health; especially the PM2.5 which can easily deposite in the bronchioles and alveoli, enter the human blood circulation, and causes a series of pathological and physiological changes, fnally leading to the occurrence of the disease. In recent years, most of the research is focus on the impact of PM2.5 on respiratory and cardiovascular system, meanwhile the research on the relationship between PM2.5 and allergic diseases is also increasing gradually. This article reviews the relationship between PM2.5 and allergic diseases, on the basis of the summarization of the new understanding of allergic disease mechanisms.

PM2.5；Allergic reaction；Dermatitis，atopic

X513；R758.2

A

1674-1293(2017)04-0221-03

曾倩雯

2016-10-18

2017-02-21）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170410

國家自然科學(xué)基金（81571569），“2017年中華醫(yī)學(xué)會—歐萊雅中國人健康皮膚/毛發(fā)研究項目”資助課題（S2017140916）

400042 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院皮膚科（曾倩雯，孫仁山）

曾倩雯，在讀研究生，研究方向：皮膚病理生理學(xué)，E-mail: 270570119@qq.com

孫仁山，E-mail: pHarsunr@126.com