薛宏臣　季春陽

今年是有機(jī)合成大師伍德沃德誕辰100周年，他的一生都踐行著自己的名言“在上帝創(chuàng)造的自然界的旁邊，化學(xué)家又創(chuàng)造了另一個世界”。他在實(shí)驗(yàn)室先后合成出了奎寧、膽固醇、可的松、馬錢子堿、利血平、葉綠素等結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然有機(jī)化合物，這些物質(zhì)的合成方法為有機(jī)合成理論的進(jìn)一步完善奠定了堅實(shí)基礎(chǔ)。

一、生平介紹

羅伯特·伯恩斯·伍德沃德于1917年4月10日出生在美國馬薩諸塞州的波士頓，他從小就很喜愛化學(xué)，1933年十六歲的伍德沃德被麻省理工化學(xué)專業(yè)錄取，1934年因?yàn)槠鋰?yán)重偏科，除專業(yè)課外其他課程成績過差，被麻省理工學(xué)院開除。1935年在各方面的努力下他再次回到學(xué)校。1936年拿到麻省理工學(xué)士學(xué)位。1937年20歲的伍德沃德就拿到了麻省理工的博士學(xué)位，并到哈佛大學(xué)任教，自此開啟了他與有機(jī)合成的不解之緣。1953年他當(dāng)選為美國科學(xué)院院士，并且身兼多個公司的技術(shù)指導(dǎo)。1965年伍德沃德獲得諾貝爾化學(xué)獎，而在這前后他多次榮獲諾貝爾獎提名，令人遺憾的是最終因?yàn)樗霓o世與第二次收獲諾貝爾獎失之交臂。1979年7月8日伍德沃德因罹患心臟疾病與世長辭，終年62歲，直到他辭世前還牽掛著他所鐘愛的有機(jī)合成工作，他的突然離世讓整個化學(xué)界扼腕嘆息。

二、有機(jī)合成領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn)

伍德沃德將畢生的精力傾注在了有機(jī)合成的研究上，他在有機(jī)合成理論研究，尤其是在全合成的研究上取得了卓越的成就，在合成奎寧時創(chuàng)立并應(yīng)用全合成這一全新概念，在合成維生素B12時建立了全合成的又一種方式會聚合成。

1.創(chuàng)立復(fù)雜有機(jī)物合成方法—全合成

（1）合成奎寧 奎寧是有效治療瘧疾的藥物，分子式為C20H24N2O4，人們習(xí)慣稱它為金雞納堿，這種物質(zhì)主要存在于草科植物金雞納樹皮之中，由于金雞納樹苛刻的生長條件造成了金雞納堿的價格十分昂貴。1939年第二次世界大戰(zhàn)爆發(fā)，戰(zhàn)爭的陰霾使瘧疾在東南亞各國肆虐，用于治療瘧疾的奎寧更加稀缺，伍德沃德聽聞著戰(zhàn)爭與疾病帶給人類的災(zāi)難，讓他心痛不已。年輕的伍德沃德決心去嘗試人工合成奎寧。

奎寧是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然有機(jī)化合物，通過人工方法合成這樣的物質(zhì)其實(shí)就是由結(jié)構(gòu)簡單的有機(jī)化合物經(jīng)過一步步的化學(xué)反應(yīng)合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的有機(jī)物。而這樣線性合成的方法首先要面臨的問題就是合成奎寧原料的選取，即使是已經(jīng)掌握了奎寧的結(jié)構(gòu)也無法準(zhǔn)確的找到合成所需要的反應(yīng)物。其次是合成奎寧時需要根據(jù)每步反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)去設(shè)計化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行方式。在有機(jī)合成理論和技術(shù)都大不如現(xiàn)在的那個年代，摸索這樣的合成方式更像是大海撈針。在經(jīng)歷數(shù)月的苦思冥想后伍德沃德終于想出了如圖1合成的路線。這條合成奎寧的路線中右旋奎寧辛（D-quinotoxine）的合成是關(guān)鍵。1918年德國化學(xué)家拉貝通過降解奎寧得到的右旋奎寧辛經(jīng)過三步簡單的化學(xué)反應(yīng)得到了奎寧，完成了奎寧的半合成。1943 年，瑞士化學(xué)家普雷洛格宣布找到了奎寧辛（quinotoxin）的合成辦法，在前人的工作的基礎(chǔ)上伍德沃德開啟了全合成奎寧的研究。伍德沃德和他的同事多林以間羥基苯甲醛（A）為原料，應(yīng)用Pomeranz-Fritsch法方法合成喹啉（B），然后在奎啉的8位上引入羥基后氫化，對羥基進(jìn)行氧化得到有機(jī)物C，有機(jī)物C是一種復(fù)雜的非對映異構(gòu)體混合物，屬于順式并環(huán)有機(jī)物，可以通過結(jié)晶進(jìn)行分離。通過開環(huán)得到一對對映異構(gòu)體混合物肟（D）。還原物質(zhì)E的肟為氨基后，經(jīng)過轉(zhuǎn)化，得到高部奎寧（F）。之后將高部奎寧轉(zhuǎn)化為奎寧辛，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)高部奎寧可以很容易轉(zhuǎn)化為奎寧辛。由于伍德沃德所合成的高部奎寧是外消旋體，為了方便奎寧的合成，他合成了DL-quiotoxine（具有左右旋光性的奎寧辛），將其溶解于D-二甲苯酰酒石酸中拆分，經(jīng)過一年的高負(fù)荷工作，十六步主要的反應(yīng)，1944年伍德沃德終于得到了右旋奎寧辛，并第一次完成了奎寧形式的全合成。

（2）合成維生素B12

維生素B12是發(fā)現(xiàn)最晚的B族維生素，今天維生素B12只是一種廉價的藥品。但在幾十年前，獲得維生素B12方法極為單一，只能在動物的肝臟中提取到微量的維生素B12。而人體缺乏B12會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的功能受到損害、精神抑郁、睡眠質(zhì)量低、記憶力減退等病癥 ， 那時對于缺乏維生素B12的人們來說身心都飽受著病痛的煎熬。

對天然有機(jī)化合物合成癡迷的伍德沃德堅信這種物質(zhì)也是可以人工合成的，他決心去挑戰(zhàn)這個幾乎不可能完成的任務(wù)。經(jīng)過一系列研究發(fā)現(xiàn)，維生素B12的結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，共有 181 個原子，維生素B12的結(jié)構(gòu)在空間呈現(xiàn)魔氈狀分布，性質(zhì)極不穩(wěn)定，在強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和高溫的條件下都會發(fā)生分解，維生素B12這樣的性質(zhì)意味著它無法應(yīng)用傳統(tǒng)的全合成方法通過線性合成來得到，伍德沃德大膽的假設(shè)將維生素B12拆分成可以通過人工方法合成的一系列片段結(jié)構(gòu)，然后再將這些片段進(jìn)行合成。這種方式的全合成，也被稱為會聚合成，即先合成分子的若干段片段結(jié)構(gòu)，然后再將這些片段拼接到一起得到整體的分子。而這樣的合成方式也就面臨著如何對維生素B12的結(jié)構(gòu)進(jìn)行切割與如何將這些片段拼接到一起的難題。伍德沃德與來自世界各地的一百多位化學(xué)家歷經(jīng)十一年漫長的時光與近千個復(fù)雜的有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)終于找到了如圖2的維生素B12片段拆分與拼接方法，這種合成方法的關(guān)鍵是核心結(jié)構(gòu)咕啉核（鈷啉胺酸，結(jié)構(gòu)B）的合成。伍德沃德團(tuán)隊(duì)首先將維生素B12拆分成這樣幾個分子片段（圖2，結(jié)構(gòu)A波折線示意斷裂部位），以E的物質(zhì)與F的物質(zhì)為基礎(chǔ)完成了C物質(zhì)的全合成，以G物質(zhì)與H物質(zhì)為基礎(chǔ)完成了D物質(zhì)的全合成，通過會聚反應(yīng)將二者合成得到了合成維生素B12的關(guān)鍵物質(zhì)鈷啉胺酸，并最終完成了維生素B12的全合成。

2.全合成概念的建立與影響

全合成是有機(jī)合成的一類，強(qiáng)調(diào)了獲取天然產(chǎn)物目標(biāo)分子的途徑在人工上的純粹性。伍德沃德合成奎寧時創(chuàng)造性的建立了全合成的概念，在那個有機(jī)結(jié)構(gòu)鑒定水平還很低的年代，全合成為確定復(fù)雜天然有機(jī)化合物的真實(shí)結(jié)構(gòu)提供了有效手段。在合成維生素B12時伍德沃德團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性的采用會聚合成的方法進(jìn)行全合成，其高效與穩(wěn)定的合成策略成為復(fù)雜有機(jī)物合成的經(jīng)典之措。伍德沃德開拓了有機(jī)合成的新領(lǐng)域?qū)⒑铣傻姆秶鷱暮唵蔚挠袡C(jī)小分子擴(kuò)展到復(fù)雜的具有生物活性的有機(jī)大分子，這被化學(xué)界譽(yù)為近代有機(jī)合成的一大里程碑式的成果。

（收稿日期：2017-06-15）endprint