周 逸 劉寧寧 熊 暉

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 25001）

早期應(yīng)用中醫(yī)藥保護(hù)血腦屏障及改善顱腦損傷患者神經(jīng)功能的作用探討*

周 逸1劉寧寧2熊 暉1

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 25001）

目的 觀察早期應(yīng)用中醫(yī)藥治療保護(hù)重型顱腦損傷患者血腦屏障和改善神經(jīng)功能缺損的作用并探討其機(jī)制。方法 將122例重型顱腦損傷瘀停蒙竅證患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各61例，對(duì)照組采用常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用活血利水方治療。兩組療程均為4周。結(jié)果 治療后，觀察組總有效率65.57%，高于對(duì)照組47.54%（P<0.05）；治療后兩組腦水腫面積、腦脊液白蛋白及血腦屏障（BBB）指標(biāo)顯著低于治療前（P<0.05）；兩組比較，觀察組改善優(yōu)于于對(duì)照組（P<0.05）；治療后，兩組血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血小板黏附率均顯著低于治療前（P<0.05），觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）；兩組美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分低于治療前，而格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）和Barthel指數(shù)高于治療前（P<0.05）；兩組比較，觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）；兩組血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），白細(xì)胞介素-6（IL-6），白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）表達(dá)水平顯著低于治療前（P<0.05），觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論對(duì)重型顱腦損傷瘀停蒙竅證患者早期加用中醫(yī)藥治療，對(duì)保護(hù)血腦屏障、減輕腦水腫、改善神經(jīng)功能缺損和血腦屏障療效確切，可改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)，降低炎癥反應(yīng)。

重型顱腦損傷 中醫(yī)藥 神經(jīng)功能缺損 血腦屏障 血液流變學(xué) 炎癥因子

顱腦損傷（TBI）尤其是重型顱腦損傷是神經(jīng)外科急癥和危重癥，往往會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙如肢體殘疾，甚至死亡。血腦屏障（BBB）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特殊的隔離裝置，是血液與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間動(dòng)態(tài)的調(diào)節(jié)界面，由復(fù)雜的血管支持系統(tǒng)組成。BBB是維持腦內(nèi)微環(huán)境穩(wěn)定、保障大腦正常功能的重要生理屏障［1-3］。BBB破壞是TBI重要的病理生理改變之一，它既是損傷的結(jié)果，也是進(jìn)一步引起腦組織損傷的原因。已有文獻(xiàn)報(bào)道，BBB的破壞在TBI后腦水腫的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用［4-5］。因此，保護(hù)BBB在重型TBI的治療中應(yīng)該是一個(gè)值得注意的問題。筆者通過早期應(yīng)用中醫(yī)藥保護(hù)BBB及改善TBI患者神經(jīng)功能取得了良好的臨床療效。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 所有患者均符合TBI診斷標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)診斷符合重型TBI診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，中醫(yī)診斷符合重型TBI瘀停蒙竅證診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）5～10 分者；2）受傷 12 h 內(nèi)入院就診者，符合瘀停蒙竅證型。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）腦氣不通、元神外脫等其他證型患者，原發(fā)性腦干損傷或彌漫性軸索損傷及瀕死狀態(tài)患者；2）合并其他臟器嚴(yán)重?fù)p傷或疾病或嚴(yán)重的功能不全；3）惡性腫瘤及神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病患者，嚴(yán)重感染、腦死亡或其他并發(fā)癥患者；4）癡呆、精神障礙、嚴(yán)重心理障礙患者，不可逆性腦干損害患者；5）嚴(yán)重出血性神經(jīng)疾病患者，過敏體質(zhì)、所用藥物過敏及不接受重要治療患者。

1.2 臨床資料 選取2013年10月至2016年6月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院接受治療的122例瘀停蒙竅證重型TBI患者為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各61例。對(duì)照組男性36例，女性25例；年齡 23～76 歲，平均（42.64±8.23）歲；車禍損傷 32例，墜落損傷 18 例，硬物擊傷 11 例；GCS（7.23±2.17）分。觀察組男性39例，女性22例；年齡24～75歲，平均（42.31±8.14）歲；車禍損傷 35例，墜落損傷 17例，硬物擊傷9例；GCS（7.32±2.26）分。兩組資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者予西醫(yī)常規(guī)脫水劑、營養(yǎng)神經(jīng)類藥物、止血?jiǎng)?、補(bǔ)充能量支持等常規(guī)治療。觀察組患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，加用中藥活血利水方劑進(jìn)行治療［8］。組方：川芎 12 g，三七粉 6 g，茯苓 12 g，澤瀉 12 g，石菖蒲 9 g，當(dāng)歸 6 g，陳皮 6 g。 藥材加 10倍量水煎煮2次，煎煮至200 mL，每日早晚分2次使用，每日1劑。兩組治療周期均為4周。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者臨床治療效果和腦水腫情況，全自動(dòng)生物分析儀測定血清及腦脊液白蛋白，并計(jì)算BBB指數(shù)，BBB指數(shù)=腦脊液白蛋白/血清白蛋白。全自動(dòng)生化分析儀檢測血液流變學(xué)指標(biāo)，采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）、GCS和Barthel日常生活能力指數(shù)評(píng)價(jià)神經(jīng)功能、昏迷、日常生活能力［9-10］。采用ELISA檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），白細(xì)胞介素-6（IL-6），白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）表達(dá)水平，試劑盒購于南京建成生物科技公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)文獻(xiàn)［6-7］制定療效標(biāo)準(zhǔn)。治愈：NIHSS評(píng)分減少≥90%，患者治療后恢復(fù)良好，能正常生活。顯效：NIHSS評(píng)分減少≥45%且<90%，患者出現(xiàn)輕度的殘疾，伴有輕度神經(jīng)功能障礙，但生活基本自理。有效：NIHSS評(píng)分減少≥18%且<45%，患者出現(xiàn)意識(shí)障礙，重度殘疾，生活不能自理。無效：NIHSS評(píng)分減少<18%，病情沒有改善，成為植物狀態(tài)或者死亡。有效率=（治愈+顯效）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以s）表示，采用 χ2檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)需作方差定性試驗(yàn)，配對(duì)資料進(jìn)行t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。結(jié)果治療后，觀察組總有效率為65.57%，高于對(duì)照組的47.54%（P<0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后腦水腫面積和BBB通透性比較見表2。結(jié)果為治療后兩組腦水腫面積、腦脊液白蛋白及BBB指數(shù)顯著低于治療前（P<0.05）；兩組比較，觀察組改善優(yōu)于于對(duì)照組（P<0.05）。

表2 兩組腦水腫面積和BBB通透性比較

表2 兩組腦水腫面積和BBB通透性比較

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，△P＜0.05。下同。

組 別 時(shí) 間 腦水腫（cm2）血清白蛋白（ng/mL）腦脊液白蛋白（ng/mL）BBB指數(shù)觀察組 治療前（n＝61） 治療后對(duì)照組 治療前14.89±3.86 44.12±4.33 5.21±0.64 0.12±0.03 4.17±0.82*△ 45.11±4.63* 21.43±1.14*△ 0.48±0.05*△15.12±3.71 43.54±4.21 5.13±0.61 0.12±0.02（n＝61） 治療后7.41±1.18* 44.67±4.35* 9.89±0.78* 0.22±0.04*

2.3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 見表3。結(jié)果治療后，兩組血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血小板黏附率均顯著低于治療前（P<0.05）；兩組比較，觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）。

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較s）

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較s）

組 別 時(shí) 間 血漿黏度（mPa·s）全血黏度高切（mPa·s） 血小板黏附率全血黏度低切（mPa·s）紅細(xì)胞聚集指數(shù)觀察組 治療前（n＝61） 治療后對(duì)照組 治療前1.94±0.55 6.19±1.55 0.75±0.27 1.25±0.47*△ 3.96±1.35*△ 0.46±0.27*△1.95±0.57 6.17±1.53 0.76±0.26 9.63±1.78 1.73±0.54 6.24±1.49*△ 1.07±0.45*△9.61±1.74 1.71±0.51（n＝61） 治療后1.61±0.52* 5.02±1.49*0.57±0.25*8.47±1.57* 1.38±0.47*

2.4 兩組治療前后神經(jīng)功能、昏迷和日常生活能力評(píng)分比較 見表4。結(jié)果治療后，兩組NIHSS評(píng)分低于治療前，而GCS和Barthel指數(shù)高于治療前（P<0.05）；兩組比較，觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。

表4 兩組治療前后神經(jīng)功能、昏迷和日常生活能力評(píng)分比較（分s）

表4 兩組治療前后神經(jīng)功能、昏迷和日常生活能力評(píng)分比較（分s）

組 別 時(shí) 間NIHSS評(píng)分 GCS評(píng)分 Barthel指數(shù)觀察組 治療前（n＝61） 治療后對(duì)照組 治療前29.86±5.26 7.32±2.26 59.11±10.58 9.72±3.11*△ 15.46±3.11*△ 81.23±13.16*△30.21±5.34 7.23±2.17 58.63±10.24（n＝61） 治療后19.52±3.41* 12.04±2.67* 72.14±12.71*

2.5 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)改善比較 見表5。結(jié)果為治療后，兩組血清hs-CRP、IL-6、IL-1β表達(dá)水平顯著低于治療前（P<0.05）；兩組比較，觀察組低于對(duì)照組（P<0.05）。

表5 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較（mg/L，s）

表5 兩組治療前后炎癥因子指標(biāo)比較（mg/L，s）

組 別 時(shí)間hs-CRP IL-6 IL-1β觀察組 治療前（n＝61） 治療后對(duì)照組 治療前18.42±3.44 155.67±14.11 148.17±16.11 6.25±2.34*△ 113.57±10.51*△ 84.35±10.23*△18.27±3.16 188.74±16.32 147.16±15.05（n＝61） 治療后10.24±3.01* 123.46±11.27*109.03±10.37*

3 討 論

TBI為神經(jīng)外科常見多發(fā)病，腦水腫為TBI常見的并發(fā)癥，可造成神經(jīng)功能障礙，甚至引起腦疝乃至死亡等嚴(yán)重后果［11］。BBB主要由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等構(gòu)成，其作用是限制物質(zhì)的交換來，保證調(diào)節(jié)大腦微環(huán)平衡［12］。BBB的破壞可導(dǎo)致血管源性腦水腫，BBB的生理結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞導(dǎo)致通透性異常增加，組織出現(xiàn)血管源性腦水腫，甚至腦疝［13］。此外，BBB破壞還可引起炎癥介質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成外傷發(fā)性癲癇等繼發(fā)性損害［14］。瘀停蒙竅證TBI患者腦內(nèi)經(jīng)氣不通，氣機(jī)壅閉，腦內(nèi)血脈破裂，血溢脈外，瘀血內(nèi)阻，痰瘀交織蒙蔽清竅。

研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，說明早期加用中醫(yī)藥治療重型TBI具有較好的臨床療效。中藥救治瘀停蒙竅證重型TBI后腦水腫面積、腦脊液白蛋白及BBB顯著低于治療前，說明早期加用中醫(yī)藥治療瘀停蒙竅證重型TBI患者可減輕腦水腫，減少BBB的破壞，減輕患者的神經(jīng)功能障礙，改善患者預(yù)后［15］。治療后血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切等均顯著低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，說明早期加用中醫(yī)藥治療瘀停蒙竅證重型TBI患者可改善患者的血液流變學(xué)指標(biāo)。中藥活血利水方具有行氣化瘀、活血止痛功效，諸藥合用瘀散竅通，升降有序，不僅能活血通絡(luò)，改善微循環(huán)，還能消除腦水腫，抑制血小板聚集，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善患者的血液流變學(xué)指標(biāo)［16］。 治療后，NIHSS評(píng)分低于治療前，而 GCS和Barthel指數(shù)高于治療前，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，說明早期加用中醫(yī)藥治療瘀停蒙竅證重型TBI患者可改善神經(jīng)功能，提高患者的日常生活能力，改善預(yù)后。這與活血利水方減輕腦水腫，抗低壓缺氧，降顱壓糾正腦水腫，改善微循環(huán)、促進(jìn)腦血腫吸收、減輕腦水腫的作用，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)。血清hs-CRP、IL-6、IL-1β水平顯著低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，說明早期加用中醫(yī)藥治療瘀停蒙竅證重型TBI患者可降低患者的炎癥反應(yīng)。Chen等報(bào)道保護(hù)BBB可減輕患者的神經(jīng)功能障礙，改善患者預(yù)后［17］。Morofuji等曾報(bào)道匹伐他汀對(duì)BBB有一定的保護(hù)作用［18］。李鑫等報(bào)道中藥五苓散加味方可以起到緩解腦水腫，改善患者神經(jīng)功能障礙的作用［19］。張曉云等報(bào)道活血化瘀中藥治療腦水腫，可有效促進(jìn)腦水腫吸收，改善患者的神經(jīng)功能［20］。

通過本研究發(fā)現(xiàn)，在瘀停蒙竅證重型TBI患者治療中早期應(yīng)用中藥，可加強(qiáng)對(duì)血腦屏障的保護(hù)，起到減輕腦水腫，進(jìn)而防治腦水腫引起的神經(jīng)功能損害，改善患者預(yù)后的作用。

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Effect of Early Application of Traditional Chinese Medicine on Blood-brain Barrier and Improvement of Neurological Function in Patients with Head Injury

ZHOU Yi，LIU Ningning，XIONG Hui. The Affiliated

Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong，Jinan 250011，China.

Objective： To investigate the effect of early application of traditional Chinese medicine （TCM） on blood-brain barrier and neurological deficits in patients with severe traumatic brain injury.Methods：122 cases of severe traumatic brain injury were randomly divided into the control group and the observation group，61 cases in each group.The control group was treated with conventional treatment，and the observation group was treated with Huoxue Lishui Decoction on the basis of the treatment of the control group.The two groups were treated for 4 weeks.Results： After treatment，the total effective rate of the observation group was 65.57%，higher than that of the control group （47.54%）（P<0.05）.The brain edema area，CSF albumin and BBB in the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05），and the observation group improved better than the control group （P<0.05）.After treatment，plasma viscosity，whole high viscosity，whole low viscosity，red cell assembling index and PADT were significantly lower than those before treatment （P<0.05），and the observation group was lower than the control group （P<0.05）.The NIHSS score was lower than before treatment，while the GCS and Barthel index were higher than those before treatment （P<0.05），and the observation group was better than the control group（P<0.05）.The expression of hs-CRP，IL-6 and IL-1β was significantly lower than that before treatment，and the observation group was lower than the control group （P<0.05）.Conclusion： Early treatment with traditional Chinese medicine on patients with severe traumatic brain injury is effective in protecting blood brain barrier，reducing brain edema，improving nerve function defect and blood brain barrier，and it also can improve the hemorheological indexes and reduce the inflammatory reaction，worthy of clinical application.

Severe traumatic brain injury；Chinese medicine；Neurological deficit；Blood-brain barrier；Hemorheology；Inflammatory factors

R651.1+4

A

1004-745X（2017）09-1625-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.09.037

2016-12-17）

山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2013ZDZK-109）