李晉文，向志光

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物研究所 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，北京 100021)

研究進(jìn)展

簡析猴B病毒在人類的致死性

李晉文，向志光*

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物研究所 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院比較醫(yī)學(xué)中心，北京 100021)

非人靈長類動物與人類具有相似的遺傳、解剖和生理結(jié)構(gòu)，廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)研究。猴B病毒(猴皰疹病毒1型)是一種非人靈長類所攜帶的人獸共患病原體，當(dāng)感染其自然宿主恒河猴時沒有明顯的臨床癥狀，但感染人類時，可引起人類致死性腦炎、腦脊髓炎和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生。本文將簡要分析猴B病毒感染人類造成嚴(yán)重后果的原因。

猴B病毒；人類感染

猴B病毒是非人靈長類動物攜帶的最具潛在危險的人獸共患病毒，可以引起人和猴共患的烈性傳染病。猴B病毒又稱為猴皰疹病毒1型。屬于皰疹病毒科，α皰疹病毒亞科，和人類單純皰疹病毒1型(herpes simplex virus 1，HSV-1)和人類單純皰疹病毒2型(herpes simplex virus 2，HSV-2)同為單純皰疹病毒屬的成員[1]。

當(dāng)猴B病毒感染其自然宿主恒河猴時呈良性經(jīng)過，不會導(dǎo)致明顯的臨床癥狀。其臨床表現(xiàn)與HSV-1感染人類相似[2]。其特征性癥狀是在舌背面和口腔黏膜與皮膚交界的口唇部及口腔內(nèi)其他部位出現(xiàn)小皰疹，隨后皰疹破裂，形成潰瘍，表面有纖維素性滲出，而后形成痂皮，常于7～14 d自愈，不留瘢痕。B病毒可長期潛伏在上呼吸道或泌尿生殖器官附近的神經(jīng)節(jié)及組織器官內(nèi)，經(jīng)唾液、尿液和生殖器分泌物間歇性排毒[3]。其機(jī)制和HSV相似，初次的病毒復(fù)制發(fā)生在黏膜感染部位，然后由感覺和運(yùn)動神經(jīng)末梢攝入，通過軸突運(yùn)輸至感覺神經(jīng)元中，潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)，在潛伏期期間，病毒不再復(fù)制。B病毒可以從潛伏狀態(tài)激活，通過神經(jīng)元軸索傳至黏膜上皮細(xì)胞重新復(fù)制，復(fù)發(fā)感染可導(dǎo)致病毒的間歇性釋放，社交壓力、運(yùn)輸、免疫抑制或新的飼養(yǎng)環(huán)境都可以增加病毒再次活化和釋放的可能性[4, 5]。B病毒主要經(jīng)交配、咬傷或抓傷、帶毒唾液經(jīng)損傷的皮膚或黏膜直接傳播，也可以通過污染物間接傳播[2]。

猴B病毒在某些環(huán)境因素和社會因素的影響下，可以跨越物種屏障感染人類。B病毒通過被猴抓傷、咬傷、針頭刺傷、籠具刮傷和黏液飛濺等引起人的感染[2, 6]。目前人與人之間的傳播僅有一例報道[7]。B病毒感染人類典型的臨床經(jīng)過出現(xiàn)在暴露1～3 d后，出現(xiàn)類似感冒的癥狀，在暴露部位有水皰損傷，并伴有發(fā)熱、肌肉痛、疲勞和頭痛的癥狀，其他癥狀還包括淋巴管炎、惡心、嘔吐和腹痛。隨著病毒的傳播，中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)也出現(xiàn)感染癥狀，包括共濟(jì)失調(diào)、過高熱、麻痹和躁動。未經(jīng)治療的感染者死亡率高達(dá)80%，且幸存者也會出現(xiàn)神經(jīng)后遺癥及進(jìn)一步神經(jīng)功能的惡化[8, 9]。

猴B病毒和HSV是同源的兩種病毒，人類和恒河猴起源于共同的祖先猿類，隨著生物進(jìn)化的進(jìn)程，兩種病毒與各自宿主協(xié)同進(jìn)化。人類和恒河猴處于不同的生態(tài)位，二者之間存在天然的環(huán)境屏障，在某些自然因素和人為因素的作用下，有可能引起生態(tài)位的交叉，導(dǎo)致猴B病毒暴露的風(fēng)險。猴B病毒只有通過跨越環(huán)境屏障，才有可能造成人類的感染，感染后所表現(xiàn)的臨床癥狀和轉(zhuǎn)歸則取決于病毒毒力以及宿主和病毒之間的相互作用。

1 環(huán)境屏障

限制不同宿主之間的接觸機(jī)會可能是預(yù)防新發(fā)病毒性疾病的一條重要途徑。動物宿主和人類宿主間的接觸是病毒發(fā)生宿主轉(zhuǎn)變的先決條件，這一過程受地理、生態(tài)和人為等因素的影響。影響宿主物種地理分布的因素：野生動物貿(mào)易和物種的引進(jìn)；狩獵等減少行為分離可以促進(jìn)病毒在新宿主種群內(nèi)的傳播[10]。人為因素的改變，包括社會和人口因素的變化，如人口增長和旅游等；人類行為，如科學(xué)研究等；環(huán)境變化，如森林砍伐和農(nóng)業(yè)擴(kuò)張等都可能促進(jìn)病毒從動物宿主向人類的傳播[11]。19世紀(jì)40年代到50年代之間，由于科學(xué)研究，動物園瀕臨滅絕物種的繁殖以及馴養(yǎng)業(yè)發(fā)展等的需求不斷擴(kuò)大，歐洲和美國引進(jìn)非人靈長類的數(shù)量也不斷增加，且引進(jìn)的非人靈長類主要來源于自然棲息地捕獲的野生動物。這種自然干預(yù)的行為在滿足人類自身發(fā)展需求，比如提供科學(xué)實(shí)驗(yàn)資源等的同時，非人靈長類所攜帶病原體也導(dǎo)致了流行性疾病的爆發(fā)，B病毒感染人類的事例隨之開始出現(xiàn)，感染一般發(fā)生于操作恒河猴實(shí)驗(yàn)的相關(guān)科研人員和飼養(yǎng)人員[6, 12, 13]。因此，野生非人靈長類的捕獲、引進(jìn)，科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究這些因素都有可能增加人類和B病毒自然宿主之間的接觸機(jī)會，從而促發(fā)B病毒的宿主轉(zhuǎn)移。

2 病毒毒力的改變

2.1細(xì)胞受體和病毒嗜性的影響

病毒嗜性傳統(tǒng)意義上是指病毒性疾病所表現(xiàn)出的癥狀特征。病毒的病理和生理特征決定了病毒的感染特性和疾病的臨床表現(xiàn)，每一種病毒都有其獨(dú)特的病毒嗜性。病毒嗜性取決于宿主和病毒兩方面的因素。宿主方面，取決于細(xì)胞是否具有特異性的受體；病毒方面，在于其蛋白和宿主相互作用的特異性。

細(xì)胞受體作為病毒嗜性最主要的決定因素，表達(dá)于不同類型的組織細(xì)胞，其分布限制了病毒感染和病毒傳播的細(xì)胞類型。從生物進(jìn)化的角度來講，屬于同源病毒的不同病毒都有其特定的可感染宿主，宿主細(xì)胞受體的分布決定了同源病毒感染的種屬特異性。下面以HSV為例來說明這一過程。HSV進(jìn)入細(xì)胞過程需要糖蛋白B(gB)、D(gD)、H(gH)和L(gL)的參與(見表1)[14]。

gD與對應(yīng)受體的結(jié)合是病毒進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。HSV通過gD與細(xì)胞表面受體的結(jié)合，觸發(fā)其他病毒糖蛋白的構(gòu)象改變，從而導(dǎo)致膜融合，病毒進(jìn)入細(xì)胞[15, 16]。HSV和B病毒是同源α皰疹病毒，研究表明，nectin-1也可以介導(dǎo)B病毒糖蛋白和細(xì)胞之間的融合，而且，B病毒的高效復(fù)制只發(fā)生在nectin-1的表達(dá)細(xì)胞中，說明B病毒只能由nectin-1介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞。也就是說，nectin-1是B病毒感染的“主導(dǎo)”受體[17]。因此推測，B病毒通過nectin-1的介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞或許可以解釋B病毒能感染人類的原因，nectin-1的分布決定了B病毒與HSV類似的嗜神經(jīng)特性。但是，介導(dǎo)HSV進(jìn)入細(xì)胞的gD受體皰疹病毒侵入介體(herpes virus entry mediator,HVEM)卻不能介導(dǎo)B病毒糖蛋白引起的細(xì)胞融合[18, 19]。因此推測，HSV和B病毒均可通過nectin-1的介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞，很可能是由于二者同源的病毒基因結(jié)構(gòu)，然而，由于HSV和B病毒糖蛋白結(jié)合受體的差異性，可能會導(dǎo)致病毒蛋白和同一宿主的相互作用受到影響，從而使B病毒的毒性，嗜性或發(fā)病機(jī)理發(fā)生改變。

表1 參與HSV進(jìn)入細(xì)胞的病毒蛋白和細(xì)胞靶點(diǎn)

注：HVEM：腫瘤壞死因子家族的成員；nectins：免疫球蛋白超家族的成員。

Note. HVEM: a member of the tumor necrosis factor (TNF) receptor family. nectins: members of the immune globulin super family.

2.2遺傳隔離的作用

不同種屬宿主之間的親緣進(jìn)化可能是影響病毒宿主轉(zhuǎn)變的一個關(guān)鍵因素。人類和猴起源源于共同的祖先猿猴。猴B病毒自然感染恒河猴、食蟹猴、豚尾猴、日本獼猴，在某些外在因素的影響下，可以傳播至人類。盡管如此，宿主之間的接觸幾率和接觸頻率對于病毒宿主的轉(zhuǎn)變可能更為重要。據(jù)報道，目前人類感染B病毒的案例僅出現(xiàn)在歐洲和美國，國內(nèi)尚未見B病毒感染人的確切報道，而在中國、印度和東南亞，即恒河猴自然棲息的地區(qū)，盡管有一群體從事與恒河猴相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)工作，或者有過反復(fù)暴露(咬傷和抓傷)的經(jīng)歷，但并未有過B病毒感染的報道[20, 21]。因此推測，除B病毒感染未被確定的因素之外，B病毒的宿主轉(zhuǎn)變可能與亞、歐人群之間物種差異有關(guān)。由于亞裔人群和恒河猴的生態(tài)位距離較近，密切接觸的機(jī)會較多，因此在進(jìn)化過程中可能形成了針對B病毒的適應(yīng)機(jī)制，而歐洲人群因不具備這樣的條件，最終導(dǎo)致致死性疾病的發(fā)生。此外，在其他病毒的研究中也發(fā)現(xiàn)，人類組織相容性抗原(human leukocyte antigen，HLA)的種族遺傳變異極大地影響宿主對乙肝病毒、丙肝病毒和人類免疫缺陷病毒的易感性及免疫反應(yīng)[22-26]，由此推測，不同種族的人群對B病毒易感性可能也存在差異。

病毒在親緣關(guān)系相近(如屬內(nèi)物種之間)的物種之間的傳播也可能受到相似病原體的交叉免疫或針對相似病毒病原體的先天免疫抵抗。B病毒和HSV基因組結(jié)構(gòu)相似，氨基酸序列一致性為62.5%，二者病毒蛋白之間存在強(qiáng)烈的抗原抗體交叉反應(yīng)[27-29]。而調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，非洲和美洲人類單純皰疹病毒2型(HSV-2)感染率最高，歐洲西部和南部次之，然后是歐洲和北美北部，亞洲最低，不同地區(qū)感染率差異較大。人類單純皰疹病毒1型(HSV-1)感染率則根據(jù)國家，地域和年齡各有不同，平均在50%以上[30-34]。因此推測，針對HSV的抗體可能對B病毒有交叉免疫和免疫抵抗的作用。

2.3免疫應(yīng)答途徑的改變

HSV和人類在協(xié)同進(jìn)化的過程中，病毒和宿主之間的競爭持續(xù)存在，但在這一過程中，HSV具有快速進(jìn)化的優(yōu)勢，從而更好地適應(yīng)宿主環(huán)境。HSV進(jìn)化出一系列逃逸宿主免疫監(jiān)視的機(jī)制，得以在宿主感覺神經(jīng)元中長期潛伏感染。然而B病毒跨物種感染人類時，由于不存在類似于HSV和人類的協(xié)同進(jìn)化過程，因此病毒感染誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生的免疫應(yīng)答相較HSV而言存在明顯差異。

2.3.1 CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)是病毒誘導(dǎo)的免疫病理損傷最主要的細(xì)胞介質(zhì)，CTL通過識別細(xì)胞表面的MHC-1類分子殺傷靶細(xì)胞。而HSV可以通過其基因編碼的ICP47蛋白與抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體(transporter associated with antigen processing，TAP)的結(jié)合，抑制抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，從而阻斷MHC-抗原肽復(fù)合物的形成，下調(diào)MHC-1類分子在細(xì)胞表面的表達(dá)，最終逃避CD8+T細(xì)胞的活化，避免適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的識別，逃逸宿主的免疫監(jiān)視[35, 36]。截然相反的是，研究發(fā)現(xiàn)B病毒感染人類包皮成纖維細(xì)胞和獼猴腎臟上皮細(xì)胞后，MHC-1類分子下調(diào)的比例都不超過20%，相對于正常未感染的細(xì)胞差異無顯著性。導(dǎo)致這一結(jié)果的原因是，B病毒基因缺乏與TAP結(jié)合的ICP47蛋白的編碼序列，因此無法生成ICP47來阻斷抗原肽的運(yùn)輸[37]。因而可以得出以下結(jié)論：B病毒由于缺乏TAP結(jié)合域，故感染細(xì)胞后不能通過抑制抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，下調(diào)MHC-1類的表達(dá)，從而活化CTL細(xì)胞，啟動CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答。由此推測，相對于與人類協(xié)同進(jìn)化了數(shù)百萬年的HSV，B病毒這種異常的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在清除病毒的同時，也對靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷和破壞，病毒隨著感染細(xì)胞的降解而被釋放到胞質(zhì)外，造成B病毒在機(jī)體內(nèi)的進(jìn)一步傳播和蔓延。這可能是B病毒感染人類時引起致死性腦炎、腦脊髓炎和神經(jīng)后遺癥發(fā)生的重要因素之一。

2.3.2 針對NK細(xì)胞活化的抑制

天然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)在先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中扮演非常重要的角色，可通過多種途徑殺傷靶細(xì)胞。當(dāng)NK細(xì)胞識別“丟失自我”的信號，即靶細(xì)胞抑制信號減弱時，NK細(xì)胞能識別靶細(xì)胞而活化。靶細(xì)胞通過MHC-1類分子的下調(diào)和丟失，一方面阻斷CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫系統(tǒng)的識別，另一方面打破抑制和活化信號的平衡，從而使NK細(xì)胞活化。研究表明，HSV-1感染宿主細(xì)胞時，細(xì)胞表面MHC-1類分子表達(dá)下調(diào)，激活NK細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用[38]，限制病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制[39]。然而，F(xiàn)urukawa[37]等通過對MHC-1b類分子HLA-E和HLA-G表達(dá)情況的觀察研究，發(fā)現(xiàn)B病毒感染宿主細(xì)胞后，HLA-E和HLA-G的表達(dá)顯著上調(diào)。其中，HLA-G可與KIR2DL4抑制型受體結(jié)合；而HLA-E與β2微球蛋白的形成相關(guān)，可作為配體將MHC-1a類分子前導(dǎo)肽呈遞給NK細(xì)胞抑制型受體CD94/NKG2A，介導(dǎo)抑制性信號的傳導(dǎo)。因此可以得出結(jié)論，B病毒通過上調(diào)MHC-1b類分子在感染細(xì)胞表面的表達(dá)，并將靶細(xì)胞抑制信號傳遞給NK細(xì)胞，從而抑制NK細(xì)胞的活化，這可能是人類感染B病毒時病毒復(fù)制和傳播不受限制的另外一個重要因素。

此外，HLA-G有七個亞型，在不同的細(xì)胞差異表達(dá)，除了抑制NK細(xì)胞活化外，膜結(jié)合亞型HLA-G1、HLA-G2、HLA-G3和HLA-G4參與抑制CTL[40, 41]，可溶性HLA-G5和HLA-G1參與多種免疫抑制機(jī)制，如炎性細(xì)胞因子的損傷、T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)[42]和抑制T細(xì)胞的趨化作用[43]。這些免疫抑制機(jī)制對B病毒在宿主體內(nèi)的傳播和B病毒毒力的增強(qiáng)也有額外的影響。

2.4病毒毒力的遺傳決定因素

病毒毒力的強(qiáng)弱和其他病毒一樣，取決于病毒基因的結(jié)構(gòu)，病毒基因通過病毒結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)以及非編碼序列的表達(dá)調(diào)控病毒毒力。歷經(jīng)數(shù)百萬年的進(jìn)化，毒力基因被不斷整合和調(diào)整，以促進(jìn)病毒在宿主環(huán)境中的適應(yīng)，從而造成B病毒和HSV之間以及B病毒不同基因型之間的遺傳差異。

研究通過對恒河猴體內(nèi)分離得到的B病毒(E2490株)完整DNA序列測序分析，確定其總基因組長度為156 789 bp，(G+C)含量為74.5%，具有α皰疹病毒全部的基因組結(jié)構(gòu)特征。在鑒定出的74個基因中，其編碼蛋白除一個外均發(fā)現(xiàn)與已知的HSV氨基酸序列同源，B病毒和HSV氨基酸一致性從26.6%(US5)到87.7%(UL15)不等，但B病毒缺乏HSVγ34.5基因的同源物。HSVγ34.5基因編碼一種神經(jīng)毒性因子ICP34.5，后者具有至少兩種已知的功能：一種功能是通過改變蛋白磷酸酶1的活性，使其失去對翻譯起始因子eIF2的脫磷酸作用，從而抑制蛋白激酶R的抗病毒作用；另一種功能是使病毒能在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)復(fù)制[44]。從獼猴和人體分離到的其他兩個病毒株也證實(shí)了這個基因的缺失[45, 46]。由此推測，B病毒可能由于ICP34.5的缺乏，使其不能在神經(jīng)元中高效復(fù)制并逃逸免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，從而表現(xiàn)為病毒毒力的增強(qiáng)。

此外，目前發(fā)現(xiàn)B病毒存在三種不同的基因型，即(1)恒河猴和日本獼猴分離株；(2)食蟹猴分離株；(3)豚尾猴分離株，且三種基因型與起源地直接相關(guān)[47]。這項(xiàng)研究已經(jīng)被后續(xù)研究所證實(shí)[48, 49]。目前為止，發(fā)現(xiàn)只有從恒河猴分離的毒株感染人類時可致死，而其他分離株尚未發(fā)現(xiàn)感染致死的事例。因此推測，來源于不同地區(qū)不同獼猴種類的B病毒與各自相應(yīng)宿主協(xié)同進(jìn)化過程中，毒株基因結(jié)構(gòu)可能在逐漸發(fā)生變化，基因編碼的跨膜相關(guān)蛋白以及與毒力相關(guān)的蛋白結(jié)構(gòu)和分布也隨之出現(xiàn)差異，故而病毒基因結(jié)構(gòu)的變異可能也是影響病毒毒力的因素之一。

由于非人靈長類在生物醫(yī)學(xué)研究中的廣泛應(yīng)用，人類感染B病毒的潛在風(fēng)險成為威脅人類健康的重要因素。為了控制B病毒在人類中的感染，預(yù)防B病毒的跨物種傳播，避免新的病毒性疾病的流行，我們應(yīng)當(dāng)深入了解B病毒生物特性、結(jié)構(gòu)和影響其跨越物種感染人類的多種因素，并做出相應(yīng)對策，包括改進(jìn)傳統(tǒng)的檢測方法、開發(fā)有效的疫苗和抗病毒藥物等。除此之外，我們還應(yīng)該積極采取傳統(tǒng)的感染控制措施，包括對恒河猴進(jìn)行健康監(jiān)測和定期檢疫；在篩查、檢疫和實(shí)驗(yàn)期間，按動物福利的要求合理飼養(yǎng)動物；對實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行技術(shù)培訓(xùn)和生物安全教育，盡可能完善安全措施，暴露感染后妥善處理并及時報告，正確使用防護(hù)設(shè)備等；在飼養(yǎng)過程中，發(fā)現(xiàn)感染或可疑感染需進(jìn)行隔離等。還有一些輔助性策略，諸如降低人類對自然界的人為改變等。

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AglanceatthelethalityofmonkeyBvirusinhumans

Li Jin-wen， XIANG Zhi-guang*

(Institute of Laboratory Animal Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS) & Comparative Medicine Center, Peking Union Medical College (PUMC), Beijing 100021, China)

Nonhuman primates are widely used in biomedical researches because of their genetic, anatomical and physiological similarities to humans. As a zoonotic pathogen, the monkey B virus (Cercopithecineherpesvirus1) does not cause serious symptoms when it infects its natural host, macaques. However, this pathogen can result in lethal encephalitis, encephalomyelitis and neurological sequelae when it infects humans. This article will briefly discuss the reasons why the monkey B virus causes such serious consequences in humans.

Monkey B virus; Human infection

R-33

A

1671-7856(2017) 09-0098-06

10.3969.j.issn.1671-7856.2017.09.019

2016-11-14

李晉文(1990-)，女，碩士研究生，研究方向：實(shí)驗(yàn)動物質(zhì)量控制。E-mail: elberra_ljw@163.com

向志光(1980-)，男，副研究員，免疫學(xué)博士，研究方向：實(shí)驗(yàn)動物質(zhì)量控制。E-mail: xiangzhg@yahoo.com