徐 輝 王志勇 常 輝 王振潮 馬 光 馬英慧

1. 承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科（承德 067000）；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科

性激素在前列腺癌早期診斷中的作用及與PSA的關(guān)系＊

徐 輝1王志勇1常 輝1王振潮1馬 光1馬英慧2

1. 承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科（承德 067000）；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院眼科

目的 探討血清性激素在前列腺癌（PCa）診斷中的作用價(jià)值及與前列腺特異性抗原（PSA）的關(guān)系。方法 PCa患者30例、良性前列腺增生癥（BPH）患者45例及正常人45例，檢測睪酮（T）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）及泌乳素（PRL）和PSA的水平。比較各組間性激素及PSA的差異。分析性激素及PSA對PCa的診斷價(jià)值及兩者的相關(guān)性。結(jié)果 PCa組中T降低明顯，F(xiàn)SH、LH增高明顯；總PSA（tPSA）、游離PSA（fPSA）、PSA密度（PSAD）增高明顯，fPSA與tPSA比值（f/tPSA）降低明顯。tPSA、fPSA、PSAD、T、FSH、LH的ROC曲線下面積（AROC）分別為1.000、0.894、0.991、0.920、0.753、0.868；各檢測參數(shù)AROC比較，tPSA和PSAD、fPSA和T、fPSA和LH、PSAD和T、T和LH、FSH和LH配對比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），余配對比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PCa患者tPSA與T有相關(guān)性（P＜0.05），與E2、P、FSH、LH及PRL水平無相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)論 PCa患者T水平降低，F(xiàn)SH、LH水平增高。PCa患者PSA與血清T有相關(guān)性，T、FSH和LH對早期PCa具有與tPSA、f/tPSA和PSAD接近相同的診斷能力。血清PSA聯(lián)合性激素T、FSH和LH檢測有助于PCa的早期診斷。

性腺甾類激素; 前列腺腫瘤; 前列腺特異抗原

近年我國前列腺癌（PCa）的發(fā)病率和PCa密切相關(guān)的死亡率有明顯上升趨勢[1]，其最有效的治療方法即手術(shù)，PCa根治術(shù)的開展提高了PCa患者的生存率。然而PCa起病隱匿，早期臨床無典型表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已達(dá)進(jìn)展期，Heidenreich等[2]報(bào)道70%確診為PCa的患者已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，因此早期診斷非常關(guān)鍵。前列腺是雄激素依賴性器官，性激素與PCa發(fā)病的關(guān)系是目前學(xué)術(shù)界研究的熱點(diǎn)。前列腺特異性抗原(PSA)是篩查和評價(jià)PCa治療效果的指標(biāo)，國內(nèi)外目前對于PSA的檢測應(yīng)用最為廣泛。本研究比較受試者性激素6項(xiàng)：睪酮（T）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）和PSA差異，評估性激素、PSA及相關(guān)參數(shù)對PCa的診斷價(jià)值，分析PCa患者PSA與性激素水平的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

對象與方法

一、對象

選擇2012年9月至2016年12月我院收治的早期PCa患者30例作為PCa組（以高中分化為主，A期18例，B期12例），年齡50～85歲，平均69歲。同時(shí)期良性前列腺增生癥（BPH）患者45例作為BPH組，年齡51～82歲，平均67歲。另外，與患者年齡及體質(zhì)量指數(shù)相匹配的健康體檢者45例作為正常對照組，年齡50～84歲，平均65歲。各組平均年齡及體質(zhì)量指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PCa及BPH患者入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡50～85歲男性；（2）體質(zhì)量指數(shù)15.4～28.7kg/m2；（3）經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢及術(shù)后病理檢查確診為PCa或BPH；（4）有正常生育史；（5）能正確完成相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）尿潴留、前列腺炎、前列腺手術(shù)或激光等治療史；（2）前列腺穿刺按摩等操作史；（3）近1月內(nèi)激素類用藥病史；（4）24h內(nèi)射精史；（5）內(nèi)分泌疾病史；（6）其他腫瘤史；（7）有手術(shù)禁忌證。本研究在受試者知情同意并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行。

二、方法

（一）樣本采集

所有受試者空腹12h以上，并于清晨空腹抽取靜脈血5mL，4℃ 3 000×g，離心20min，分離血清，當(dāng)日或置-20℃冰箱中保存。

（二）性激素測定

采用美國Cobas公司生產(chǎn)的e 601電化學(xué)發(fā)光法測定，根據(jù)其試劑盒說明書進(jìn)行操作。

（三）PSA及PSA密度（PSAD）測定

采用美國Cobas公司生產(chǎn)的e 601電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑檢測PSA，測定血清中總PSA（tPSA）、游離PSA（fPSA）水平。f/tPSA = fPSA/ tPSA。經(jīng)直腸超聲檢測前列腺左右徑（D1）、上下徑（D2）及前后徑（D3），前列腺體積（V =D1×D2×D3×0.52），PSAD= tPSA/V。

（四）統(tǒng)計(jì)方法

用SPSS11.5軟件統(tǒng)計(jì)分析。各組檢測指標(biāo)的樣本均數(shù)經(jīng)K-S檢驗(yàn)及Shapiro-Wilk檢驗(yàn)呈正態(tài)分布，經(jīng)Levene檢驗(yàn)方差齊，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。組間比較用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較時(shí)用SNK-q檢驗(yàn)。檢測參數(shù)對PCa的診斷價(jià)值的分析與評價(jià)用受試者工作特性（ROC）曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、各組受試者性激素水平比較

由表1可見，與BPH組、正常對照組比較，PCa組T明顯降低，F(xiàn)SH、LH明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與正常對照組比較，BPH組T、FSH、LH差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各組受試者E2、P、PRL的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組受試者性激素水平比較（x±s）

二、各組tPSA、fPSA、f/tPSA、PSAD比較

與BPH組、正常對照組比較，PCa組tPSA、fPSA、PSAD明顯增高，f/tPSA值明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與正常對照組比較，BPH組tPSA、fPSA、PSAD明顯增高,f/tPSA值明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）見表2。

三、各檢測參數(shù)對PCa診斷價(jià)值的分析與評價(jià)

正常對照組和PCa組tPSA、fPSA、PSAD、T、FSH、LH的ROC曲線見圖1，ROC曲線下面積（AROC）分別為1.000、0.894、0.991、0.920、0.753、0.868；各檢測參數(shù)AROC比較，tPSA和PSAD、fPSA和T、fPSA和LH、PSAD和T、T和LH、FSH和LH配對比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），余配對比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

四、PSA與性激素的相關(guān)性

將PCa患者tPSA與T、FSH、LH、E2、P、PRL進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果表明PCa患者tPSA與血清T有相關(guān)性（r為0.471，P＜0.05），與FSH、LH、E2、P、PRL無相關(guān)性（r為-0.087、-0.065、0.021、-0.315、-0.207，P＞0.05）；正常對照組tPSA與性激素?zé)o相關(guān)性（P＞0.05），見表3。

表2 各組受試者血清tPSA、fPSA、f/tPSA、PSAD比較（x±s）

表3 PSA與性激素的相關(guān)性

圖1 正常對照組和PCa組性激素及PSA各檢測參數(shù)的ROC曲線

討 論

世界范圍內(nèi)，PCa已成為危害男性健康的主要惡性腫瘤[3]。隨著我國老年人 在人口中所占的比例逐漸增大，PCa也逐漸成為了一種高發(fā)病，而且預(yù)后較差[4]。由于PCa的起病隱匿，很難引起患者注意，因而對于老年男性患者的身體健康產(chǎn)生了極大的威脅。因此，對這一疾病的臨床研究尤其是早期診斷具有極大的現(xiàn)實(shí)意義。

前列腺是一種性激素依賴器官，它的一切變化都與性激素的影響有關(guān)。治療前T水平低的PCa預(yù)后明顯不如T水平高者[5]。T水平的高低影響著PCa病理分期[6]。通過本研究發(fā)現(xiàn)，PCa組患者T水平較正常對照組明顯降低,FSH、LH水平較正常對照組明顯增高。前列腺間質(zhì)含有雌激素濃度較高，其原因主要是雌激素不僅與雄激素共同作用,還直接作用于間質(zhì)組織。有研究發(fā)現(xiàn)前列腺組織中有豐富的PRL受體,認(rèn)為PRL對前列腺有直接作用。通過本研究表示，PCa組受試者的E2、P、PRL水平與正常對照組之間沒有明顯的差異，與以往研究結(jié)果相同[7,8]。

PSA首次在精液中被發(fā)現(xiàn),后于前列腺組織中分離出，最終分泌于前列腺導(dǎo)管系統(tǒng)[9]。目前,血清PSA是臨床上PCa唯一的常規(guī)檢測項(xiàng)目[10]，其對于PCa的臨床診治和隨訪具有重要價(jià)值。但是與前列腺有關(guān)的良性疾病、外傷及刺激性操作等可以導(dǎo)致PSA升高[11]，表明PSA非腫瘤特異性，而是前列腺特異性的，其對PCa的早期診斷缺乏敏感性和特異性[12]，單獨(dú)應(yīng)用受限制。因此PSA的相關(guān)參數(shù)f/tPSA比值、PSAD得到關(guān)注并應(yīng)用廣泛[13,14]。本研究表明PCa和BPH組患者tPSA、fPSA、PSAD明顯高于正常對照組，而f/tPSA明顯降低；PCa組患者血清tPSA、fPSA、PSAD較BPH組明顯增高，而f/tPSA明顯降低，與上述研究結(jié)果一致。同時(shí)也充分說明PSA使早期發(fā)現(xiàn)PCa成為可能。

醫(yī)學(xué)診斷性能的評價(jià)目前多應(yīng)用ROC曲線分析，AROC在0.500～1.000之間，診斷價(jià)值與AROC呈正相關(guān)[15]。SPSS、SAS等軟件被廣泛用來進(jìn)行ROC曲線分析。研究表明，應(yīng)用Medcalc軟件進(jìn)行ROC曲線分析可同時(shí)對兩個(gè)及兩個(gè)以上的診斷系統(tǒng)的診斷效能作出兩兩比較，較其他軟件更占優(yōu)勢[16]。本次研究選擇Medcalc軟件評價(jià)tPSA、fPSA、PSAD 、T、FSH、LH對PCa的早期診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)正常對照組和PCa組tPSA、fPSA、PSAD 、T、FSH、LH的AROC為1.000、0.894、0.991、0.920、0.753、0.868；tPSA、PSAD、T診斷價(jià)值較高，fPSA、FSH、LH診斷價(jià)值中等。各檢測參數(shù)AROC比較，tPSA和PSAD、fPSA和T、fPSA和LH、PSAD和T、T和LH、FSH和LH配對比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其余配對比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均為P＜0.05）。表明性激素T、FSH、LH對早期PCa具有與tPSA、fPSA、PSAD接近相同的診斷能力，其中tPSA診斷價(jià)值最高。吳沛珊等[17]報(bào)道，tPSA、f/tPSA、PSAD診斷PCa AROC分別0.752、0.681、0.889，PSAD是一種更敏感、特異性的PCa診斷指標(biāo)。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)PCa患者tPSA與血清T呈正相關(guān)性。

綜上所述，PSA聯(lián)合T、FSH、LH檢測對PCa早期診斷均有一定的作用,值得在臨床實(shí)踐中廣泛的應(yīng)用和推廣。但其診斷能力尚需多中心、大樣本及標(biāo)準(zhǔn)化檢測和長期隨訪研究來驗(yàn)證。有關(guān)促性腺激素釋放激素水平與PCa的可能關(guān)系將在今后的研究中進(jìn)一步探討。

1 張巧英, 李本義. β-腎上腺素能受體與前列腺癌的研究進(jìn)展. 中國男科學(xué)雜志 2015; 29(9): 68-71

2 Heidenreich A, Aus G, Bolla M, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2008; 53(1): 68-80

3 Center MM, Jemal A, Lortet-Tieulent J, et a1. International variation in prostate cancer incidence and mortality rates. Eur Urol 2012; 61(6): 1079-1092

4 陽寧, 王玲, 羅志剛. 黃芩素對人前列腺癌PC-3細(xì)胞增殖、侵襲的抑制作用及機(jī)制研究. 廣東醫(yī)學(xué) 2016; 37(15): 2238-2241

5 李漢忠, 董德鑫. 前列腺癌熱點(diǎn)研究與前景展望. 中華外科雜志 2015; 53(4): 253-256

6 吳俊龍, 朱耀, 葉定偉. 睪酮與前列腺癌關(guān)系研究進(jìn)展.現(xiàn)代泌尿外科雜志 2015; 20(10): 751-754

7 黃誠剛, 陳小艷, 馬春清, 等. 血清FPSA/TPSA及性腺激素測定結(jié)合核素骨顯像在前列腺癌診斷、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中的臨床價(jià)值. 國際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志 2010; 34(6): 337-343

8 韓惟青, 曾福華, 譚春祁. 前列腺癌患者藥物去勢和手術(shù)去勢后性激素和糖脂水平的變化. 中國現(xiàn)代手術(shù)學(xué)雜志 2011; 15(6): 407-409

9 Shintani M, Matsui K, Inoue J,, et al. Single-cell analyses revealed transfer ranges of IncP-1, IncP-7, and IncP-9 plasmids in a soil bacterial community. Appl Environ Microbiol 2014; 80(1): 138-145

10 Velonas VM, Woo HH, Remedios CG, et a1. Current status of biomarkers for prostate cancer. Int J Mol Sci 2013; 14(6): 11034-11060

11 朱蜀寧. 前列腺特異抗原定性檢查和直腸指檢在前列腺癌社區(qū)普查的意義研究. 中國全科醫(yī)學(xué) 2012; 15(17): 1921-1923

12 李方龍, 李德維, 張一琰, 等. 預(yù)測前列腺穿刺陽性風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型的建立. 中華泌尿外科雜志 2016; 37(8): 616-620

13 Kim YM, Park S, Kim J, et al. Role of prostate volume in the early detection of prostate cancer in a cohort with slowly increasing prostate specific antigen. Yonsei Med J 2013; 54(5): 1202-1206

14 Chen CS, Wang SS, Li JR, et al. PSA density as a better predictor of prostate cancer than percent-free PSA in a repeat biopsy. J Chin Med Assoc 2011; 74(12): 552-555

15 余松林. 醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2002: 164-178

16 丁勇生, 夏淦林, 王漢杰. Medcalc軟件進(jìn)行ROC曲線分析在影像學(xué)中的應(yīng)用. 臨床醫(yī)藥實(shí)踐 2011; 20(4): 275-277

17 吳沛珊, 付宜鳴, 馮堃, 等. PSA相關(guān)指標(biāo)對前列腺癌診斷價(jià)值的評價(jià)及比較研究. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 2015; 15(2): 291-293

（2017-03-24收稿）

The role of sex hormone in early diagnosis of prostate cancer and its correlation with prostate specific antigen＊

Xu Hui1, Wang Zhiyong1, Chang Hui1, Wang Zhenchao1, Ma Guang1, Ma Yinghui2
1. Department of Urology,Affiliated Hospital of Chengde Medical College,Chengde 067000 China; 2. Department of Ophthalmology, Affiliated Hospital of Chengde Medical College

Objecive To explore diagnostic value of serum sex hormone in prostate cancer（PCa）and its correlation with prostate specific antigen (PSA). Methods Thirty patients with PCa, 45 patients with benign prostatic hyperplasia (BPH) and 45 normal subjects were enrolled in the study. The levels of serum T, FSH, LH, E2, P, PRL and PSA were examined in these group. Differences of sex hormone and PSA were compared among groups. The diagnostic value of sex hormone and PSA for PCa and their correlation were analyzed. Results The T level in patients with PCa was significantly decreased but FSH and LH were significantly increased. The serum total PSA (tPSA), free PSA (fPSA) and PSA density (PSAD) levels in patients with PCa were significantly increased but ration of free PSA to total PSA (f/tPSA) was significantly decreased. The areas under the receiver operating characteristic curves(AROC) of tPSA, fPSA, PSAD, T, FSH and LH were 1.000, 0.894, 0.991, 0.920, 0.753, 0.868 respectively. There was no statistical significance in AROC between tPSA and PSAD, fPSA and T, fPSA and LH, PSAD and T, T and LH, FSH and LH (P＞0.05), and there was statistical significance between the remaining pair (P＜0.05). Correlation analysis showed that serum tPSA level was correlated with serum T level in PCa patients (P＜0.05), but no correlation with serum E2, P, FSH, LH and PRL levels (P＞0.05). Conclusion The level of serum T decreased, whereas FSH and LH levels increased in patients with PCa. The PSA level was correlated with the serum T level in PCapatients. T, FSH and LH had almost the same diagnostic ability with TPSA, f/tPSA and PSAD for early PCa. The combined detection of the serum PSA and the sex hormone T, FSH, LH was a valuable tool for early diagnosis of PCa.

Gonadal Steroid Hormones; prostatic neoplasms; prostate-specific antigen

10.3969/j.issn.1008-0848.2017.04.011

R 737.25

資助: 承德市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：20142072）