譚寶利 張進儒

(陜西省寶雞解放軍三醫(yī)院腫瘤科,寶雞,721004)

鴉膽子油注射液對Ⅲ期胃癌的療效及對機體免疫功能的影響

譚寶利 張進儒

(陜西省寶雞解放軍三醫(yī)院腫瘤科,寶雞,721004)

目的:探討鴉膽子油注射液對Ⅲ期胃癌的療效,并觀察其對患者免疫功能的影響。方法:選取2011年1月至2012年1月寶雞解放軍三醫(yī)院收治的Ⅲ期胃癌患者40例,隨機分為對照組和觀察組,每組20例,2組胃癌患者均接受胃癌外科根治術(shù),術(shù)后常規(guī)接受化療治療,觀察組在上述基礎(chǔ)治療上加用鴉膽子注射液治療,2組均接受為期6周的治療,比較2組患者生命質(zhì)量、生存率、不良反應(yīng)的差別,同時比較2組免疫功能的變化。結(jié)果:1)2組治療Karnofsky評分均升高,其中觀察組升高的幅度高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,且觀察組中位生存期明顯高于對照組。2)治療后2組CD3+CD4+、CD3+CD8+及CD3-CD16+CD56+水平均低于治療前(t=4.25,P=0.002),其中對照組降低得更為明顯,與觀察組比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.66,P=0.01)。且治療后CD4+/CD8+較治療前顯著升高(t=2.73,P=0.004),對照組升高幅度更大(t=4.22,P=0.03)。3)2組患者均存在一定的不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為白細胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及脫發(fā),其中2組胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及脫發(fā)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)義意義(P>0.05),而白細胞減少發(fā)生率2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.14,P<0.05)。結(jié)論:鴉膽子油注射液可通過提高Ⅲ期胃癌患者免疫功能而達到提高患者生命質(zhì)量和生存率的目的。

胃癌;免疫;鴉膽子油;生命質(zhì)量;生存率

有報道胃癌早期患者接受手術(shù)治療后5年生存率近90%[1],但大部分胃癌患者發(fā)現(xiàn)病情時已至中晚期,化學(xué)措施綜合治療已然成為目前臨床共識,然后多數(shù)化療藥物具有嚴重的不良反應(yīng)而導(dǎo)致患者放棄治療,或因患者本身功能狀態(tài)不佳經(jīng)化療后導(dǎo)致加速死亡。因此探索一種安全、有效的抗癌方案是目前研究熱點[2-3]。近年來中醫(yī)藥因其有抗癌性強、不良反應(yīng)小而逐漸受到臨床工作者重視。鴉膽子油提煉自中藥鴉膽子,據(jù)目前已知資料證實鴉膽子油有明顯抗癌效應(yīng)[4-6],但其作用機制尚無統(tǒng)一定論?；煷胧┰谇宄g(shù)后殘余腫瘤細胞的同時對患者自身免疫功能亦有明顯的影響,因此我們認為某種藥物措施若可提高腫瘤患者免疫功能,則可提高化療效果,延長患者的生存時限。因此我們設(shè)想:鴉膽子油抗癌效應(yīng)是否通過提升癌癥患者免疫功能進行介導(dǎo)？為了證實這一觀點我們進行一系列研究,具體報道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2012年1月在我院收治的Ⅲ期胃癌患者40例,隨機分為對照組和觀察組,每組20例。所有患者均接受常規(guī)胃癌胃大部分切除術(shù),且進行病理檢查證實病情。觀察組20例,其中男11例,女9例,年齡40～65歲,平均年齡(51.53±2.98)歲;腸型胃癌12例,彌漫性胃癌8例。對照組20例,其中男12例,女8例,年齡42～68歲,平均年齡(53.42±3.22)歲;腸型胃癌11例,彌漫性胃癌9例。2組患者在年齡、性別、病理分類等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準 符合WHO關(guān)于Ⅲ期胃癌的診斷標準，參照第七版TNM進行分期。

1.3 納入標準 1)符合1.2診斷標準者;2)預(yù)期生存時間超過3個月者;3)初次接受治療者;4)愿意配合治療,并簽署知情同意書者。

1.4 排除標準 1)預(yù)期生存時間短于3個月者;2)其他癌癥患者;3)有免疫系統(tǒng)疾病者;4)不予簽署知情同意書者。

1.5 脫落與剔除標準 1)治療過程中配合差者;2)患者自行退出本研究;3)出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或并發(fā)癥者;4)雖然完成試驗,但服藥量不在應(yīng)服量的80% ～120%范圍內(nèi);5)泄盲或緊急揭盲的病例。

1.6 治療方法 所有患者均接受胃大部分切除術(shù),術(shù)后接受常規(guī)化療,具體如下:多西他賽(浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),國藥準字H20093092),75 mg/m2,靜脈滴注1 h,重復(fù)1次/3周。順鉑(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H37021358),20 mg/m2,1次/d,靜脈滴注,連用5 d。化療前預(yù)防性口服地塞米松(廣東三才石岐制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H44024276)8 mg/次,2次/d,連用3 d。以3周為1個療程,共化療2個療程。觀察組在上述治療基礎(chǔ)上加用鴉膽子油注射液(浙江九旭藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z20044247),20 mL+250 mL 0.9% NaCl靜脈滴注,1次/d,連續(xù)治療6周。

1.7 觀察指標 觀察2組患者治療前后Karnofsky評分變化、累計生存率、不良反應(yīng),CD3+CD4+、CD3+CD8+及CD3-CD16+CD56+、CD4+/CD8+水平變化。

1.8 免疫指標檢測方法 所有檢測者均用EDTA-K2抗凝管空腹靜脈抽血1.8 mL,用人淋巴細胞分離液提取外周單核細胞200 μL,培養(yǎng)和細胞收集后,經(jīng)相應(yīng)的CD3+、CD4+、CD8+、CD56+熒光標記單克隆抗體染色,避光室溫孵育20 min,用FACSLysing solution溶血處理,流式細胞儀測定,所有操作流程均嚴格按照說明書進行。

2結(jié)果

2.1 2組Karnofsky評分變化 觀察組治療前Karnofsky評分是(61.48±3.19)分,與對照組(62.13±2.42)分比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.23，P=0.24>0.05)。觀察組治療后Karnofsky評分是(82.52±6.24)分,與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.34,P=0.02<0.05)。對照組治療后評分(70.26±4.11)分,與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.02,P=0.03<0.05).2組治療后評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.52,P=0.001<0.05)。

2.2 2組中位生存期比較 經(jīng)過治療觀察組中位生存期為60.01,明顯高于對照組額41.23。見圖1。

2.3 2組免疫指標的比較 治療后2組CD3+CD4+、CD3+CD8+及CD3-CD16+CD56+水平均低于治療前(t=4.25,P=0.002),其中對照組降低得更為明顯,與觀察組比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.66,P=0.01)。且治療后CD4+/CD8+較治療前顯著升高(t=2.73,P=0.004),對照組升高幅度更大(t=4.22,P=0.03)。見表1。

表1 2組治療前后免疫指標的比較

注:與治療前比較*P<0.05,與同期對照組比較△P<0.05

2.4 2組不良反應(yīng)比較 2組患者均存在一定的不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為白細胞減少、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及脫發(fā),其中2組胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及脫發(fā)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)義意義(P>0.05),而白細胞減少發(fā)生率2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.14,P<0.05)。見表2。

表2 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

注:與對照組比較*P<0.05

3討論

術(shù)后化療是治療Ⅲ期胃癌的常規(guī)手段,針對該階段的胃癌治療目前臨床尚無統(tǒng)一標準,因此對療效的報道不一[7-8]。本研究采用的DP化療方案是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦的一線化療方案,通過對研究結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)處理后我們證實該方案具有確切的療效,不但提高患者的Karnofsky評分,改善了患者的生命質(zhì)量。然而我們在研究中發(fā)現(xiàn)雖然DP方案具有確切療效,但其仍存在不良反應(yīng)明顯,患者中位生存期不長等缺點。在本研究中我們對觀察組患者加入中藥提取物鴉膽子油注射液,結(jié)果顯示鴉膽子油注射液在提高患者Karnofsky評分、中位生存期等方面較單純DP方案更具優(yōu)勢,因此我們認為鴉膽子油確有明顯的抗癌效應(yīng),這一研究結(jié)果與國內(nèi)外諸多文獻一致[9-10]。

胃癌屬于中醫(yī)學(xué)“癥瘕”“積聚”“反胃”等范疇,古代醫(yī)賢對胃癌的病機研究亦層出不窮,《素問·通評虛實論》一書中描述:“隔塞閉絕,上下不通”,《難經(jīng)·五十六難·論五臟積病》又寫到:“心之積,名曰伏梁,起臍上,大如臀,上至心下,久不愈,令人病煩心”。上述內(nèi)容均在很大程度體現(xiàn)了現(xiàn)代的胃癌臨床表現(xiàn)。鴉膽子性苦寒,如肺、大腸、胃經(jīng),首載于《醫(yī)碥》一書,最初多運用于痢疾、瘧疾等疾病,隨著研究人員對中醫(yī)藥研究的逐漸深入,鴉膽子提取物被廣泛運用于各類癌癥的治療中,結(jié)果均證實該藥具有顯著的抗癌效果,在現(xiàn)代藥理研究中發(fā)現(xiàn)鴉膽子油注射液對腫瘤細胞DNA有明顯抑制效應(yīng),該藥主要成分進入腫瘤細胞可直接致質(zhì)膜系統(tǒng)和線粒體變性甚至壞死,此外,鴉膽子油與腫瘤細胞具有極強親和力,可長時間附著于腫瘤細胞周圍,同時可打開藥物通道促進抗癌藥物深入細胞內(nèi)部,加強扼殺腫瘤細胞效應(yīng),與此同時,鴉膽子有可進入血腦屏障,在心、腦、腎、肝臟等重要器官均有較強的濃度,可顯著質(zhì)抑制上述臟器轉(zhuǎn)移癌的發(fā)生率。因此我們通過臨床研究結(jié)果及查閱大量文獻,證實鴉膽子油對Ⅲ期胃癌有理想?yún)f(xié)同治療作用。

在文獻中[11]我們發(fā)現(xiàn)鴉膽子油在動物模型體內(nèi)有逆轉(zhuǎn)免疫抑制的功效,在對治療作用機制的進一步探討中我們患者的T淋巴細胞亞群進行檢測,結(jié)果顯示鴉膽子油確可對Ⅲ期胃癌患者機體的免疫產(chǎn)生調(diào)節(jié)效應(yīng)。T淋巴細胞亞群是客觀反映機體免疫系統(tǒng)的指標,其包括輔導(dǎo)/誘導(dǎo)性T細胞以及抑制/殺傷性T細胞兩大種類,其中輔導(dǎo)/誘導(dǎo)性T細胞是體液免疫及細胞免疫的主要細胞成分,是B細胞分化成抗體的主要群體,抑制/殺傷性T細胞則是相關(guān)抗體合成及分泌的主要來源,是促進T細胞增殖的重要因素,輔導(dǎo)/誘導(dǎo)性T細胞以及抑制/殺傷性T細胞處于動態(tài)平衡狀態(tài)是正常免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)[12-16]。在本研究中我們發(fā)經(jīng)過一定手段干預(yù)后發(fā)現(xiàn)CD3+CD4+、CD3+CD8+及CD3-CD16+CD56+水平均降低,其中對照組降低的更為明顯,此外,加用鴉膽子油注射液患者體內(nèi)CD4+/CD8+升高更不明想,這說明化療手段在滅殺腫瘤細胞的同時對機體的免疫系統(tǒng)亦產(chǎn)生破壞效應(yīng),而加用鴉膽子油則可在一定程度上逆轉(zhuǎn)或者修復(fù)此類不良現(xiàn)象,說明鴉膽子油注射液對體液免疫和細胞免疫均有促進作用,可更好的提高T淋巴細胞殺傷作用,抑制腫瘤細胞的分裂,誘導(dǎo)其不斷凋亡。在不良反應(yīng)觀察中我們發(fā)現(xiàn)鴉膽子油可明顯減少DP化療方案導(dǎo)致的白細胞減少發(fā)生率,這提示該藥物具有較高的使用安全性。

綜上所述,我們認為鴉膽子油注射液可通過提高Ⅲ期胃癌患者免疫功能而達到提高患者生命質(zhì)量及生存率的目的,臨床建議推廣運用。

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(2017-06-09收稿 責(zé)任編輯：王明)

ClinicalEfficacyofBruceaJavanicaOilInjectionintheTreatmentofStageⅢGastricCarcinomaandtheEffectsontheImmunologicalFunctionoftheOrganism

Tan Baoli, Zhang Jinru

(DepartmentofOncology,BaojiPeople′sLiberationArmy(PLA)ThirdHospital,Baoji721004,China)

Objective: To explore the clinical efficacy of brucea javanica oil injection in the treatment of stage Ⅲ gastric carcinoma, and observe its effects on the immune function of patients.Methods: A total of 40 cases of patients with stage Ⅲ gastric cancer in our hospital from January 2011 to January 2012 were included in this study, and randomly divided into control group and observation group, 20 cases in each group. Both of the groups of cases

radical excision of gastric carcinoma and postoperative chemotherapy treatment routinely. The observation group was additionally treated with brucea javanica oil injection on the basis of treatment above-mentioned. Both groups were treated for 6 weeks and the differences of the quality of life, survival rate, toxicity reaction as well as the changes of immune function in the two groups of patients were compared.Results: 1) The Karnofsky scores of the two groups both rose after treatment, and the rising range of the observation group was higher than the control group, and the differences were statistically significant. The median survival time of the observation group was obviously higher than that of the control group. 2) The level of CD3+CD4+、CD3+CD8+and CD3-CD16+CD56+in the two groups after treatment were lower than before (P=0.002，t=4.25), and the control group lowered more obviously, and the difference was statistically significant compared with the observation group (P=0.01,t=3.66). And CD4+/CD8+level significantly increased after treatment than before (P=0.004,t=2.73), the ascending range of the control group was greater (P=0.03，t=4.22). 3) Toxicity reactions existed in both groups and mainly showed leukopenia, gastrointestinal reaction, liver function damage and alopecia. The differences of gastrointestinal reaction, liver function damage and the incidence of alopecia of both groups had no statistical significance (P>0.05), but the differences of the incidence of leukopenia between the two groups were statistically significant (chi-square=4.14,P<0.05).Conclusion: Brucea javanica oil injection can reach the purpose of improving the quality of life and survival rate of patients with stage Ⅲ gastric carcinoma by improving their immune function.

Gastric carcinoma; Immune; Brucea javanica oil; Quality of life; Survival rate

陜西省科技計劃項目(2014K11-01-01-13) 作者簡介:譚寶利(1971.01—),男，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤內(nèi)科放化療，E-mail：15229957143@qq.com

R273

：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.09.027